СПОСОБ ИНДИВИДУАЛЬНОГО ПОДБОРА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕННОГО БОЛЬНОГО Российский патент 2002 года по МПК G01N33/49 

Изобретение относится к медицине, а именно к способам индивидуального подбора (скрининга) лечебных средств: как лекарственных препаратов, так и немедикаментозных средств лечения для определенного больного при различных заболеваниях человека (воспалительных, онкологических, иммунодефицитных, инфекционных и др. ), и обеспечивает повышение точности подбора требуемых лечебных средств, оптимизацию их доз и комбинаций, что приведет к повышению последующего лечебного эффекта, а также расширению медицинских возможностей процесса за счет осуществления его при немедикаментозных способах лечения.

Известен способ индивидуального подбора лекарственных препаратов для определенного больного, а именно противовирусных, согласно которому осуществляют отбор крови больного, выделение из нее суспензии лейкоцитов, культивирование их с исследуемыми препаратами, фиксацию формалином моноцитов, их прокрашивание, определение клеток с вирусными включениями и выбор как целевого препарата из исследуемых того, который обеспечивает наибольшее снижение определяемых параметров (см. авт. св. СССР 1266029, МПК 7 А 61 В 10/00, G 01 N 33/15, опубл. 10.06.2000 г. Бюл. 16).

Недостатком способа является узкий спектр использования, долговременность анализа (около 2-х суток).

Известен также наиболее близкий по своей сути к заявляемому способ индивидуального подбора лекарственных препаратов (скрининга) для определенного больного (см. Патент РФ 2150700, МПК (7) G 01 N 33/15, опубл. 10.06.00 г. Бюл. 16), который предусматривает культивацию компонентов крови больного с тестируемыми препаратами, анализ субстратов компонентов крови до и после культивации и выбор оптимального препарата, причем культивируют препарат цельной гепаринизированной крови больного (антикоагулянт - гепарин), тестируемый препарат вводят в кровь в дозе, соответствующей 1:5000 от терапевтической, в результате выбирают препарат с наибольшим соотношением тиоловых и дисульфидных групп в клеточной фракции крови больного.

Недостатками этого способа являются следующие:
- большие природные колебания (флюктуации) соотношений концентрации тиоловых и дисульфидных групп в крови под влиянием электромагнитных, атмосферных, световых, температурных и др. внешних влияний, а также в течение суток, периодов года, что осложняет стандартизацию данного показателя и его воспроизведение;
- достаточная сложность и трудоемкость определения концентрации тиоловых и дисульфидных групп в крови (метод амперометрического титрования), дороговизна лабораторных реактивов (при спектрофотометрическом методе определения).

В основу изобретения поставлена задача такого усовершенствования способа индивидуального подбора лекарственных препаратов для определенного больного, при котором за счет выбора другого субстрата компонентов крови и его анализа обеспечивается повышение точности выбора необходимого лекарственного препарата и оптимальной его дозы, вследствие чего значительно повышается последующий лечебный эффект в целом, упрощается и удешевляется процесс.

Для решения этой задачи в способе индивидуального подбора лекарственных препаратов для определенного больного, согласно которому осуществляют культивацию компонентов крови больного с тестируемыми препаратами, анализ субстратов компонентов крови до и после культивации и выбор оптимального препарата, согласно изобретению в качестве субстрата компонентов крови анализируют концентрацию аскорбиновой кислоты (АК) и ее окисленных форм (ОФ), а выбор оптимального препарата проводят с учетом изменения соотношения этих величин (АК/ОФ) до и после культивации, причем при культивации компонентов крови больного используют тестируемые препараты с разными лечебными дозами от минимальной до максимальной согласно тем, которые рекомендуются, а выбор оптимального препарата проводят с учетом максимального изменения соотношения этих величин (АК/ОФ) до и после культивации, культивацию компонентов крови больного осуществляют в течение 24-72 часов, а соотношение АК/ОФ определяют с интервалом 30-120 минут, строят график изменения величины АК/ОФ как функции времени, а выбор оптимального лечебного средства производят путем сравнения площадей под графиками, вычисленных по данным величины АК/ОФ и времени культивации, при этом культивацию компонентов крови больного осуществляют одновременно с несколькими средствами, при культивации компонентов крови больного используют в качестве антикоагулянта цитрат натрия; кроме того, при использовании в качестве лечебных средств противоинфекционных и противоопухолевых лекарственных химиопрепаратов, лучевой противоопухолевой терапии и других, направленных на непосредственное нарушение жизнеспособности инфекционного агента или опухолевой клетки, выбирают препарат или лечебное средство с наименьшей площадью под графиком зависимости показателя АК/ОФ от времени культивации, а при использовании в качестве лечебных средств лекарственных препаратов и немедикаментозных средств иммуномодулирующего, общеукрепляющего и/или информационно-корригирующего действия выбирают препарат или лечебное средство с наибольшей площадью под графиком зависимости показателя АК/ОФ от времени культивации.

Причинно-следственная связь между совокупностью признаков и медицинскими результатами, достигаемыми при их реализации, состоит в следующем.

Этот способ не требует дорогостоящих приборов и реактивов и может быть осуществлен в любой клинико-биохимической лаборатории по стандартной методике (Шпаков А.Е. К методу раздельного определения общей, редуцированной и дегидроаскорбиновой кислоты. - Лаб. дело. - 1967, 5, с. 305).

Благодаря его использованию учитывается влияние лекарств на изменение соотношения концентрации восстановленных и окисленных форм аскорбиновой кислоты, которое отражает динамику прооксидантно-антиоксидантного состояния как одной из самых важных показателей неспецифической резистентности организма.

Наиболее эффективные лекарственные препараты с антиоксидантными свойствами, подобранные в индивидуально эффективных дозах для каждого больного, влияют на повышение концентрации в крови восстановленной формы аскорбиновой кислоты и одновременно на уменьшение концентрации ее окисленных форм - дегидроаскорбиновой и дикетогулоновой кислот, что ведет к повышению их количественного соотношения АК/ОФ (редокс-аскорбат коэффициент). Наоборот, неэффективные лекарственные средства ведут к обратному процессу - понижению редокс-аскорбат коэффициента.

Благодаря данному способу становится возможным объективизировать выбор оптимального лекарственного препарата и его наиболее эффективной индивидуальной лечебной дозы, что значительно повышает последующий лечебный эффект в целом. Общепринятые схемы лечения указывают на среднюю лечебную дозу препаратов, не учитывая при этом индивидуальные особенности организма (генетические, половые, возрастные различия у взрослых людей). Поэтому подбор наиболее эффективной терапевтической дозы у каждого больного среди нескольких разных рекомендованных для применения дает возможность объективизировать выбор оптимальной; это может быть реализовано путем тестирования препарата на клетках крови пациента с определением динамики обмена аскорбиновой кислоты в крови пациента.

Способ индивидуального подбора лекарственных препаратов для определенного больного реализуется следующим образом.

Пациентка Г.Г.И., 40 лет (история болезни 87 от 2.02.2000 г.) проходила лечение в отделении торакальной хирургии больницы 17 г. Киева, являющейся клинической базой кафедры пульмонологии Киевской медицинской академии после дипломного образования. Диагноз: "Аденокарцинома левого легкого III-Б клинической стадии (Т4 N2 М0), IV кл. группа". В связи с неоперабельностью опухолевого процесса больной проводилось химио-лучевое лечение в сочетании с иммунотерапией. Среди 5-ти иммуноактивных препаратов, соответствующих лечению пациентки по результатам клинико-иммунологического исследования (тималин, левамизол, глутоксим, мурамилдипептид - МДП, липин) наибольшую возможность обновлять соотношение концентрации аскорбиновой кислоты (АК) и ее окисленных форм (ОФ) в крови имел мурамилдипептид (МДП) в дозе 50 мг на введение.

Выбор именно этого препарата и его дозы определялись в соответствии с предложенным нами способом следующим образом.

Сначала осуществляли культивацию компонентов крови больной со всеми 5-ю лекарственными препаратами и разными их дозами в пределах терапевтических, которые тестируются при одинаковых условиях согласно методики (инкубация 1 час, 3 часа и 24 часа при t 37^oC), причем тестируемые дозы препаратов определяли с учетом пола и веса пациентки, при этом проводили анализ клеток цитратной крови до инкубации и после 1 часа, 3 часов и 24 часов инкубации, а в качестве субстрата компонентов крови анализировали концентрацию аскорбиновой кислоты и ее окисленных форм. Восстановленная аскорбиновая кислота окисляется раствором 2,6-дихлорфенолиндофенола до дегидроформы, а последнюю определяли реакцией с 2% раствором 2,4-динитрофенилгидразина. Дегидроаскорбиновая кислота определялась без добавления раствора 2,6-дихлорфенолиндофенола. Концентрацию восстановленной аскорбиновой кислоты вычисляли по различию между первой и второй пробами. Изменение соотношения концентрации аскорбиновой кислоты (АК) и ее окисленных форм (ОФ) до и после культивации с иммунопрепаратами представлено в таблице.

Тестирование лекарственных препаратов показало, что наибольшим увеличением показателя АК/ОФ обладал мурамилдипептид (МДП), который тестировался в разных лечебных дозах (от минимальной - 25 мг до максимальной - 100 мг, в соответствии с инструкцией к применению): в дозе 50 мг определялось максимальное изменение соотношения АК/ОФ в процессе культивации, которое составило 1,60; 1,46; 1,22; против 1,48; 1,35; 1,12 в контроле через 1 час, 3 часа и 24 часа после начала инкубации, соответственно (см. таблицу). Выбор оптимального препарата осуществляли путем сравнения площадей под графиками, вычисленных по данным соотношения АК/ОФ и времени культивации (см. чертеж). После этого лечение пациентки проводили в соответствии с индивидуально подобранным лекарственным препаратом и соответствующей дозой, которая впоследствии имела существенно более выраженную положительную клинико-рентгенологическую динамику опухолевого процесса по сравнению с ранее применявшимися стандартными схемами назначения иммунотерапии мурамилдипептидом или другими иммуноактивными препаратами в комплексе со специальным (химио- или химио-лучевым) лечением. После завершения двухэтапной химио-лучевой и иммунотерапии (февраль-апрель 2000 года) у пациентки наблюдалась полная регрессия злокачественной опухоли в левом легком и регионарных метастазов в лимфоузлах средостения.

Пациентка продолжает получать индивидуализированную иммунотерапию мурамилдипептидом (август-сентябрь 2000 г.), опухолевый процесс в легком находится в стабильной ремиссии.

Этот способ был реализован при лечении 18-ти больных с неоперабельным раком легкого III-IV клинической стадии, и полученные результаты лечения убедительно подтверждают, что применение индивидуального подбора иммунотерапии способствует повышению непосредственной эффективности комплексного лечения легочных болезней (опухолевых, неспецифических воспалительных), что проявляется в росте как непосредственного противоопухолевого и противовоспалительного действия, так и в продолжении ремиссии этих заболеваний.

Изобретение относится к области медицины. Способ индивидуального подбора лекарственных препаратов для определенного больного характеризуется тем, что осуществляют культивацию компонентов крови больного с тестируемыми препаратами, анализ субстратов компонентов крови до и после культивации и выбор оптимального препарата, согласно изобретению в качестве субстрата компонентов крови анализируют концентрацию аскорбиновой кислоты (АК) и ее окисленных форм (ОФ), а выбор оптимального препарата проводят с учетом изменения соотношения этих величин (АК/ОФ) до и после культивации, при этом оптимальным является, когда при культивации компонентов крови больного используют препараты, которые тестируются с разными лечебными дозами от минимальной до максимальной согласно тем, которые рекомендуются к применению, а выбор оптимального препарата проводят с учетом максимального изменения соотношения величин АК/ОФ до и после культивации, культивацию компонентов крови больного осуществляют в течение 24-27 ч, а соотношение АК/ОФ определяют с интервалом 30-120 мин, строят график изменения АК/ОФ как функции времени, а выбор оптимального лечебного средства производят путем сравнения площадей под графиками, вычисленных по данным АК/ОФ, и времени культивации. Способ обеспечивает повышение точности подбора требуемых лечебных средств, оптимизацию их доз и комбинаций. 5 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

1. Способ индивидуального подбора лекарственных препаратов для определенного больного, согласно которому осуществляют культивацию компонентов крови больного с тестируемыми препаратами, анализ субстратов компонентов крови до и после культивации и выбор оптимального препарата, отличающийся тем, что в качестве субстрата компонентов крови анализируют концентрацию аскорбиновой кислоты (АК) и ее окисленных форм (ОФ), а выбор оптимального препарата проводят с учетом изменения соотношения этих величин (АК/ОФ) до и после культивации. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при культивации компонентов крови больного используют препараты, которые тестируются с различными лечебными дозами от минимальной до максимальной согласно тем, которые рекомендуются к применению, а выбор оптимального препарата проводят с учетом максимального изменения соотношения величин АК/ОФ до и после культивации. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что культивацию компонентов крови больного осуществляют в течение 24-72 ч, а соотношение АК/ОФ определяют с интервалом 30-120 мин, строят график изменения АК/ОФ как функции времени, а выбор оптимального лечебного средства производят путем сравнения площадей под графиками, вычисленных по данным соотношения АК/ОФ и времени культивации. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при культивации компонентов крови больного в качестве антикоагулянта используют цитрат натрия. 5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при использовании в качестве лечебных средств противоинфекционных и противоопухолевых лекарственных химиопрепаратов, лучевой противоопухолевой терапии и других лечебных средств, направленных на непосредственное нарушение жизнеспособности инфекционного агента или опухолевой клетки, выбирают препарат с наименьшей площадью под графиком зависимости АК/ОФ от времени культивации. 6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при использовании в качестве лечебных средств лекарственных препаратов и немедикаментозных лечебных средств иммуномодулирующего, общеукрепляющего и/или информационно-корригирующего действия выбирают препарат с наибольшей площадью под графиком зависимости АК/ОФ от времени культивации.