ГЕЛЕОБРАЗНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА Российский патент 2002 года по МПК A61L15/20 A61L15/60 A61L15/44 A61K9/70 

Описание патента на изобретение RU2191034C2

Изобретение относится к лекарственной форме, предназначенной для лечения различного рода повреждений кожных покровов и поверхностных тканей (ожогов, ранений, кожных заболеваний и др.) людей и животных.

Основными требованиями, предъявляемыми к такого рода средствам, являются прежде всего способность к эффективной сорбции раневого экссудата, хорошая водо- и газопроницаемость, высокая пролонгирующая способность по отношению к включенным в состав лекарственной формы медикаментам, а также прозрачность.

Традиционно применяющиеся для обработки ран и ожогов ватно-марлевые средства отсутствуют в требующихся количествах и, кроме того, не обладают оптимальными свойствами. Так, сорбционная способность ваты обычно не превышает 14 г/г, а марля зачастую оказывается просто гидрофобной [1 Всесоюзная конференция "Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств и шовных материалов", М., 1989 г.].

В последние годы предпринимаются попытки замены ватно-марлевых средств синтетическими и природными полимерными материалами. Так, в ЕР N 514691 в качестве средства для заживления ран и ожогов предлагается использовать коллагеновую пленку толщиной 0.02-0.2 мм, способную поглощать до 15 г/г водосодержащих биологических жидкостей. Однако приведенные данные, характеризующие поглощающую способность материала, далеки от оптимальных значений. Кроме того, использование животного сырья, необходимого для получения указанных пленок, требует его тщательного контроля и отрицательно сказывается на воспроизводимости при синтезе и, к тому же, сопряжено с дороговизной.

Сходные обстоятельства ограничивают область применения противоожоговых средств на основе природных материалов, предложеных в патенте США N 5009899. Гелеобразующий состав получают посредством смешения ксантановой камеди, смолы белой акации, эвкалиптового масла и масла чайного дерева, а также глицерина и воды.

Гелеобразующее покрытие "Гелиперм" (Великобритания) представляющее собой смесь полиакриламида и агар-агара, обладает высокой адсорбирующей способностью, хорошей водо- и кислородопроницаемостью, не прилипает к ране. Однако присутствие агар-агара - хорошей питательной среды для болезнетворных микроорганизмов, не позволяет использовать его для лечения инфицированных ран [Quinn K.J., Courtney J.M. //Biomaterials, V5, 1985, p. 369-377].

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому решению является состав лекарственной формы на основе набухшего в подходящем растворителе (чаще всего в воде) сшитого сополимера гидрофильного мономера, гидрофобного мономера и непредельной кислоты с добавлением лекарственного вещества при следующем соотношении компонентов, в мас.%:
Сшитый сополимер гидрофильного мономера, гидрофобного мономера и непредельной кислоты - 10,0-70,0
Лекарственное вещество - 0,001-10,0
Приемлемый растворитель - 25,0-85,0
[заявка на патент Украины 95125484 от 26.12.95, опубликована в Бюлл. 4, 1998].

Известная лекарственная форма предназначена для лечения глазных болезней и характеризуется большой продолжительностью высвобождения лекарственного средства в сочетании с высокими прочностными свойствами, биосовместимостью, а также высокой газопроницаемостью, необходимой для питания роговицы кислородом. Однако известная лекарственная форма из-за повышенной прочности основы обладает недостаточной мягкостью и пластичностью, обеспечивающих атравматичность применения, необходимую при лечении ожогов и ран. Известная лекарственная форма характеризуется также недостаточной для эффективной сорбции раневого экссудата поглощающей способностью.

Задачей изобретения является создание лекарственной формы, обладающей наряду с достаточной пролонгирующей способностью, биосовместимостью и газопроницаемостью, еще я повышенной влагопоглощающей способоностью и атравматичностью, что обеспечило бы эффективное использование ее для лечения повреждений кожи.

Поставленная задача решена заявляемым изобретением - составом лекарственной формы на основе набухшего в растворителе сшитого сополимера с добавлением лекарственного вещества, которая в качестве основы содержит сшитый сополимер непредельной кислоты и гидрофильного мономера, взятых в весовом соотношении 1:1-100, соответственно, при следующем соотношении компонентов в лекарственной форме, маc.%:
Сшитый сополимер гидрофильного мономера и непредельной кислоты - 1,0-30,0
Лекарственное вещество - 0,001-5,0
Растворитель - Остальное до 100
В качестве гидрофильного мономера основа заявляемой лекарственной формы может содержать акриламид (АА) или метакриламид, или N-винилпирролидон, или 2-гидрооксиэтилметакрилат.

В качестве непредельной кислоты основа заявляемой лекарственной формы может содержать акриловую кислоту (АК) или метакриловую кислоту, или кротоновую кислоту, или 2-акриламидо-2-метилпропилсульфоновую кислоту.

В предлагаемом решении растворитель выполняет двоякую функцию - с одной стороны в нем должен набухать сшитый полимер, а с другой - в нем должно растворяться вводимое лекарственное вещество.

В качестве растворителя может использоваться дистиллированная вода, физиологический раствор, этанол, пропанол, глицерин, диэтиленгликоль, ДМСО, растительные масла и другие растворители, свойства которых позволяют использовать их в фармации.

В качестве лекарственного вещества может использоваться широкий спектр лекарственных препаратов, применяющихся для лечения ожогов, ранений, заболеваний кожи. а также для чрезкожного введения лекарственных препаратов, применяющихся для лечения других заболеваний. В частности, могут использоваться бактерицидные препараты (например, хлоргексидин), местные обезболиваюшие (например, лидокаин), ферментные препараты (например, трипсин, химотрипсин), антибиотики (например, гентамицин, эритромицин), противовирусные препараты (например, ацикловир), противогрибковые препараты (например, миконазол) и целый ряд других препаратов.

Как будет покачано ниже (см. табл. 1, 2), предлагаемый состав сшитого сополимера. найденное соотношение звеньев непредельной кислоты и гидрофильного мономера в нем, а также соотношение весовых долен полимерной основы и растворителя, определяющее необходимую степень набухания, позволили создать новую лекарственную форму с попышенной влагопоглощающей способностью и улучшенными потребительскими свойствами: мазеобразной консистенцией и атравматичностыо, что обеспечит эффективное се применение для лечения ожогов, ранений и других повреждений кожи.

Зявляемую лекарственную форму получают следующим образом.

Основу для лекарственной формы, согласно изобретению получают по технологии. традиционной для получения сшитых полимеров [Encyclopedia of Polymer Science and Engineering. Hydrogels. V.7. P. 783-805. John Wiley &. Sons. New York. 1987]. Смешивают рассчитанные количества непредельной кислоты, гидрофильного мономера, сшивающего агента, инициатора (или инициирующей смеси) и растворителя. Полученный раствор отфильтровывают от механических примесей, дегазируют и заливают в формы для проведения полимеризации. Полимеризацию проводят при температуре 20-80oС, в зависимости от типа инициатора. Через один час материал извлекают из форм и подвергают отмывке от остаточных количеств непрореагировавших веществ путем выдерживания в дистиллированной воде на протяжении 3-х суток с многократной заменой воды. Завершенность огмывки контролируют спектрофотометрически, а также по скорости обесцвечивания 0,1 % раствора перманганата калия. Затем основу для получения лекарственный формы смешивают с рассчитанным количеством лекарственного средства (или смеси нескольких лекарственных средств), тщательно перемешивают и гомогенизируют.

Ниже приведены лишь некоторые примеры конкретного осуществления изобретения, однако возможны и другие варианты осуществления изобретения, не выходящие по существу за пределы, ограниченные формулой изобретения.

Пример 1
Смешивают 0,25 мл акриловой кислоты. 10 г акриламида, 10 мл 0,2%-ного раствора N, N'-метилен-бис-акриламида - сшивающего агента, прибавляют растворы компонентов окислительно-восстановительной инициирующей смеси - К) мл 10%-ного раствора персульфата калия и К) мл 10%-ного раствора метабисульфита натрия, а также 49.75 мл растворителя - дистиллированной воды. Полученный раствор отфильтровывают от механических примесей, дегазируют и заливают в формы для проведения полимеризации. Полимеризацию проводят при температуре 25oС. Через один час материал извлекают из форм и подвергают отмывке от остаточных количеств непрореагировавших веществ путем выдерживания в дистиллированной воде на протяжении 3-х суток с многократной заменой воды. Затем к полученной описанным образом основе для получения лекарственной формы прибавляют 2.5 мл 20%-ного водного раствора бактерицидного препарата хлоргексидина биглюконата и тщательно перемешивают. Полученную лекарственную форму герметично упаковывают и стерилизуют автоклавированием при температуре 120oС.

Пример 2
Смешивают 2 мл акриловой кислоты, 10 г акриламида, 10 мл 0,2%-ного раствора сшивающиего агента - N, N'-метилен-бис-акриламида, прибавляют 15 мл 10%-ного раствора инициатора - персульфата аммония, а также 63 мл растворителя - дистиллированной воды. Полученный раствор отфильтровывают от механических примесей, дегазируют и заливают в формы для проведения полимеризации. Полимеризацию проводят при температуре 65oС. Через один час материал извлекают из форм и подвергают отмывке от остаточных количеств непрореагировавших веществ путем выдерживания в дистиллированной воде на протяжении 3-х суток с многократной заменой воды. Затем к полученной описанным образом основе для получения лекарственной формы прибавляют 10 мл 10%-ного водного раствора местного обезболивающего - лидокаина и тщательно перемешивают. Полученную лекарственную форму герметично упаковывают и стерилизуют автоклавированием при температуре 120oС.

Пример 3
Смешивают 5 мл акриловой кислоты, 15 г акриламида,10 мл 0,2%-ного сшивающего агента-раствора N,N'-метилен-бис-акриламида, прибавляют 7 мл 10 %-ного раствора инициатора - персульфата калия, а также 63 мл растворителя - дистиллированной воды. Полученный раствор отфильтровывают от механических примесей, дегазируют и заливают в формы для проведения полимеризации. Полимеризацию проводят при температуре 55oС. Через один час материал извлекают из форм и подвергают отмывке от остаточных количеств непрореагировавших веществ путем выдерживания в дистиллированной воде на протяжении 3-х суток с многократной заменой воды. Затем к полученной описанным образом основе для получения лекарственной формы прибавляют 2 мл 20 %-ного водного раствора хлоргексидина биглюконата и 10 мл 10 %-ного водного раствора лидокаина и тщательно перемешивают. Полученную лекарственную форму упаковывают в тубы и подвергают радиационной стерилизации по стандартной процедуре.

Пример 4
Смешивают 1 мл кротоновой кислоты, 10 г акриламида, 10 мл 0,2%-ного раствора N,N'-метилен-бис-акриламида - сшивающего агента, прибавляют растворы компонентов окислительно-восстановительной инициирующей смеси - 10 мл 10%-ного раствора персульфата калия и 10 мл 10%-ного раствора метабисульфита натрия, а также 49 мл растворителя - дистиллированной воды. Полученный раствор отфильтровывают от механических примесей, дегазируют и заливают в формы для проведения полимеризации. Полимеризацию проводят при температуре 25oС. Через один час материал извлекают из форм и подвергают отмывке от остаточных количеств непрореагировавших веществ путем выдерживания в дистиллированной воде на протяжении 3-х суток с многократной заменой воды. Затем к полученной описанным образом основе для получения лекарственной формы прибавляют 2.5 мл 20%-ного водного раствора бактерицидного препарата хлоргексидина биглюконата и тщательно перемешивают. Полученную лекарственную форму герметично упаковывают и стерилизуют автоклавированием при температуре 120oС.

Пример 5
Смешивают 5 мл акрилопой кислоты, 10 г N-винил-пирролидона, 10 мл 1-ного раствора этиленгликольдиметакрилата - сшивающего агента, прибавляют растворы компонентов окислительно-восстановительной инициирующей смеси - 10 мл 10%-ного раствора персульфата калия и 10 мл 10%-ного раствора метабисульфита натрия, а также 55 мл растворителя - дистиллированной воды. Полученный раствор отфильтровывают от механических примесей, дегазируют и заливают в формы для проведения полимеризации. Полимеризацию проводят при температуре 25oС. Через один час материал извлекают из форм и подвергают отмывке от остаточных количеств непрореагировавших веществ путем выдерживания в дистиллированной воде на протяжении 3-х суток с многократной заменой воды. Затем к полученной описанным образом основе для получения лекарственной формы прибавляют 2.5 мл 20%-ного водного раствора бактерицидного препарата хлоргексидина биглюконата и тщательно перемешивают. Полученную лекарственную форму герметично упаковывают и стерилизуют автоклавированием при температуре 120oС.

Состав образцов заявляемой лекарственной формы, полученных по примерам 1-5, представлены в табл. 1.

Пример 6 (сравнительный)
Получали лекарственную форму известным способом, согласно описанию к патенту по заявке N 95125484 (прототип).

Смешивали 2,0 г акриламида, 1,0 мл кротоновой кислоты, 1,0 мл акрилонитрила, 2,0 мл 1,0%-ного раствора N, N'-метилен-бис-акриламида, 0,75 мл 0,4%-ного раствора персульфата калия и 0,3 мл 1%-ного раствора метабисульфита натрия. Полученную композицию отфильтровывали от механических примесей и заливали в пресс-формы для получения противоожговой пленки. Через один час пресс-формы разнимали, полученные изделия извлекали и подвергали отмывке от остаточных количеств нспрореагировавших веществ путем выдерживания в дистиллированной воде на протяжении 12 ч с трехкратной заменой воды. Затем основу для лекарственных форм высушивали при температуре 40oС и подвергали набуханию в растворе антибиотика, канамицина сульфата с концентрацией 15% на протяжении 24 ч.

Получали лекарственную форму следующего состава, мас.%:
Сшитый сополимер акриламида, акриловой кислоты и акрилонитрила - 28
Лекарственное вещество (канамицин) - 0,5
Вода - Остальное до 100
Полученные образцы лекарственной формы по примерам 1-5 бесцветны и прозрачны, имеют мягкую гелеобразную консистенцию, легко наносятся на кожу и распределяются по ее поверхности.

Образцы по примерам 1-5 были испытаны в лабораторных условиях по следующим показателям: поглощающая способность, пролонгирующая способность, особенности консистенции.

Для сравнения по этим же показателям был испытан образец известной лекарственной формы - прототипа, полученный по примеру 6.

Поглощающую способность оценивали по степени набухания лекарственной формы в дистиллированной воде (Q1) и физиологическом растворе (Q2) и определяли (в г/г) весовым методом, по формуле:
Q=Mн-Mc/Mc,
где Мн и Mс - масса набухшего и высушенного образца соответственно.

Пролонгирующую способность (Т) оценивали по времени снижения наполовину концентрации лекарственного препаратата (или смеси лекарственных препаратов) в лекарственной форме в часах.

Особенности консистенции (мягкость) оценивали органолептически, а также по глубине погружения в образец (L) стандартного конуса за 5 сек при 25oС при общей нагрузке 150 г. Этот метод применяется при оценке объемно-механических свойств пластичных смазок (ГОСТ 5346, ASTM D 217, IP 50).

Характеристики полученных образцов лекарственной формы представлены в таблице 2, где для сравнения приведены также данные о свойствах известной лекарственной формы (прототипа).

Как видно из приведенных в таблице 2 данных, образцы лекарственной формы в соответствии с изобретением обладают высокой поглощающей способностью по отношению к физиологическому раствору и воде, имеют большую продолжительность высвобождения содержащихся в них лекарственных веществ и мягкую консистенцию, что обеспечивает комфортность и эффективность использования при лечении ожогов и других повреждений и заболеваний кожи. Сравнений этих данных с показателями известной лекарственной формы показывает, что заявляемое изобретение обеспечивает значительные преимущества предлагаемого состава в сравнении с прототипом по показателям поглощающей способности и объемно-механическим свойствам (мягкости).

Медико-биологические и токсикологические испытания заявляемой лекарственной формы, проведенные в Институте геронтологии Академии медицинских наук Украины, показали, что исследованные образцы лекарственной формы при накожном применении у крыс относятся к классу малотоксичных соединений. Была продемонстрирована выраженная антимикробная активность образца лекарственной формы по примеру 1, содержащей бактерицидный препарат хлоргексиднна биглюконат, что позволит использовать ее для лечения инфицированных ран, в частности, ожоговой травмы, где фактор инфекции играет существенную роль в развитии ожоговой эндогенной интоксикации.

В условиях эксперимента на животных было изучено противоожоговое действие указанного образца. Для этого в опытах на крысах воспроизводили термические ожоги - поверхностные (II-IIIa степени) и глубокие (IIIа-IIIб степени), вызывающие ожоговую болезнь, и изучали влияние лекарственной формы с 0.25 % содержанием хлоргексидина на морфологические, гематологические и биохимические показатели, характеризующие тяжесть ожоговой травмы, скорость ее заживления, а также позволяющие судить об эффективности применения изучаемого средства.

Проведенными исследованиями установлено, что под влиянием лекарственной формы, наносимой на поверхностные ожоги на протяжении 3 недель, отмечалось сокращение сроков заживления ожоговой травмы на 15%. Патоморфологические исследования кожи на 18 сут подтвердили противовоспалительное и антимикробное действие препарата. После лечения в подлежащей ткани кожи отсутствовала воспалительная инфильтрация, на поверхности дефекта не обнаруживались колонии микробов. Показано также влияние препарата на регенерацию эпидермиса - в краях раны наблюдалась выраженная пролиферация многослойного плоского эпителия. Гелевая основа препарата обладает атравматичностыо применения и предохраняет рану от высыхания, создавая влажную среду. способствующую эпителизации. Таким образом, на основании полученных данных можно заключить, что изученные образцы лекарственной формы с 0,25 % содержанием хлоргексидина биглюконата обладают выраженной фармакологической активностью. Основной механизм действия препарата связан с его антибактериальными свойствами и устранением микробного фактора, вносящего значительный вклад в развитие ожоговой эндогенной интоксикации, и, как следствие этого, со снижением степени интоксикации в токсико-инфекционный период ожоговой болезни.

Похожие патенты RU2191034C2

название год авторы номер документа
Способ получения гидрогелевого вещества для контактирующих с кожей электродов 1990
  • Баранова Анна Ивановна
  • Самченко Юрий Маркович
  • Чудинов Виктор Иванович
  • Ульберг Зоя Рудольфовна
SU1775412A1
ГИДРОФИЛЬНЫЙ ГЕЛЬ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), РАНЕВОЕ ПОКРЫТИЕ И ПЕРЕВЯЗОЧНОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ 2009
  • Антонов Сергей Федорович
  • Парамонов Борис Алексеевич
  • Слепой-Савчук Виктор Владимирович
  • Сигаев Геннадий Иванович
  • Золина Надежда Николаевна
  • Андреев Дмитрий Юрьевич
RU2422133C1
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАН, ОЖОГОВ И ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ, ПРИДАТКОВ КОЖИ И СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК 2010
  • Стернин Юрий Игоревич
  • Юрченко Игорь Васильевич
  • Москалев Евгений Владимирович
  • Дьячук Георгий Иванович
RU2452475C2
МАКРОПОРИСТЫЙ ГЕЛЕВЫЙ МАТЕРИАЛ И ИЗДЕЛИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ 2006
  • Артюхов Александр Анатольевич
  • Штильман Михаил Исаакович
  • Восканян Патвакан Степанович
  • Тсатсакис Аристидис
RU2328313C2
ГИДРОФИЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОЖОГОВ (ВАРИАНТЫ) 2008
  • Мельникова Нина Борисовна
  • Раснецов Лев Давидович
  • Шварцман Яков Юделевич
  • Яшнова Ольга Константиновна
  • Пантелеев Дмитрий Александрович
RU2404745C2
КОНЦЕНТРИРОВАННАЯ ГИДРОГЕЛЕВАЯ МИКРОКАПСУЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ПЕРЕВЯЗОЧНОЕ СРЕДСТВО ИЗ НЕЕ 2013
  • Пищуров Александр Николаевич
RU2527331C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СШИТОГО ГИДРОФИЛЬНОГО ПОЛИМЕРА, ПРОЯВЛЯЮЩЕГО СВОЙСТВА СУПЕРАБСОРБЕНТА 2011
  • Лозинский Владимир Иосифович
  • Заборина Ольга Евгеньевна
RU2467017C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМЕРНОГО ГИДРОГЕЛЯ 2015
  • Валуев Лев Иванович
  • Валуев Иван Львович
  • Ванчугова Людмила Витальевна
  • Обыденнова Ирина Васильевна
  • Сивов Николай Александрович
RU2612703C1
СРЕДСТВО МЕСТНОГО ДЕЙСТВИЯ, ОКАЗЫВАЮЩЕЕ СТИМУЛИРУЮЩЕЕ ВЛИЯНИЕ НА ПРОЦЕССЫ ВОССТАНОВЛЕНИЯ КЛЕТОК 2002
  • Чухаджян Г.А.
  • Чухаджян А.Г.
  • Арутюнов С.Д.
  • Абакарова Д.С.
RU2229872C1
ИМПЛАНТАТ ДЛЯ РЕКОНСТРУКТИВНО-ВОССТАНОВИТЕЛЬНОЙ ХИРУРГИИ 2006
  • Платэ Николай Альфредович
  • Давыдов Дмитрий Викторович
  • Валуев Лев Иванович
  • Сытов Геннадий Алексеевич
  • Валуев Иван Львович
RU2306115C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 191 034 C2

Реферат патента 2002 года ГЕЛЕОБРАЗНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Изобретение относится к гелеобразным лекарственным формам, предназначенным для лечения повреждений кожных покровов и поверхностных тканей людей и животных. Гелеобразная лекарственная форма содержит в качестве основы - сшитый сополимер непредельной кислоты и гидрофильного мономера, взятых в весовом соотношении 1: 1-100, соответственно, в количестве от 1,0 до - 15,0 мас. %, а также лекарственное вещество 0,001-5,0 мас.% и воду до 100 мас.%. Гелеобразная лекарственная форма обладает повышенной поглощающей способностью по отношению к жидкостям, улучшенными потребительскими свойствами, мягкостью, мазеобразной консистенцией, атравматичностью. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

Формула изобретения RU 2 191 034 C2

1. Гелеобразная лекарственная форма для лечения ран и ожогов на основе набухшего в растворителе сшитого сополимера непредельной кислоты и гидрофильного акрилового мономера с добавлением лекарственного вещества, отличающаяся тем, что обеспечивает соотношение непредельной кислоты и гидрофильного акрилового мономера или винилпирролидона в сополимере, равное 1:1-100, соответственно, в качестве растворителя используют воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Сшитый сополимер непредельной кислоты и гидрофильного мономера или винилпирролидона, взятых в соотношении, равном 1:1-100, соответственно - 1,0-15,0
Лекарственное вещество - 0,001-5,0
Вода - До 100
2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве непредельной кислоты она содержит акриловую кислоту, или метакриловую кислоту, или кротоновую кислоту, или 2-акриламидо-2-метилпропансульфокислоту.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2002 года RU2191034C2

US 5173302 А, 22.12.1992
US 5589192 A, 31.12.1996
DE 4016348 A, 28.11.1991
ГИДРОГЕЛЕВАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ПЕРЕВЯЗОЧНЫЕ СРЕДСТВА ИЗ НЕЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАН РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ 1999
  • Валуев Л.И.
  • Сытов Г.А.
  • Адамян А.А.
  • Добыш С.В.
  • Килимчук Л.Е.
  • Шандуренко И.Н.
RU2157243C1
НЕТКАНЫЙ МАТЕРИАЛ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ 1992
  • Франко Доригатти
  • Ланфранко Каллегаро
  • Аурелио Ромео
RU2133127C1

RU 2 191 034 C2

Авторы

Самченко Юрий Маркович

Ульберг Зоя Рудольфовна

Комарский Сергей Аркадьевич

Даты

2002-10-20Публикация

1999-06-30Подача