ВВОДИМЫЕ ВАГИНАЛЬНО АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТАЗОВОЙ БОЛИ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/167 A61K31/00 A61K47/32 A61K9/00 A61P5/02 A61P23/02 

Описание

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки США № 60/330684, поданной 29 октября 2001, содержание которой включено в описание в качестве ссылки.

Область техники изобретения

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения тазовой боли, связанной с нарушением ритма матки, а также к способу лечения или предупреждения такой боли. Композиция и способ отчасти направлены на локальное, местное применение лекарственных средств для всасывания в локальных тканях, чтобы предотвратить или лечить причину, вызывающую аномальные или нежелательные мышечные сокращения, которые являются причиной боли или дискомфорта вместо того чтобы только ослаблять или маскировать возникающую боль или дискомфорт без воздействия на причину. Изобретение также имеет отношение к фармацевтической композиции для лечения бесплодия или достижения положительной динамики при лечении бесплодия, связанного с аритмией матки, а также к способу лечения такого бесплодия или достижения положительной динамики.

Предпосылки к созданию изобретения

Тазовая боль может быть прерывистой или рецидивирующей, или она может быть постоянной и сильной, но часто боль ассоциирована с нарушением ритма матки - аномальными, беспорядочными или нарушенными сокращениями матки. Часто тазовую боль испытывают во время менструации в виде болезненной менструации или дисменореи. Обычно женщины с хронической тазовой болью, связанной с менструацией, каждый месяц один день проводят в постели, а также каждый месяц у женщин, дополнительно один день, может быть сниженная активность вследствие тяжести боли. Тазовая боль также может быть вызвана тазовыми инфекциями и заболеваниями мочевых путей или кишечника.

Бесплодие также может быть связано с состояниями аритмии матки, включая дисменорею. Смотри, например, патентную заявку США № 10/089796. Нарушение ритма матки может оказывать влияние на быстрый транспорт спермы, таким образом воздействуя на фертильность. Оказалось, что сократительная способность на протяжении женских половых путей (матка и фаллопиевые трубы) является основным двигательным обеспечением быстрого транспорта спермы из цервикальной области к дистальному концу трубы, где происходит оплодотворение. Оказалось, что ретроградная сократительная способность матки препятствует упомянутому нормальному механизму транспорта.

Хроническая тазовая боль является обычной у женщин репродуктивного возраста. Она вызывает потерю трудоспособности и дистресс и в результате приводит к высоким затратам со стороны служб здравоохранения. Вообще у женщин имеется 5% риска появления хронической тазовой боли в определенные периоды их жизни. У пациентов с предварительным диагнозом воспалительного заболевания таза этот риск возрастает четырехкратно, приблизительно до 20%. Последние эпидемиологические данные из США показали, что 14,7% женщин в репродуктивном возрасте жалуются на хроническую тазовую боль. В итоге 15% названных женщин с хронической тазовой болью сообщили о потери рабочего времени и 45% сообщили о сниженной трудоспособности. В Соединенных Штатах Америки 10% амбулаторных гинекологических консультаций проводятся по поводу хронической тазовой боли и 40% лапароскопий проводят пациентам с хронической тазовой болью.

Патогенез хронической тазовой боли плохо изучен. Часто при исследовании с помощью лапароскопии может быть обнаружен эндометриоз, от легкого до умеренного, или не установлено никакой явной причины боли. Имеются некоторые возможные объяснения хронической тазовой боли, включая невыявленный синдром раздраженной толстой кишки, в соответствии с сосудистой гипотезой полагают, что у женщин с хронической тазовой болью боль обусловлена расширенными тазовыми венами, в которых ток крови значительно снижен, и измененным спинным мозгом и мозговым воздействием раздражителей. Патофизиология хронической тазовой боли также еще не установлена, лечение боли часто оказывается неудовлетворительным и ограничено ослаблением интенсивности симптомов. В настоящее время основной подход к лечению включает симптоматическое лечение боли лекарственными средствами, оперативное вмешательство или, возможно, психотерапию и консультации.

Очень мало известно относительно эффективного фармакологического лечения хронической тазовой боли несмотря на тот факт, что она является очень общим синдромом хронической боли. Использовали некоторые различные фармакологические классы лекарственных средств, чтобы уменьшить интенсивность симптоматической боли и дисконфорт вместо того чтобы лечить или предотвратить лежащую в основе боли причину у пациентов с синдромами хронической боли: нестероидные противовоспалительные средства, противосудорожные средства, местные анестетики и опиоиды. Очень мало исследований сконцентрировано на подлинном лечении или предупреждении причины, лежащей в основе дискинетических сокращений матки, чтобы лечить или предупредить хроническую тазовую боль.

Дисменорея ассоциирована с болью, обычно связанной с менструальным циклом, и может быть первичной или вторичной. Большинство женщин страдает первичной дисменореей в некоторые периоды жизни. Боль бывает схваткообразной или острой и продолжается первые несколько дней менструального периода. Она может распространяться на спину, бедра или локализоваться глубоко в области таза. Изредка появляется тошнота и рвота. Вторичная дисменорея может быть обусловлена эндометриозом или цервикальным стенозом или, если связана с тяжелым течением менструации, с фибромой, аденомиозом и большими внутриматочными полипами.

Для того чтобы обеспечить местную или региональную блокаду в течение продолжительных периодов, в настоящее время клиницисты используют местные обезболивающие средства, вводимые через катетер или шприц в участок, в котором необходимо блокировать боль. Это требует повторного введения, если боль необходимо блокировать в течение периода времени более чем один день, или в виде болюса или через постоянно установленный катетер, соединенный с инфузионным насосом. Описанные способы имеют недостаток, обусловленный возможным возникновением необратимого повреждения нервов или окружающих тканей вследствие колебаний в концентрации и высоких уровней анестетика. Кроме того, анестетик, вводимый указанными способами, обычно не ограничен областью-мишенью и не доставлен линейным непрерывным способом. Во всех случаях обезболивание редко продолжается дольше, чем от шести до двенадцати часов, обычно от четырех до шести часов. В случае использования насоса оказывается затруднительным установить и гарантировать пределы инфузии, пациент находится в состоянии ограниченной, затрудненной подвижности и, если пациент является маленьким ребенком или пациентом с умственным нарушением, может случайно выключить насос.

В патенте США № 5700485 описывают способ и устройство для введения местного обезболивающего средства вместе с биодеградируемым полимером, заключенными в микросферы. Пролонгированное высвобождение анестетика достигают в результате введения вместе с глюкокортикоидом.

Так как высокая общая концентрация анестетика может вызывать раздражение или жжение в вагине, а также другие вредные побочные явления, существует потребность поддерживать в большом круге кровообращения низкую концентрацию обезболивающего средства. Таким образом, существует потребность в препаративной форме, из которого местные анестетики предпочтительно будут диффундировать в шейку матки в течение пролонгированного периода времени, чтобы гарантировать достаточное обезболивание для лечения тазовой боли, обусловленной аритмическими состояниями, при поддержании низкой концентрации в большом круге кровообращения.

Аналогично, высокие системные уровни других антиаритмических лекарственных средств могут приводить к нежелательным побочным эффектам, некоторые из которых могут быть тяжелыми. Большинство классических антиаритмических (и других антиаритмических) средств сами обладают способностью вызывать коронарную аритмию. Другие вредные побочные эффекты включают тошноту, неясность зрения или ксантопсию, увеличение глаукомы, запор, припадки, тремор, аплазию костного мозга, пневмосклероз, гипотонию, снижение частоты сердечных сокращений, понос и индуцированную поносом гипокалимию и иммунологические реакции, такие как тромбоцитопения, гепатит или депрессию костного мозга. Таким образом, при применении антиаритмического средства для лечения или предупреждения маточной аритмии следует тщательно избегать системных уровней препарата, которые могут вызывать коронарные проблемы или другие вредные побочные явления.

Таким образом, существует потребность в препаративной форме, которая будет местно и предпочтительно доставлять антиаритмические лекарственные средства для лечения или предупреждения тазовой боли, обусловленной нарушением ритма, или для лечения бесплодия или достижения положительной динамики при лечении бесплодия, связанного с аритмией матки. При применении препарата следует избегать уровней лекарственного средства в крови достаточно высоких, чтобы вызвать вредные побочные действия, при достижении достаточных локальных, тканевых уровней лекарственного средства, чтобы обеспечить требуемое терапевтическое антиаритмическое действие.

Краткое изложение изобретения

Изобретение имеет отношение к созданию фармацевтической вагинальной композиции для лечения или предупреждения тазовой боли, связанной с нарушением ритма матки, или для лечения бесплодия или достижения положительной динамики при лечении бесплодия, связанного с маточной аритмией, содержащей терапевтически эффективное количество антиаритмического лекарственного средства и фармацевтически приемлемый биоадгезивный носитель, обеспечивающий пролонгированное высвобождение.

Изобретение также относится к способу лечения или предупреждения тазовой боли или для лечения бесплодия или достижения положительной динамики при лечении бесплодия, включающему вагинальное введение композиции, которая содержит терапевтически эффективное количество антиаритмического лекарственного средства и фармацевтически приемлемый биоадгезивный носитель, который высвобождает лекарственное средство в течение длительного периода времени после введения.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение имеет отношение к созданию фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество лекарственного средства, предназначенного для снижения или ослабления аритмии матки в результате нормализации распространения нервных импульсов и/или нервных импульсов, или взаимодействия клетка-клетка (то есть быстрее, медленнее или более согласованно), вызывающих патологические или нежелательные сокращения, вместе с фармацевтически приемлемым биоадгезивным носителем. Такие антиаритмические лекарственные средства включают местные анестетики, классические «антиаритмические средства», обычно ассоциируемые с применением для лечения коронарной аритмии, блокаторы кальциевых каналов и аутокоидные средства, такие как простагландины и блокаторы простагландинов, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (“NSAIDS”), ингибиторы СОХ, ингибиторы тромбоксансинтазы и ингибиторы лейкотриенов.

Местный анестетик обычно определяют как лекарственное средство, которое может быть использовано, чтобы обеспечить местную нечувствительность или ослабление боли посредством предупреждения распространения нервных импульсов, которые передают или сообщают ощущение боли. Местные анестетики, используемые в данном изобретении, могут включать любые такие анестетики, известные специалистам в данной области. Лидокаин является предпочтительным анестетиком для применения в данном изобретении. Другие местные анестетики, которые могут быть использованы, включают кокаин, хлорпрокаин, тетракаин, прилокаин, мепивакаин, буипивакаин, левобупивакаин, артикаин, ропивакаин, фенол, бензокаин, прамоксин, диклонин, этидокаин, прокаин, пропаракаин, дибукаин и прамоксин.

Классические антиаритмические средства обычно используют для лечения или предупреждения коронарных аритмий. Такие лекарственные средства включают, например, лидокаин, фенитоин, мексилетин, токаинид, прокаинамид, хинидин, дизопирамид, морицизин, пропафенон, флекаинид, соталол, бретиллий, амиодарон, верапамил, дилтиазем, дигоксин, дигитоксин, аденозин, пропранолол, эсмолол и N-ацетилпрокаинамид.

Блокаторы кальциевых каналов используют как коронарные антиаритмические средства из-за их действия на узлы SA и AV. Эти средства также имеют тенденцию уменьшать коронарное сосудистое сопротивление и увеличивать коронарный кровоток. Примеры блокаторов кальциевых каналов включают, не ограничиваясь перечисленным, амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, исрадипин, никардипин, нифедипин, нимодипин и верапомил. Наиболее общие побочные явления имеют тенденцию развиваться в результате избыточной вазодилатации и могут вызывать головокружение, артериальную гипотензию, головную боль, дизестезию пальцев и тошноту. Другие побочные явления включают запор, ухудшение ишемии миокарда и периферический отек или отек легкого.

Простагландины и родственные соединения называют эйкозаноидами вследствие их общего структурного образования. Эйкозаноиды также включают лейкотриены и тромбоксан А₂. Простагландины часто являются сильными сосудорасширяющими средствами и/или вазоконстрикторами. Определенные простагландины снижают общее кровяное давление и увеличивают кровоток в большинстве органов, тогда как другие обычно увеличивают минутный сердечный выброс. Лейкотриены приводят к снижению коронарного кровотока, а тромбоксан А₂ является мощным вазоконстриктором.

Ингибиторы эйкозаноидов или биосинтеза эйкозаноидов включают блокаторы простагландинов, ингибиторы тромбоксансинтазы, ингибиторы лейкотриенов, NSAIDS (нестероидые противовоспалительные лекарственные средства) и ингибиторы СОХ. Блокирование или вмешательство в биосинтез или биоактивность различных эйкозаноидов и предшественников эйкозаноидов также может увеличивать или снижать число сокращений, не оказывая влияние на ритм. Это может происходить через непрямой механизм посредством воздействия на периферическую или начальную активность или синтез.

Ингибиторы тромбоксансинтазы включают, например, пирмагрел и дазоксибен.

Ингибиторы лейкотриенов включают, например, зилеутон.

NSAIDS включают, например, диклофенак, этодолак, фенопрофен, лурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамат, фенамовую кислоту, мелоксикам, набуметон, напроксин, оксапрозин, пироксикам, сулиндак и толметин.

Ингибиторы СОХ включают, например, аспирин, целекоксиб, рофекоксиб и валдекоксиб.

Биоадгезивный носитель включает биоадгезивный, набухающий в воде, нерастворимый в воде, поперечносшитый поликарбоновый полимер. Предпочтительный носитель, который может быть в гелевой препаративной форме, содержит поликарбофильное основание, предназначенное для достижения контролируемого пролонгированного действия местного анестетика через слизистую вагины. Подобные препаративные формы для введения различных лекарственных средств для других целей описаны в патенте США № 5543150 и 6126959, содержание каждого из которых включено в описание в качестве ссылки.

В патенте США № 5543150 описано и заявлено применение подобных вагинальных, с пролонгированным высвобождением препаративных форм с прогестероном, чтобы обеспечить эффект первого прохождения через матку: направленная местная доставка прогестерона, чтобы осуществить секреторную трансформацию эндометрия при поддержании очень низких уровней прогестерона в крови. Аналогично, в патенте США № 6126959 описано и заявлено применение и композиция других подобных препаративных форм с пролонгированным высвобождением для вагинальной доставки лекарственных средств, чтобы достигнуть местной эффективности, также не вызывая опасных уровней в крови лекарственного средства.

Изобретение также относится к способу лечения или предупреждения тазовой боли, который включает введение композиции вагинально. Такое введение демонстрирует терапевтическое преимущество при лечении или предупреждении тазовой боли, связанной с нарушением ритма матки.

Изобретение также имеет отношение к способу лечения бесплодия или достижения положительной динамики при лечении бесплодия, который включает введение композиции вагинально. Такое введение демонстрирует терапевтическое преимущество при лечении бесплодия или достижение положительной динамики при лечении бесплодия, связанного с нарушением ритма матки.

Предпочтительно, композицию вводят в дозировках, которые содержат приблизительно от 1% до 12,5% концентраций лекарственного средства. Например, лидокаин можно вводить как лекарственное средство в дозовых концентрациях 2%, 5% и 10%.

Композицию согласно изобретению следует применять вагинально и она может быть приготовлена в виде любой подходящей вагинальной композиции, такой как гель или крем или даже гелеобразующая таблетка для введения, не ограничиваясь перечисленным. При введении композиция диффундирует через слизистую вагины в ткань-мишень. Ослабление боли обеспечивают лечением или предотвращением причины или источника боли, например, увеличенной или аритмичной сократительной способности.

Лекарственные средства в данных композициях диффундируют в высоких концентрациях в миометрий, чтобы изменить нарушенную функцию сократительной способности матки для контроля боли, связанной с ней. Концентрация в большом круге кровообращения лекарственного средства остается на низком уровне, давая возможность при лечении избежать вредных системных побочных явлений. В зависимости как от лекарственного средства, так и от препаративной формы, которую можно модифицировать, чтобы пролонгировать или уменьшить продолжительность высвобождения лекарственного средства, высвобождение и эффективность лекарственного средства легко можно продлить, по крайней мере, приблизительно на 48 часов или более.

Предпочтительным местным анестетиком для применения в данном изобретении является лидокаин. Лидокаин представляет собой антиаритмическое средство, которыми являются большинство местных анестетиков. Его химической формулой является 2-(диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид. Его молекулярный вес составляет 234,34. Его структурная формула представляет собой:

Лидокаин является чрезвычайно безопасным, эффективным анестетиком, когда его доставляют местно в участок действия, хотя высокие уровни лидокаина в сыворотке крови также могут вызывать неблагоприятные побочные явления. Он имеет период полувыведения приблизительно 1,5-2 часа, который является достаточно продолжительными, что делает целесообразным его применение в препаративных формах с пролонгированным действием.

Выбранная специальная форма доставки лекарственного средства включает препаративную форму поперечносшитого полимера поликарбоновой кислоты, в общем описанную в патенте США № 4615697 («патент 697»), содержание которого специально включено в описание в качестве ссылки. Вообще, по крайней мере, около 80% мономеров полимера в таком препарате должны содержать, по крайней мере, одну карбоксильную, функциональную группу. Поперечносшитое средство должно присутствовать в таком количестве, которое обеспечит достаточную биоадгезию, чтобы позволить системе оставаться прикрепленной к эпителиальным поверхностям-мишеням в течение достаточного времени для достижения требуемой дозировки в участке действия. Конечно, любой специалист в данной области может быстро приготовить более высокие дозы, которые должны высвобождаться более медленно в течение более длительного периода времени; ключевой фактор представляет собой количество лекарственного средства, введенного за единицу времени, тогда как концентрация препарата может изменяться обратно пропорционально количеству препарата на стандартную дозу, или изменяется непосредственно с продолжительностью высвобождения лекарственного средства. Другими словами, более высокая концентрация лекарственного средства в препарате может быть доставлена более медленно и/или в более низких дозах препарата, чтобы достигнуть такой же соответствующей скорости доставки лекарственного средства.

Что касается вагинального введения, препарат предпочтительно остается прикрепленным к эпителиальным поверхностям в течение периода приблизительно от 12 до 48 часов. Такие результаты можно оценивать клинически в течение различных периодов времени при тестировании образцов из вагины при снижении рН вследствие постоянного присутствия полимера. Упомянутый уровень биоадгезии обычно достигают, если поперечносшитый агент присутствует в количестве приблизительно 0,1-6 весовых процентов полимера, предпочтительно около 1-2 весовых процентов. Биоадгезию также можно оценивать, используя коммерческие поверхностные тензиометры, используемые для определения силы адгезии.

Полимерный препарат может быть приспособлен для контроля скорости высвобождения местного анестетика, такого как лидокаин, посредством изменения количества поперечносшитого агента в полимере. Подходящие поперечносшитые агенты включают дивинилгликоль, дивинилбензол, N,N-диаллилакриламид, 3,4-дигидрокси-1,5-гексадиен, 2,5-диметил-1,5-гексадиен и подобные агенты.

Предпочтительным полимером для применение в таком препарате является поликарбофил, U.S.P., который коммерчески поставляется фирмой Noveon, Inc., of Cleveland, Ohio под торговым названием NOVEON^R-AA1. Поликарбофил представляет собой полиакриловую кислоту, поперечносшитую с дивинилгликолем.

Другие эффективные биоадгезивные полимеры, которые можно использовать в такой системе доставки лекарственного средства, упоминают в «патенте 697». Например, такие полимеры включают полимеры полиакриловой кислоты, поперечносшитые с 3,4-дигидрокси-1,5-гексадиеном, и полимеры полиметакриловой кислоты, поперечносшитые с дивинилбензолом.

Обычно названные полимеры не следует использовать в их солевой форме, так как она будет снижать их биоадгезивную способность. Двухвалентные соли, такие как соли кальция, вызывают наибольшее уменьшение биоадгезии. Одновалентные соли, такие как соли натрия, обычно не снижают биоадгезию настолько сильно.

Такие биоадгезивные полимеры можно получать общепринятыми способами свободно-радикальной полимеризации, с использованием инициаторов, таких как пероксид бензоила, азобисизобутиронитрил и тому подобные. Показательные препараты эффективных биоадгезивов представлены в «патенте 697».

Биоадгезивная препаративная форма может быть в виде геля, крема, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитория, пленки или любой другой фармацевтически приемлемой формы, которая прилипает к слизистой и легко не смывается. Предпочтительным препаратом данного изобретения является препарат в виде геля.

Кроме того, добавки, описанные в «патенте 697», можно смешивать с поперечносшитым полимером в препарате для максимально требуемой эффективности системы доставки или для комфорта пациента. Такие добавки включают одну или более из следующих: смазки, пластифицирующие агенты, консерванты, гелеобразующие компоненты, компоненты, образующие таблетку, компоненты, образующие пилюлю, суппозиторные компоненты, пленкообразующие компоненты, кремообразующие компоненты, дезинтегрирующие агенты, покрытия, связующие вещества, наполнители, окрашивающие агенты, вещества, контролирующие запах, увлажнители, вещества, контролирующие вязкость, вещества, корректирующие рН, и другие подобные, обычно используемые вещества, не ограничиваясь перечисленным.

Данная композиция может быть доставлена в вагину различными способами, известными в данной области, такими как (без ограничения) поршень, влагалищный душ и ручной способ. Одним способом доставки, который используют, является устройство подобное устройству, описанному в патентах США № D345211 и D375352. Указанные устройства представляют удлиненные полые контейнеры в виде трубы с одним свободным концом, способным открываться, и другим концом, содержащим большую часть композиции, которую следует поставлять в герметически закрытый контейнер, который может быть использован пациентом относительно легко. Названные контейнеры также содержат препарат и лекарственное средство в герметически закрытой, стерильной среде до использования. При применении такой контейнер открывают и открытый конец вводят в вагину, тогда как другой конец сдавливают, чтобы доставить содержимое контейнера в вагину.

Таким образом, данное изобретение может быть использовано для лечения причины, лежащей в основе боли, в результате доставки достаточного количества лекарственного средства в пораженную ткань в течение продолжительного периода времени. Система доставки обеспечивает постоянный источник лекарственного средства, которое достигает концентраций, оказывающих действие на сократительную способность ткани, тогда как общие концентрации поддерживаются достаточно низкие, чтобы избежать побочных эффектов.

Обычно местные анестетики следует использовать в их основной или непротонированной форме. В этой форме анестетики мало растворимы в воде. В другой форме анестетики можно использовать в виде растворимых в воде солей, таких как гидрохлориды. Непротонированная форма анестетиков является необходимой для диффузии через клеточные мембраны, чтобы достигнуть участка действия. Катионные виды предпочтительно взаимодействуют с NA⁺-каналами. В предпочтительном аспекте анестетик используют в основной форме и для доставки суспендируют в геле или гелеобразующей таблетке.

Местные анестетики, такие как лидокаин, действуют на мышцу матки как антиаритмическое средство и устраняют дискинезию матки как средство предупреждения боли при спазме матки, связанной скорее с дискинезией, чем с частотой сокращений. Анестетики также предотвращает эндометриоз посредством ограничения ретроградной менструации, вызванной нарушением ритма сокращений, а также могут содействовать транспорту спермы у женщин с бесплодием, связанным с легким эндометриозом, ассоциированным с дисменореей.

Обычные пероральные или инъекционные формы анестетиков будут необходимы для достижения высоких концентраций в крови, чтобы достигнуть в ткани матки уровней, достаточных чтобы проявить антиаритмическую эффективность. Даже так называемые триггерные зоны инъекций будут вызывать более высокие уровни в крови и присутствие отдельных недостатков, касающихся удобства и комфорта введения, по сравнению с данными препаратами.

ПРИМЕРЫ

Следующие препараты могут быть приготовлены в соответствии с данным изобретением. Все ингредиенты приведены в процентах по массе.

  Пр. 1 Пр. 2 Пр. 3 Пр. 4 Пр. 5 Пр. 6 Лидокаин гидрохлорид USP 6,15 6,15 6,15 6,15 6,15 6,15 Поликарбофил USP 1,00 0,75 1,25 1,50 1,00 0,75 Натрозол® 250 ННХ
Natrosol® 250 ННХ 2,00 2,25 1,50 1,50 2,00 2,00 Глицерин USP/BP 12,90 12,90 12,90 12,90 15,00 12,90 Сорбиновая кислота NF/EP 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08 Метилгидроксибензоат NF, EP 0,18 0,18 0,18 0,18 0,18 0,18 Очищенная вода USP/EP 77,69 77,69 77,94 77,69 75,59 77,94

  Пр. 7 Пр. 8 Пр. 9 Пр. 10 Пр. 11 Лидокаин гидрохлорид USP 12,30 12,30 12,30 2,46 2,46 Поликарбофил USP 1,00 1,00 1,00 1,00 0,75 Карбопол 974Р NF   1,00 1,50     Натрозол® 250 ННХ
Natrosol® 250 ННХ 2,00 1,00   2,00 2,00 Глицерин USP/BP 12,90 12,90 12,90 12,90 12,90 Сорбиновая кислота NF/EP 0,80 0,80 0,80 0,80 0,80 Метилгидроксибензоат NF, EP 0,18 0,18 0,18 0,18 0,18 Очищенная вода USP/EP 70,82 70,82 71,32 80,66 80,91

  Пр.12 Пр.13 Пр.14 Пр.15 Пр.16 Пр.17 Ибупрофен 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 Поликарбофил USP 1,00 0,75 1,25 1,50 1,00 0,75 Натрозол® 250 ННХ
Natrosol® 250 ННХ 2,00 2,25 1,50 1,50 2,00 2,00 Глицерин USP/BP 12,90 12,90 12,90 12,90 15,00 12,90 Сорбиновая кислота NF/EP 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08 Метилгидроксибензоат NF, EP 0,18 0,18 0,18 0,18 0,18 0,18 Очищенная вода USP/EP 81,34 81,34 81,59 81,34 79,24 81,59

  Пр. 18 Пр. 19 Пр. 20 Пр. 21 Пр. 22 Ибупрофен 5,00 5,00 5,00 1,25 1,25 Поликарбофил USP 1,00 1,00 1,00 1,00 0,75 Карбопол 974Р NF   1,00 1,50     Натрозол® 250 ННХ
Natrosol® 250 ННХ 2,00 1,00   2,00 2,00 Глицерин USP/BP 12,90 12,90 12,90 12,90 12,90 Сорбиновая кислота NF/EP 0,80 0,80 0,80 0,80 0,80 Метилгидроксибензоат NF, EP 0,18 0,18 0,18 0,18 0,18 Очищенная вода USP/EP 78,12 78,12 78,62 81,87 82,12

  Пр.23 Пр.24 Пр.25 Пр.26 Пр.27 Пр.28 Дилтиазем 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 Поликарбофил USP 1,00 0,75 1,25 1,50 1,00 0,75 Натрозол® 250 ННХ
Natrosol® 250 ННХ 2,00 2,25 1,50 1,50 2,00 2,00 Глицерин USP/BP 12,90 12,90 12,90 12,90 15,00 12,90 Сорбиновая кислота NF/EP 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08 Метилгидроксибензоат NF, EP 0,18 0,18 0,18 0,18 0,18 0,18 Очищенная вода USP/EP 81,34 81,34 81,59 81,34 79,24 81,59

  Пр. 29 Пр. 30 Пр. 31 Пр. 32 Пр. 33 Дилтиазем 3,50 3,50 3,50 1,25 1,25 Поликарбофил USP 1,00 1,00 1,00 1,00 0,75 Карбопол 974Р NF   1,00 1,50     Натрозол® 250 ННХ
Natrosol® 250 ННХ 2,00 1,00   2,00 2,00 Глицерин USP/BP 12,90 12,90 12,90 12,90 12,90 Сорбиновая кислота NF/EP 0,80 0,80 0,80 0,80 0,80 Метилгидроксибензоат NF, EP 0,18 0,18 0,18 0,18 0,18 Очищенная вода USP/EP 79,62 79,62 80,12 81,87 82,12

Не ограничивающие изобретение примеры подходящей препаративной формы антиаритмических средств для вагинальной доставки содержат поликарбофил, карбопол, Натрозол®, глицерин, сорбиновую кислоту, метилгидроксибензоат и очищенную воду, смешанные с антиаритмическим средством, предпочтительно лидокаином или ибупрофеном.

Сорбиновая кислота и метилгидроксибензоат являются консервантами, которые можно заменить другими известными консервантами, такими как бензойная кислота, пропилпарабен или пропионовая кислота.

Карбопол является гелеобразующим компонентом, предпочтительно карбополом 974Р, но можно заменить другими гелеобразующими компонентами, включая карбопол 934Р, карбопол 980, метилцеллюлозу или пропилцеллюлозу, не ограничиваясь перечисленным.

Натрозол® 250 ННХ является агеном, усиливающим вязкость, но может быть заменен другими агентами, усиливающими вязкость, такими как метилцеллюлоза или пропилцеллюлоза.

Глицерин является увлажнителем; альтернативные увлажнители включают, например, пропиленгликоль и дипропиленгликоль.

Как будет понятно специалистам в данной области, композицию можно изменять, чтобы изменить некоторые свойства. Например, концентрацию биоадгезивного полимера можно корректировать для обеспечения большей или меньшей биоадгезии. Вязкость можно изменять изменением рН или изменением концентрации полимера или гелеобразующего компонента. Также можно изменять рН, когда требуется, чтобы влиять на скорость высвобождения или биоадгезивность препарата. Все ингредиенты хорошо известны и легко могут быть получены от известных поставщиков.

Таким образом, данное изобретение обеспечивает способы применения и композиции для вагинального введения антиаритмических средств для лечения тазовой боли, ассоциированной с нарушением ритма. Препаративные формы с пролонгированным высвобождением дают возможность проведения эффективного местного лечения, при этом уровни лекарственного средства в крови не достигают уровней достаточных, чтобы индуцировать опасные побочные эффекты.

Любая и все публикации и патентные заявки, упомянутые в данном описании, указывают на уровень профессионализма специалистов в данной области, к которой данное изобретение относится. Все публикации и патентные заявки, упомянутые в описании, таким образом, включены в качестве ссылки в одинаковой степени, как если бы каждая индивидуальная публикация или заявка была особо и индивидуально отмечена, что должна быть включена в качестве ссылки.

Понятно, что изобретение не ограничивается строго описанием изобретения. Соответственно, полагают, что все целесообразные модификации, легко осуществляемые любым из специалистов в данной области по изложенному описанию или стандартным экспериментированием, окажутся соответствующими духу и объему изобретения, которое определено прилагаемой формулой изобретения.

Изобретение относится к фармацевтической вагинальной композиции для снижения или облегчения дизритмии матки. Композиция содержит антидизритмическое лекарственное средство в концентрации от 1% до 12,5% по массе и фармацевтически приемлемый носитель, обеспечивающий пролонгированное высвобождение средства. Носитель включает биоадгезивный, набухающий в воде, нерастворимый в воде, поперечносшитый полимер поликарбоновой кислоты, такой как поликарбофил. Лекарственное средство выбрано из прилокаина, мепивакаина, бупивакаина, ропивакаина, этидокаина, мексилетина, прокаинамида, морицизина, пропафенона и флекаинида. Изобретение обеспечивает снижение или облегчение дизритмии матки при продолжительном высвобождении указанных лекарственных средств с созданием достаточных местных концентраций и низкими концентрациями в крови. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 33 пр.

1. Фармацевтическая вагинальная композиция для снижения или облегчения дизритмии матки, включающая антидизритмическое лекарственное средство в концентрации от 1% до 12,5% по массе и фармацевтически приемлемый носитель, который включает биоадгезивный, набухающий в воде, нерастворимый в воде, поперечносшитый полимер поликарбоновой кислоты, где антидизритмическое лекарственное средство выбрано из прилокаина, мепивакаина, бупивакаина, ропивакаина, этидокаина, мексилетина, прокаинамида, морицизина, пропафенона и флекаинида.

2. Композиция по п.1, в которой полимером является поликарбофил.

3. Композиция по п.1, которую изготавливают таким образом, чтобы однократная доза высвобождала лекарственное средство, по крайней мере, в течение от 48 до 72 часов.

4. Способ снижения или облегчения дизритмии матки, включающий вагинальное введение композиции, содержащей антидизритмическое лекарственное средство в концентрации от 1% до 12,5% по массе и фармацевтически приемлемый носитель, который включает биоадгезивный, набухающий в воде, нерастворимый в воде, поперечносшитый полимер поликарбоновой кислоты и который высвобождает лекарственное средство в течение длительного периода времени после введения, где антидизритмическое лекарственное средство выбрано из прилокаина, мепивакаина, бупивакаина, ропивакаина, этидокаина, мексилетина, прокаинамида, морицизина, пропафенона и флекаинида.

5. Способ по п.4, в котором лекарственное средство доставляется и высвобождается, по крайней мере, в течение 24 часов.

6. Способ по п.5, в котором лекарственное средство доставляется и высвобождается, по крайней мере, в течение 48 часов.

7. Способ по п.6, в котором лекарственное средство доставляется и высвобождается, по крайней мере, в течение 72 часов.

8. Способ по п.4, в котором полимером является поликарбофил.

9. Способ по п.4, в котором композицию вводят приблизительно каждые 2-3 дня для лечения или предупреждения тазовой боли.