СУППОЗИТОРИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2002 года по МПК A61K9/02 A61K31/138 A61P9/00 

Изобретение относится к медицине, фармакологии и фармации, а именно к созданию новой лекарственной формы анаприлина.

Для клинических целей выпускается несколько лекарственных форм анаприлина, применяемых в кардиологии: таблетки, капсулы и растворы для инъекций, которые имеют ряд недостатков. Например, при приеме внутрь биодоступность анаприлина составляет всего 30-40%, а из-за различий в скорости метаболизма в печени концентрация его в крови отличается у отдельных людей в 7-20 раз [Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии лекарственных средств. - М. : "Медпрактика", 1996. - 784 с.]. Известно, что при введении в прямую кишку 70-80% лекарственного вещества при первом обороте минует печень и не подвергается пресистемному метаболизму.

В зарубежной литературе описаны исследования по разработке полых и мукоадгезивных (на основе полоксамера) суппозиториев с пропранололом (международное непатентованное наименование анаприлина). Однако некоторые полимеры (поликабофил, карбопол), используемые при их изготовлении, вызывают раздражение слизистой, что ограничивает возможности использования указанных лекарственных форм [Pharmaceutical evaluation of hollow type suppositories. 4. Improvement of bioavailability of propranolоl in rabbits after rectal administration. /Y. Watanabe, Y. Matsumoto, K. Baba, M. Matsumoto//J. Pharmacobiodyn. -1986. -N6. -P. 526-531; Increased bioavailability of propranolol in rats by retaining thermally gelling liquid suppositories in the rectum. / GM Ryu, SJ Chung, MH Lee et. al. //J Controlled release. -1999. -N2. -P.163-172].

В связи с этим задачей изобретения является создание новой для анаприлина лекарственной формы - суппозитории, что позволит расширить ассортимент уже существующих форм.

Поставленная задача достигается тем, что суппозитории для ректального введения содержат анаприлин, натрия лаурилсульфат, нипагин и основу при следующих соотношениях компонентов, г:
Состав на 1 суппозиторий:
Анаприлин - 0,001-0,1
Натрия лаурилсульфат - 0,001-0,1
Нипагин - 0,001-0,005
Витепсол (или основа ГХМ-5Т) - До 1,5-2,0
Изобретение поясняется фиг. 1-3.

Фиг. 1. Значения ИФС при проведении нагрузочных проб на фоне применения различных форм анаприлина.

Фиг. 2. Процент исчерпания миокардиального резерва при проведении нагрузочных проб на фоне различных лекарственных форм анаприлина.

Фиг. 3. Пространственное положение групп животных в зависимости от величины ИФС при проведении функциональных проб.

Введение в состав суппозиториев поверхностно-активного вещества - натрия лаурилсульфата, выполняющего роль активатора всасывания, позволит увеличить скорость поступления лекарственного вещества в организм, а следовательно, скорость наступления и полноту проявления терапевтического эффекта.

Для обеспечения микробиологической стабильности в процессе хранения в состав лекарственной формы введен консервант - нипагин, предотвращающий микробную контаминацию суппозиториев.

Характеристика объектов:
Анаприлин (1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)-2-пропанола гидрохлорид) - белый кристаллический порошок без запаха, растворимый в воде и 95% спирте, мало растворимый в хлороформе, практически не растворимый в эфире. Обладает бетта-адреноблокирующей активностью [ФС 42-2021-83 "Анаприлин", Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей: В 2т. - изд. 13-е.-Харьков: Торсинг, 1997]. Выбранные количества лекарственного вещества в суппозиториях обусловлены тем, что ниже 0,001 г анаприлин не оказывает специфического действия, а более 0,1 г проявляемый эффект превышает терапевтический.

Натрия лаурилсульфат - белый или слегка желтоватый порошок или кристаллы со слабым характерным запахом, легко растворимый в воде. Относится к анионным ПАВ, обладает высокой эмульгирующей способностью. Применяется для стабилизации линиментов, эмульсий, суспензий, мазей, кремов, аэрозолей, лечебных шампуней. Используется для предоперационной обработки кожи, так как обладает антисептическими свойствами [Красилъников А.П. Справочник по антисептике. -Мн.: Выш. шк., 1995. - 367 с.; Башура Г.С. с соавт. "Применение натрия лаурилсульфата в технологии лекарств" /Фармация. -1988. -N2. - С. 27-32. Существенным является количественное соотношение между анаприлином и натрия лаурилсульфатом, дающее возможность только в таком интервале получить желаемый результат - повышение скорости высвобождения действующего вещества. При увеличении указанного соотношения наблюдается резкое замедление процесса.

Нипагин - белый кристаллический порошок без запаха и вкуса, плохо растворимый в воде, растворимый в маслах, очень хорошо в органических растворителях. Применяется как консервант в концентрации 0,1-0,2% при производстве глазных капель, лекарственных препаратов для внутреннего применения, сахарного сиропа, настоев и отваров, концентрированных растворов, суспензий, рентгеноконтрастных, гормональных и противотуберкулезных средств, антибиотиков, мазей и их основ, желатиновых капсул [Валевко С.А., Бредис В.Б. Консервация глазных капель.//Фармация. -1992. - N4. -С.62-67, Большаков В.Н. Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм. -Ленинград, 1991. -48с. ] . Микробиологическая стабильность суппозиториев обеспечивается при введении в состав лекарственной формы консерванта в количестве 0,001-0,005, при уменьшении концентрации наблюдается рост микроорганизмов, а увеличение содержания не приводит к пропорциональному повышению антимикробной активности нипагина.

Витепсол Н-15 - белая твердая, хрупкая масса, легко плавящаяся при температуре тела, без вкуса и запаха. Температура плавления (33,5-35,5)^оС. Используется как основа для суппозиториев. Совместим с подавляющей частью современных лекарственных веществ и быстро их высвобождает, способен инкорпорировать до 100% (от собственной массы) воды и водных растворов, легко плавится и застывает, легко выливается; характеризуется фармакологической индифферентностью и высокой стабильностью в процессе хранения [Lachman L. et al. The theory and practice of Industrial pharmacy.- Phi1ade1phia, 1986. -902р.].

ГХМ-5Т (или "Суппорин-М") - сплав гидрогенизированного хлопкового масла с 5% эмульгатора Т-2 - светло-желтого цвета, однородная, твердая при комнатной температуре, прозрачная в расплавленном состоянии, без механических примесей. Совместима с большинством лекарственных препаратов, легко расплавляется в секретах слизистых оболочек, обладает химической индифферентностью, не оказывает токсического действия на организм больного [Соллогуб Л. В. , Абрамович Р.А., Киселева Г.С. Технологические и биофармацевтические исследования суппозиториев с рибоксином на основе "Суппорин- М".//Современные проблемы фарм. науки и практики: Научн. тр. ВНИИФ, т. 33, ч. 1. - Москва, 1999. - С. 125-129].

Для предлагаемого состава суппозиториев с учетом природы и свойств входящих в них ингредиентов разработана технология приготовления, которая включает следующие этапы:
1 этап. Готовят смесь лекарственного (анаприлин) и вспомогательных веществ (натрия лаурилсульфат и нипагин) - субстанции тщательно измельчают и смешивают.

2 этап. Расплавляют суппозиторную основу (витепсол) или сплавляют эмульгатор Т-2 и гидрогенизированное хлопковое масло (ГХМ-5Т).

3 этап. При контроле температурного режима (40-50)^oС в расплавленную основу вводят порошковую смесь и тщательно перемешивают.

4 этап. Суппозиторную массу выливают в формы с объемом гнезда 1,5 г, предварительно смазанные мыльным спиртом. Охлаждают в условиях холодильника. После застывания готовые суппозитории вынимают и упаковывают.

Пример по способу получения.

По общим правилам изготовления порошков готовят смесь из 2,0 г анаприлина, 0,5 г натрия лаурилсульфата и 0,1 г нипагина. Полученную смесь вводят по типу суспензии в предварительно расплавленную основу витепсол (или в предварительно приготовленную основу ГХМ-5Т). Тщательно перемешивают и выливают в формы, смазанные мыльным спиртом. Охлаждают в условиях холодильника.

Полученные суппозитории белого цвета, правильной одинаковой формы, с гладкой поверхностью, однородные, на срезе без блесток и механических включений.

Изучение специфической активности предлагаемых суппозиториев проводили в опытах in vivo на лабораторных животных. В эксперименте использовались крысы линии Вистар одного возраста и массы (170-200 г).

Животные были разделены на группы:
1. Контрольная (нелеченые);
2. Животные, получавшие анаприлин в виде суппозиториев (доза 4 мг/кг);
3. Животные, которым вводили анаприлин внутривенно (доза 0,4 мг/кг).

Исследование сократимости миокарда проводили у наркотизированных крыс, находящихся на управляемом дыхании. Полость левого желудочка зондировали иглой через верхушку сердца и посредством датчика P23ID "Gould" США, АЦП L-154 и компьютерной программы "Bioshell" регистрировали показатели кардиогемодинамики (левожелудочковое давление (ЛЖД), максимальную скорость сокращения (+dp/dt max), максимальную скорость расслабления (-dp/dt max), частоту сердечных сокращений (ЧСС) и интенсивность функционирования структур (ИФС) (произведение частоты сердечных сокращений и давления, развиваемого левым желудочком (мм рт. ст. уд/мин) [Артюшкова Е.Б. Стресслимитирующее и кардиопротективное действие лозартана калия и каптоприла при различном состоянии интактного и ишемизированного миокарда: Дис.... канд. фарм. наук.- Курск, 2000. - 156 с].

Для оценки функциональных возможностей миокарда у животных проводили нагрузочные пробы в представленной последовательности:
1. Нагрузка объемом (внутривенное одномоментное введение 0,9% раствора натрия хлорида из расчета 0,3 мл на 100 г).

2. Проба на адренореактивность (внутривенное одномоментное введение раствора адреналина гидрохлорида 1*10^-5 моль/л из расчета 0,1 мл на 100 г).

3. Нагрузка сопротивлением (пережатие восходящей аорты на 30 сек).

4. 3-минутную гипоксию.

Полученные результаты обработаны методом вариационной статистики (ГФ XI, М. , 1987, т. 1) и с использованием программы для статистической обработки Excel 7.0.

Для оценки интегрального влияния лекарственных форм и сопоставления способов их введения - ректального и внутривенного - применено три методики расчетов:
1. Расчет интенсивности функционирования структур (ИФС), которая представляет собой произведение ЧСС на ЛЖД. Данный показатель косвенно характеризует потребление кислорода миокардом и является комплексной оценкой антиангинальной активности (фиг.1).

Применив данный метод, можно сделать вывод о том, что:
- анаприлин во всех исследуемых лекарственных формах существенно и достоверно значимо снижает реакцию на нагрузку объемом, но при этом и внутривенная, и ректальные лекарственные формы практически не отличаются друг от друга;
- при нагрузке сопротивлением выявлено, что ректальные лекарственные формы и особенно суппозитории на витепсоле (значение ИФС при пережатии аорты на 25-й сек) в отличие от внутривенного введения анаприлина не снижают сократительной способности миокарда и позволяют выполнять максимальную нагрузку. Это свидетельствует о мягкости действия бетта-адреноблокатора в ректальных лекарственных формах.

2. Оценка исчерпания миокардиального резерва (представляет собой интегральный показатель влияния препарата на реактивность миокарда при проведении нагрузок объемом и адреналином).

Все исследуемые лекарственные формы снижают реакцию на нагрузку объемом и адреналин (фиг.2).

3. Метод оценки результатов нагрузочных проб визуализацией данных в трехмерном пространстве [Скопин Д.Е. Диагностика уровня миокардиального резерва и функционального состояния при ишемических повреждениях сердца у животных: Дисс.... канд. техн. наук.- Курск, 1998, -114 с.] (фиг.3).

По данным, полученным при применении нескольких методик расчета, установлено выраженное специфическое действие анаприлина. Проведенные исследования обнаружили, что:
- ректальный способ введения анаприлина характеризуется большей мягкостью в отношении вызывания брадикардии;
- ректальный способ введения позволяет сердцу лучше выполнять максимальную физическую нагрузку;
- ректальный способ введения предотвращает реактивность миокарда на нагрузку объемом и адреналином, предотвращает исчерпывание миокардиальных резервов.

Таким образом, предлагаемая лекарственная форма обладает более мягким бетта-адреноблокирующим действием. Разработан оптимальный способ приготовления предлагаемых составов суппозиториев, при котором достигается максимальная терапевтическая эффективность.

Предлагаемые составы суппозиториев позволяют расширить ассортимент имеющихся лекарственных форм анаприлина, применяющихся для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам, обладающим бетта-адреноблокирующей активностью и используемым в кардиологии. Изобретение заключается в том, что лекарственная форма суппозитория состоит из анаприлина, натрия лаурилсульфата, нипагина, витепсола (или ГХМ-5Т). Изобретение обеспечивает более мягкое бетта-адреноблокирующее действие. 3 ил.

Суппозитории для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, отличающиеся тем, что содержат анаприлин, натрия лаурилсульфат, нипагин, основу при следующем соотношении компонентов, г:
Анаприлин - 0,001-0,1
Натрия лаурилсульфат - 0,001-0,1
Нипагин - 0,001-0,005
Основа - Остальноев