СУППОЗИТОРИИ РЕКТАЛЬНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ В ПЕДИАТРИИ Российский патент 1999 года по МПК A61K9/02 A61K31/415 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается медицинских препаратов, характеризуемых специальными физическими формами, а именно суппозиториев ректальных, обладающих сосудорасширяющим и спазмолитическим действием, применяемых в педиатрии.

Известны суппозитории ректальные для лечения новорожденных и грудных детей, содержащие в качестве активного ингредиента интерферон, витамин C и наполнитель [1]. Данные суппозитории оказывают лечебный эффект при вирусном гепатите, менингокковой инфекции, хламидной инфекций. Эти суппозитории обладают противовирусной активностью, но не оказывают сосудорасширяющего и спазмолитического действия. Наиболее близким по составу основы к предлагаемому изобретению является средство для лечения заболеваний в педиатрии, выполненное в виде суппозиториев [2].

Суппозитории содержат основу - твердый жир типа A, технологическую добавку - куриное масло, а в качестве активного ингредиента - сангвиритрин при следующем соотношении компонентов в г на 1 свечу массой 1,0-1,2 г:
Сангвиритрин - 0,001
Куриное масло - 0,035
Твердый жир типа A - Остальное
Лекарственное средство сангвиритрин обладает антимикробной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, действует на дрожжеподобные грибы и трихомонады, обладает антихолинэстеразной активностью (подавление активности биологических веществ) [3] . Применяют данное лекарственное средство при миопатии и полиомиелите. Однако применение сангвиритрина в суппозиториях вследствие его антихолинэстеразной активности имеет противопоказания при болезни почек, печени, стенокардии, астмы и др. и может вызывать побочные действия: такие как жжение, рвота, боли в животе.

В связи с этим применение данного суппозитория требует большой осторожности, проведения серьезных анализов перед лечением и в течение всего цикла лечения.

Кроме того, данные суппозитории не в полной мере оказывают стимулирующее действие на функции спинного мозга и также не обладают сосудорасширяющим и спазмолитическим действием.

Целью настоящего изобретения является создание суппозиториев, применяемых в педиатрии и обладающих сосудорасширяющим и спазмолитическим действием.

Указанная цель достигается тем, что суппозитории ректальные для лечения заболеваний в педиатрии, содержащие активный ингредиент и основу в виде твердого жира типа A, согласно изобретению, в качестве активного ингредиента содержат дибазол при следующем соотношении компонентов, г на один суппозиторий массой 1,15-1,40 г:
Дибазол - 0,002
Твердый жир типа A (или Витепсол) - Остальное
Кроме того, в предложенных суппозиториях в качестве основы может быть использован витепсол.

Отличительным признаком предложенной композиции суппозиториев является то, что в качестве активного ингредиента они содержат дибазол при следующем соотношении компонентов, г на один суппозиторий массой 1,15-1,40 г:
Дибазол - 0,002
Твердый жир типа A (или Витепсол) - Остальное
Дибазол белый или белый со слегка сероватым или желтоватым оттенком кристаллический порошок горько-соленого вкуса [4] выпускают в виде таблеток, покрытых оболочкой, и раствора в ампулах.

Дибазол оказывает сосудорасширяющее, спазмолитическое, гипотензивное действие, а также стимулирующее влияние на функции спинного мозга, обладает умеренной иммуностимулирующей активностью.

Его применяют при спазмах кровеносных сосудов и гладких мышц внутренних органов (язвенная болезнь желудка, спазмы привратника кишечника и т.п.), а также при лечении нервных болезней и остаточных явлений полиомиелита, периферического паралича лицевого нерва и других подобных заболеваний.

Дибазол назначают детям, г:
До 1 года - 0,001,
1-3 года - 0,002,
4-8 лет - 0,003,
9-12 лет - 0,004,
старше 12 лет - 0,005.

Дибазол при назначении внутрь мало эффективен, его назначают чаще всего внутривенно для купирования гипертензивных кризов.

Однако для детей грудного возраста и от 1 года до 4-х лет сложно и неудобно введение дибазола в виде таблеток, более сложно введение внутривенно.

В связи с этим встала необходимость разработки более удобного и простого введения дибазола в организм ребенка. Применение дибазола в предложенных суппозиториях позволило создать новый лекарственный препарат, обладающий сосудорасширяющим, спазмолитическим, гипотензивным действием.

Кроме того, в предложенном изобретении в качестве основы может быть выбран твердый жир типа A или витепсол. Твердый жир типа A представляет собой кондитерский твердый жир на основе пластифицированного саломаса (C₁₂-C₁₈). Витепсол - это смесь триглицеридов, диглицеридов и моноглицеридов жирных кислот (C₁₂-C₁₈) (из кокосового или пальмоядрового масла).

Из широкого ряда основ дибазол хорошо растворяется в твердом жире типа A и витепсоле. Применение этих основ исключает раздражающее действие на слизистую прямой кишки, способствует хорошему всасыванию лекарственного препарата в организм больного.

Анализ научно-технической и патентной документации показал, что предлагаемый состав суппозиториев является "новым" и соответствует критерию "изобретательский уровень".

В соответствии с предлагаемым изобретением были изготовлены образцы заявляемых суппозиториев.

Исследования приведенных составов суппозиториев показали, что уменьшение дибазола ниже 0,002 г снижает терапевтический эффект (требуется увеличение курса лечения), а увеличение дибазола свыше 0,002 нецелесообразно.

Клинические испытания новых суппозиториев с дибазолом проводились сотрудниками кафедры профилактики детских болезней РГМУ на базе отделений раннего возраста Измайловской детской клинической больницы и дома ребенка N 21 г. Москвы.

Под наблюдением находилось 25 детей в возрасте от 7 дней до 13 месяцев (мальчиков 12, девочек 13), получавших ректальную форму "Дибазола", и 20 детей группы сравнения с теми же заболеваниями, получавших таблетированную форму. Распределение детей по виду заболеваний отражено в таблице . Свечи вводили в прямую кишку детям до 1 года - 1/2 свечи в сутки, от 1 года до 3-х лет по одной свече в сутки, от 4-х до 8-ми лет по 1,5 свечи в сутки, от 9 лет и старше по 2 свечи в сутки. Курс лечения 2-3 недели, при необходимости курс лечения повторяли в зависимости от тяжести заболевания.

При оральном назначении препарат давали за 2 часа до приема пищи, а ректальное введение не зависело от ее приема. Длительность лечения препаратом была от 2 недель до 4 недель и в среднем составила 22,4 дня при ректальном введении и 20,7 дней при оральном.

Изучаемые больные подвергались тщательной клинической оценке неврологического статуса. С целью диагностики и контроля лечения заболевания, кроме известных рутинных методов обследования (общий анализ мочи; общий анализ крови; микроскопическое исследование кала; посева испражнений на Col и дизентерийную группу; посева мочи, ликвора на флору и чувствительность к антибиотикам; определение общего белка и белковых фракций, креатинина, КШР, ферментов, сахара, билирубина, холестерина; исследование крови на Le), назначались и специальные методы (анализ крови на антиген вируса герпеса простого и антитела к токооплазмам; анализ кала на дисбактериоз; проводились электрокардиография, электроэнцефалография, электромиография, эхоэнцефалография; УЗИ мозга через большой родничок), по показаниям - компьютерная томография головного мозга, тепловизионное исследование поясничной области и нижних конечностей, УЗИ органов брюшной полости и почек, фиброгастродуоденоскопия, изучение клеточного и гуморального иммунитета. Больных осматривала окулист, а при необходимости - отоларинголог.

Все больные наряду с назначением изучаемого препарата получали и другие различные лечебные препараты в зависимости от основного и сопутствующего заболевания. В лечении были использованы следующие лекарственные препараты: 1) витамины - тиамин, рибофлавин, пиридоксин, цианокобаламин, аскорбиновая кислота; 2) мочегонные - диакарбтриампур, опиронолактон; 3) средства, улучшающие мозговое кровообращение - циннаризин, кавинтон; 4) средства, действующие на периферические медиаторные процессы - сермион, прозерин, атропин; 5) средства, регулирующие метаболические процессы - актовегин, церебролизин, лидаза, АТФ, кальция глюконат, никотиновая кислота, глютаминовая кислота, цитохром C, ассенциале; 6) ноотропные препараты - ноотропил, энцефабол, пантогам, аминолон; 7) спазмолитические средства - коантинола никотинат, но-шпа; 8) противосудорожные - люминал, седуксен; 9) антибиотики - ампициллин, линкомицин, гентамицин, амикацин, тотацеф, фортум, клофоран, леворин.

В лечении больных использовали также человеческий иммуноглобулин, γ- глобулин, плазму, интерферон, бромгексин, мукалтин, бронхолитин, кетотифен, тавегил. Наряду с медикаментозной терапией больным назначались: массаж, гимнастика, аппликации оаскеритом, проводили электрофорез с новокаином, зуфиллином, лидазой, сернокислой магнезией.

Сравнение эффективности использования дибазола при ректальном и оральном назначении оценивалось на фоне комплексной терапии, которая назначалась конкретному больному. В оценке эффективности лечения пациентов использовали как инструментальные, так и лабораторные показатели, но главными (основными) показателями были клинические: улучшение общего состояния больного; улучшение акта сосания; нарастание массы тела; исчезновение тремора конечностей; уменьшение частоты судорог; улучшение акта опоры на ноги; уменьшение или исчезновение патологических рефлексов; улучшение тонуса мышц; положительная динамика психомоторного развития.

Предлагаемые суппозитории готовят следующим образом. Расплавляют основу при температуре 50 - 60^oC, отвешивают дибазол, смешивают его в емкости 1:1,5 с основой, которую охлаждают до 40-45^oC. Полученную смесь растирают на трехвальцовой растирочной машине до дисперсности 30-40 мкм. Концентрат в мазеобразном состоянии вводят в основу при температуре 38-40^oC, перемешивают мешалкой "Ультра-Турракс" с числом оборот 1400 в минуту до получения однородной массы. Затем продолжают перемешивание якорной мешалкой. Готовую массу разливают в свечные формы или контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ.

Анализируя показатели качества и действия разработанной композиции суппозиториев, можно сделать вывод, что использование дибазола в качестве активного ингредиента удобнее, чем оральное применение (назначение препарата не связано с приемом пищи, можно использовать при наличии тошноты и рвоты у пациента). Были проведены клинические испытания предлагаемых суппозиториев на группе детей разного возраста. В таблице указан возраст детей, их число в исследуемых группах и диагнозы заболеваний.

Клинически не выявлено раздражающего действия препарата на слизистую прямой кишки. Также не наблюдалось каких-либо побочных реакций организма ребенка на исследуемый препарат.

Таким образом, проведенное исследование-изучение новой лекарственной формы дибазола в виде суппозиториев показало преимущество ректального введения препарата по сравнению с оральным, а также выявило эффективность изучаемой лекарственной формы и ее безвредность при длительном ректальном назначении. Полученные результаты позволяют рекомендовать к широкому применению дибазол в виде ректальных суппозиториев в клинической педиатрии. Препарата показан в неврологии у детей раннего возраста при перинатальном поражении нервной системы - энцефалопатии и родовой травме, которые сопровождаются синдромами: внутричерепной гипертензии, двигательных нарушений (пареза конечностей), вегето-висцеральных дисфункций и поражением черепномозговых нервов.

Препарат можно использовать в восстановительном периоде лечения внутриутробных инфекций (цитомегалия, токсоплазмоз), а также при полиомиелите и полиомиелитподобных заболеваниях.

При проведении контроля качества свечей установлена стабильность новой лекарственной формы на действие воздуха, длительности перемешивания, высоких температур, кратности переформовок. Длительные наблюдения показали, что суппозитории сохраняют свои первоначальные качества в течение 2-х лет хранения.

Учитывая небольшой выбор суппозиториев, которые используют педиатры России, предложенные суппозитории найдут широкое применение в лечебной практике.

Список литературы.

1. Описание изобретения к патенту Российской Федерации N 2024253, кл A 61 K 9/02, 37/66, A 61 M 31/00, опублик. 15.12.94 г.

2. Патент Российской Федерации на изобретение N 2026672, кл A 61 K 31/00, 9/00, опубл. 20.01.95 г.

3. Машковский М. Д. "Лекарственные средства", 1984 г., М. "Медицина", стр. 420.

4. Машковский М.Д. "Лекарственные средства", 1984 г., М. "Медицина", ч. 1, стр. 517.

Изобретение относится к фармации - суппозиториям, обладающим сосудорасширяющим и спазмолитическим действием. Суппозитории содержат дибазол 0,002 г на один суппозиторий массой 1,15-1,40 г. Основа суппозиториев - твердый жир кондитерский типа А на основе пластифицированного саломаса или Витепсол - смесь триглицеридов, диглицеридов и моноглицеридов жирных кислот с C₁₂ - C₁₈. Применение суппозиториев исключает раздражающее действие на слизистую прямой кишки детей. Они могут быть рекомендованы в особенности для назначения детям при наличии тошноты и рвоты. Отсутствуют побочные реакции организма ребенка на препарат. 1 табл.

Суппозитории ректальные для лечения заболеваний в педиатрии, отличающиеся тем, что они содержат дибазол в количестве 0,002 г на один суппозиторий массой 1,15 - 1,40 г, а в качестве основы - твердый жир кондитерский типа А на основе пластифицированного саломаса или Витепсол - смесь триглицеридов, диглицеридов и могоглицеридов жирных кислот с C₁₂ - C₁₈.