СВЕЧИ С ЭКСТРАКТОМ КРАСАВКИ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 1998 года по МПК A61K9/02 

Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным препаратам, и может быть использовано в изготовлении свечей широкого спектра действия (болеутоляющее, противовоспалительное, спазмолитическое).

До недавнего времени в качестве лекарственных препаратов, оказывающих болеутоляющее, противовоспалительное и спазмолитическое действия, применялись свечи с экстрактом опия [1].

Однако, как известно, опий, вследствие содержания в нем морфина является сильнодействующим наркотиком и бесконтрольное применение лекарственных средств, содержащих морфин, приводит к патологическому пристрастию к последнему. Это обстоятельство ограничивает применение лекарственных средств, содержащих морфин и, в частности, свечей с экстрактом опия.

Наиболее близким к изобретению по сущности и терапевтическому эффекту является лекарственное средство, взятое в качестве прототипа: это свечи с экстрактом красавки, содержащие фенол и жировую основу (гидрожир - 56%, парафин - 14%, масло-какао - 30%) при следующем соотношении компонентов, г на одну свечу:
Экстракт красавки густой - 0,015
Фенол - 0,0014
Жировая основа - 1,385 [2].

Экстракт краски наряду с болеутоляющим и противовоспалительным действием обладает и ярко выраженным холинолитическим (спазмолитическим) действием, заключающимся в его способности блокировать м-холинорецепторы тканей благодаря содержанию в нем алкалоидов группы атропина (гиосциамин, скополамин и др.), являющегося основным представителем холинолитических веществ.

Фармакологическое действие экстракта красавки: снижается спазм гладкой мускулатуры желудка, кишечника, желчевыводящих путей; уменьшается моторная функция пищеварительного тракта; тормозится секреция желез органов пищеварения. Поэтому препараты с экстрактом красавки применяют при язвенной болезни желудка, желчно-каменной, дискинезии желчевыводящих путей и других заболеваниях, сопровождающихся спазмами гладкой мускулатуры органов брюшной полости. В частности, свечи с экстрактом красавки применяют при лечении геморроя и трещин заднего прохода.

Однако, жировая основа, используемая в вышеназванных свечах, имеет ряд недостатков.

Эта основа имеет большой интервал между температурами плавления и застывания (8-10^oC), малую прочность на разрыв, легко деформируется, особенно в летнее время из-за недостаточной твердости и низкой температуры застывания, что затрудняет освобождение свечей из упаковки и введение их в ректу, а также вызывает необходимость изготовления свечей только в зимнее время. Кроме того, данная жировая основа имеет высокое йодное число (более 60% J₂), что ограничивает срок годности свечей (свечи быстро "прогоркают").

Задачей предлагаемого изобретения является создание свечей с экстрактом красавки болеутоляющего, противовоспалительного и спазмолитического действий на основах, способствующих улучшению биологической доступности лекарственного вещества и равномерности его распределения, обладающих физиологической индифферентностью и отвечающих требованиям фармацевтической технологии производства.

Данная задача решается тем, что свечи с экстрактом красавки густой, содержащие фенол и основу, согласно изобретению в качестве основы содержат твердый жир типа C или Витепсол с эмульгатором твердым -2 (T-2) при следующем соотношении компонентов, г на одну свечу:
Экстракт красавки густой - 0,01-0,02
Фенол - 0,0009-0,0019
Основа - твердый жир типа C или Витепсол с эмульгатором - 0,819-1,648
Кроме того, заявляемые свечи в качестве основы могут содержать смесь полиэтиленоксидов молекулярной массы 1500 и 400 в количестве (1,049-2,108) г следующего состава, %:
Полиэтиленоксид 1500 - 90-98
Полиэтиленоксид 400 - 2-10
Твердый жир по химической природе представляет собой триглицериды жирных кислот C₁₂-C₁₈ и является продуктом, получаемым путем гидрогенизации пальмоядрового масла в смеси с хлопковым или пальмовым маслами с последующей переэтерификацией гидрированного жира и дезодорации его при определенных технологических режимах.

Твердый жир типа C - твердый жир, применяемый с эмульгатором твердым-2 (T-2), представляющим собой смесь эфиров полиглицерина и стеариновой кислоты.

Основа Витепсол состоит из глицериновых сложных эфиров растительных насыщенных жирных кислот, преимущественно лауриновой. Исходными продуктами являются очищенные и специально отобранные кокосовое и пальмоядровое масла. Основа Витепсол применяется с эмульгатором твердым-2 (T-2). Полиэтиленоксидная основа - очищенный продукт полимеризации окиси этилена H(O-CH₂-CH₂)nOH, где n = 32 - 36 для полиэтиленоксида молекулярной массы 1500 и n = 8 - 10 для полиэтиленоксида молекулярной массы 400.

Применение твердого жира типа C и Витепсола с эмульгатором твердым-2 (T-2) в качестве основы обеспечивает оптимальные физико-химические свойства основы для свечей при относительно низкой температуре плавления и узком интервале температурами плавления и застывания. Это создает наиболее благоприятные условия для расплавления основы в организме человека, способствует максимальной отдаче лекарственного вещества и улучшает технологические свойства основы.

Благодаря наличию низких йодного, кислотного и перекисного чисел, названные основы имеют практически неограниченный срок годности, что способствует увеличению срока хранения свечей с экстрактом красавки.

Использование эмульгатора твердого-2 (T-2) обеспечивает равномерное распределение водного раствора красавки в основе с сохранением этого состояния при изготовлении и хранении свечей.

Кроме этого, данные основы не оказывают раздражающего действия и абсолютно безвредны для организма, в том числе и для детского.

Применение полиэтиленоксидной основы упрощает технологический процесс изготовления свечей: так как полиэтиленоксидная основа гидрофильная, то водный раствор красавки хорошо смешивается с основной.

Ввиду высокой температуры плавления свечи можно изготавливать и транспортировать круглогодично, что ликвидирует сезонность в работе.

Отсутствие в основе йодного, кислотного и перекисного чисел способствует увеличению срока хранения свечей.

Кроме того, при растворении свечи на полиэтиленоксидной основе в слизистой прямой кишки не образуется барьера между слизистой и лекарственным веществом, благодаря чему лекарственное вещество быстро поступает в кровь.

Помимо прочего, сама полиэтиленоксидная основа обладает противомикробными свойствами, усиливая противовоспалительное действие лечебного вещества. И, наконец, все основы заявляемых свечей совместимы с лечебным веществом, экстрактом красавки, и обладают физиологической индифферентностью, т.е. не вступают во взаимодействие ни с лекарственным веществом, ни со слизистой прямой кишки.

Количественное содержание основы определялось с целью создания свечей нормальной консистенции, исходя из требуемой массы с учетом плотности применяемых основ и наличия заводских формовочных автоматов.

Таким образом, учитывая то, что твердый жир или Витепсол имеют меньшую плотность, чем полиэтиленоксидная основа, масса свечи, а соответственно и количественное содержание основы в составе одной свечи, имеющей в качестве основы твердый жир типа C или Витепсол с эмульгатором T-2, будет меньше, чем на полиэтиленоксидной основе. При этом сохраняются количественное содержание лечебного вещества - экстракта красавки (0,01-0,02) и объем самой свечи. В результате: масса свечи на твердом жире типа C или Витепсоле 0,83-1,67 г, на полиэтиленоксидной основе - 1,06-2,13 г; количественное содержание твердого жира типа C или Витепсола в составе одной свечи 0,819-1,648 г, полиэтиленоксидов 1500 и 400 - 1,049 -2,108 г.

Содержание твердого жира типа C или Витепсола с эмульгатором T-2 менее 0,819 г на одну свечу, а полиэтиленоксидной основы менее 1,049 г способствует увеличению концентрации экстракта красавки, а даже небольшая передозировка лекарственных препаратов, содержащих алкалоиды группы атропина, вызывает множество побочных явлений: тахикардию, атонию кишечника, сужение зрачков, головокружение и т.д.

Содержание твердого жира типа C или Витепсола с эмульгатором T-2 более 1,648 г на одну свечу, а полиэтиленоксидной основы более 2,108 г способствует уменьшению лекарственного вещества, в результате чего не обеспечивается должный лечебный эффект.

Состав полиэтиленоксидной основы (полиэтиленоксид 1500 - 90-98, полиэтиленоксид 400 - 2-10%) был определен экспериментальным путем, исходя из получения свечей требуемого качества и удобных при изготовлении, применении и хранении.

Таким образом, свечи с экстрактом красавки, удачно сочетающие в своем составе лечебное вещество, обладающее болеутоляющим, противовоспалительным и ярко выраженным спазмолитическим свойствами, с основой, обеспечивающей быстрое поступление лечебного вещества в кровь, являются необходимым лекарственным средством для заболеваний, сопровождающихся спазмами гладкой мускулатуры.

Технология изготовления свечей на твердом жире типа C или Витепсола с эмульгатором T-2 заключается в следующем.

В расплавленный при 50-55^oC эмульгатор T-2 сначала вводят расплавленный при температуре 50^oC твердый жир, затем - расплавленный фенол и при включенной якорной мешалке - ранее приготовленный водный раствор экстракта красавки (соотношение экстракт красавки : вода - 1 : 3), температура которого 36-37^oC. Все тщательно перемешивается до получения однородной массы, из которой формуют свечи методом выливания массой (0,83-1,67) г.

В процессе ввода компонентов в основу и при дальнейшем проведении работ по приготовлению массы и формовке ее необходимо строго поддерживать температуру в реакторе не выше 35^oC.

Технология изготовления свечей на полиэтиленоксидной основе заключается в следующем.

В расплавленный при температуре 55-60^oC полиэтиленоксид 1500 вливают полиэтиленоксид 400, доводят температуру смеси до 60^oC и перемешивают до получения равномерного сплава. В полученную семь вводят расплавленный фенол, перемешивают, охлаждают до 48-50^oC и затем тонкой струей вводят заранее приготовленный водный раствор экстракта красавки (соотношение экстракт красавки : вода - 1 : 3). Все тщательно перемешивают и фасуют свечи массой 1,06-2,13 г.

С целью изучения изменения качества заявляемых свечей в процессе хранения, а также их лечебного эффекта были приготовлены шесть вариантов смесей ингредиентов (табл. 1).

Основные физико-химические свойства заявляемых свечей в сравнении с иизвестными (прототип) приведены в табл.2
Свечи были упакованы в ячейки поливинилхлоридной пленки типа ЭП-73С и заложены на хранение при температуре 12-15^oC и относительной влажности 68-86%.

Результаты анализа представлены в табл. 3 и 4. Как видно из таблиц, заявляемые свечи как на основе из твердого жира (примеры I, II) или Витепсол (примеры III, IV), так и на полиэтиленоксидной основе (примеры V, VI), находящиеся на хранении при температуре 12-15^oC, сохраняют свои первоначальные свойства в течение трех с половиной лет; этот срок неопределенный и наблюдение продолжается.

Экспериментальная работа по излучению биологической доступности свечей на твердом жире и Витепсоле с эмульгатором была проведена на базе ЦНИ лаборатории медицинской академии Нижнего Новгорода.

Были проведены опыты на белых крысах весом 150-200 г.

В экспериментах определялось количество лекарственного препарата в крови крыс от общего количества введенного в ректу препарата (в процентах).

Контрольной группе животных вводили свечи с экстрактом красавки на обычной жировой основе. Оптимальный срок для количественного определения лекарственного препарата в крови крыс - 5 ч наблюдения.

Излучение биологической доступности экстракта красавки показало, что через 5 ч в крови животных, которым вводили свечи на основе твердого жира и Витепсола с эмульгатором, содержалось 0,011 г препарата или 73% от его первоначальной дозы, в то время, как у животных, которым вводили свечи на обычной жировой основе, - 0,01 г или 63%.

Таким образом, экстракт красавки обладает более высокой биологической доступностью из свечей, приготовленных на твердом жире или Витепсоле с эмульгатором, чем из свечей на обычной жировой основе.

Кроме того, при визуальном исследовании слизистой оболочки прямой кишки подопытных животных отмечено, что свечи на основе из твердого жира и Витепсола с эмульгатором не оказывают местного раздражающего действия: не наблюдалось гиперемии и отечности слизистой оболочки.

Также были проведены опыты по изучению быстроты высвобождения лечебного вещества (экстракта красавки) из свечей на полиэтиленоксидной основе (смесь полиэтиленоксидов с молекулярным весом 1500 и 400) и всасывания его в слизистую кишечника. Эффект лечебного вещества был изучен на 20 кроликах в 73 опытах. О высвобождении и всасывании лечебного вещества судили по развитию болеутоляющего эффекта. Проводили сравнительное изучение всасывания лечебного вещества при введении его ректально и через рот.

Исследования показали, что экстракт красавки быстро высвобождается из свечей, приготовленных на основе из смеси полиэтиленоксидов молекулярной массы 1500 и 400 состава 90-98% и 2-10% соответственно. Эффект наступал раньше и был более выраженным в опытах по сравнению с эффектом, наблюдаемым при введении препарата через рот.

Харьковский научно-исследовательский химико-фармацевтический институт провел экспериментальное исследование специфической активности свечей с экстрактом красавки на заявляемых основах, упакованных в пленку ПВХ и хранившихся в течение года, а также исследование токсичности, острой и хронической в сравнении со свечами свежеприготовленными.

Опыты проводились на морских свинках массой 200-400 г. Устанавливали местно-анестезирующий эффект свечей, характеризующийся величиной порогового электрического потенциала, вызывающего болевой эффект.

Пороговый электрический потенциал у морских свинок, которым вводили свечи с экстрактом красавки, упакованные в пленку ПВХ с годичным сроком хранения и свежеприготовленные, статистически достоверно не отличаются не только в период проявления максимального болеутоляющего эффекта, но и во все отрезки времени его проявления. По этому можно сделать вывод о том, что специфическая активность свечей с экстрактом красавки с годичным сроком хранения в пленке ПВХ не теряет своей специфической активности. Токсичность свечей изучали в острых опытах на крысах и морских свинках, при длительном их введении - на крысах и кроликах.

При введении разделенным на две группы крысам массой 250-300 г свечей с экстрактом красавки, упакованных в пленку ПВХ со сроком хранения 1 год, так же как и свежеприготовленных в количестве 10 штук в день (при пересчете на экстракт красавки - 500 мг/кг) ни одна крыса из обеих групп не погибла. Все животные были активны, поведение их не отличалось от интактных животных.

При введении разделенным на две группы морским свинкам массой 300-400 г свечей с экстрактом красавки, упакованных в пленку ПВХ со сроком хранения 1 год и свежеприготовленных в количестве 10 штук в день (при пересчете на экстракт красавки - 370 мг/кг) в каждой группе погибло по 2 животных. Поведение остальных животных в обеих группах было обычным и по общему поведению не отличалось от интактных животных.

Хроническую токсичность свечей изучали на крысах и кроликах. Крысам массой 150-200 г, разделенным на две группы, вводили свечи с экстрактом красавки, упакованные в пленку ПВХ и свежеприготовленные, ежедневно по 1 штуке в течение двух месяцев.

В результате анализа полученных данных можно сделать следующие выводы:
1) показатели ЭКГ, снятые у крыс обеих групп спустя 30 и 60 дней после введения свечей, не отличаются от исходных;
2) показатели, характеризующие состав периферической крови, СОЭ и содержание гемоглобина у крыс обеих групп существенно не отличаются от исходных данных и укладываются в пределы физиологических отклонений;
3) не изменяется функциональное состояние почек;
4) не изменяется морфологическая структура внутренних органов (печени, сердца, почек и т.д.).

Кроликам массой 2,6-3,8 кг, разделенным на две группы, вводили свечи с экстрактом красавки, упакованные в пленку ПВХ и свежеприготовленные 5 раз в неделю по 5-6 свечей ежедневно в течение двух месяцев.

В результате анализа полученных данных выводы были аналогичны вышеизложенным.

Таким образом, предлагаемые свечи с экстрактом красавки, обладая болеутоляющими, противовоспалительными и спазмолитическими свойствами и имея преимущества в сравнении с прототипом, обусловленные свойствами основ, а именно: повышение терапевтического эффекта за счет ускорения высвобождения и всасывания лечебного вещества и увеличение срока хранения за счет практически неограниченного срока годности основ, являются замечательным лечебным средством при заболеваниях, сопровождающихся спазмами гладкой мускулатуры органов брюшной полости, например язвенной болезни желудка, дискинезии желчевыводящих путей и т.п.

Источники информации
1 и 2. Муравьев И.А. Учебник технологии лекарств и галеновых препаратов. М.: Медгиз, 1961, 678 с.

Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным препаратам, и может быть использовано в изготовлении свечей широкого спектра действия. Предложены свечи противовоспалительного и спазмолитического действия, содержащие экстракт красавки, фенол и основу, представляющую собой твердый жир типа С или Витепсол с эмульгатором твердым-2 (Т-2). Свечи с экстрактом красавки могут быть выполнены на основе в виде смеси полиэтиленоксидов молекулярной массы 1500 и 400 в количестве 1,049 - 2,108 г следующего состава: полиэтиленоксид 1500 - 90-98%; полиэтиленоксид 400 - 2-10%. Предложенные свечи обеспечивают быстрое поступление лечебного вещества в кровь. 2 с.п. ф-лы. 4 табл.

1. Свечи, оказывающие болеутоляющее, противовоспалительное действие, содержащие экстракт красавки густой, фенол и основу, отличающиеся тем, что в качестве основы они содержат твердый жир типа С или Витепсол с эмульгатором твердым -2 (Т-2) при следующем соотношении компонентов, г на одну свечу:
Экстракт красавки густой - 0,01 - 0,02
Фенол - 0,0009 - 0,0019
Основа - твердый жир, тип С или
Витенсол с эмульгатором твердым -2 (Т-2) - 0,819 - 1,648
2. Свечи, оказывающие болеутоляющее, противовоспалительное и спазмолитическое действие, содержащие экстракт красавки густой, фенол и основу, отличающиеся тем, что в качестве основы они содержат смесь, включающую полиэтиленоксид молекулярной массы 1500 в количестве 80 - 98% и полиэтиленоксид молекулярной массы 400 в количестве 2 - 10% при следующем соотношении компонентов, г на одну свечу:
Экстракт красавки густой - 0,01 - 0,02
Фенол - 0,0009 - 0,0019
Основа - смесь полиэтиленоксидов молекулярной массы 1500 и 400 - 1,049 - 2,108