КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ γ-МОДИФИКАЦИИ ГИДРОХЛОРИДА 2-ДИМЕТИЛАМИНОЭТИЛОВОГО ЭФИРА п-БУТИЛАМИНОБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩАЯ МЕСТНО-АНЕСТЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/245 A61K9/08 C07C219/34 A61P23/02 A61P27/02 

Изобретение относится к композиции, которая может быть использована в медицине в качестве местно-анестезирующего средства в офтальмологии, микрохирургии, стоматологии и т.д.

Известна композиция на основе гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты (дикаина), содержащая 0,25-3,00 мас.% дикаина и 99,75-97,00 мас. % изотонического раствора, подкисленного хлористоводородной кислотой до рН 4,0-6,0 для стабилизации.

Однако эта композиция, проявляя сильное местно-анестезирующее действие, обладает высокой токсичностью (в 2 раза токсичней кокаина и в 10 раз - новокаина) и значительным побочным воздействием: в офтальмологии - повреждение роговицы, появление эрозий и значительное расширение конъюнктивы (Машковский М. Д. Лекарственные средства. 12^е изд., т.1, M.: Медицина, 1993, с.380 и 381).

Известна композиция на основе кристаллической β-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты (β-формы дикаина), содержащая 0,05-0,50 мас.% β-формы дикаина и 99,95-99,50 мас.% растворителя. В качестве растворителя авторы используют изотонический раствор (0,9 мас. % NaCl) или изотонический раствор с добавлением алкильного производного целлюлозы для увеличения вязкости лекарственного препарата (Патент РФ 1827797, А 61 К 9/08, 31/245, 20.05.96, Бюл. 14).

Эта композиция обладает местно-анестезирующим эффектом (см. табл.1).

Задачей настоящего изобретения является увеличение продолжительности анестезии.

Поставленная задача решается преложенной композицией, состоящей из кристаллической γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты и фармацевтического растворителя при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Кристаллическая γ-модификация гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты - 0,05-0,60
Фармацевтический растворитель - Остальное
При необходимости увеличения вязкости композиции для пролонгированного воздействия кристаллической γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в нее дополнительно вводят водорастворимые производные целлюлозы в количестве 0,05-0,15 мас.%.

Действующим веществом в этой композиции является вновь синтезированная биологически активная кристаллическая γ-модификация гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты, которую предварительно получают нагреванием до кипения раствора исходного дикаина в воде, в органическом растворителе или в их смеси, диспергированием его в хладагент с последующей сублимационной сушкой замороженного раствора.

Кристаллическая γ-модификация гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты представляет собой кристаллический порошок белого цвета, легко растворимый в воде и этиловом спирте (95%), умеренно растворимый в хлороформе и характеризуется температурой плавления (149,5±0,4)^oС и данными рентгенофазового анализа (РФА): набором дифракционных максимумов (d, ) и их интенсивностью (I_отн, %) (табл.2).

Выбор концентрации кристаллической γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты обусловлен тем, что при содержании γ-модификации дикаина в композиции больше 0,60 мас.% продолжительность анестезии резко уменьшается. Кроме того, содержание γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты больше 0,60 мас.% в композиции вызывает ярко выраженное побочное воздействие. Так, например, использование таких композиций в офтальмологии приводит к тому, что побочное воздействие препарата наблюдается визуально: поверхность глазного яблока становится волнистой и матовой. При уменьшении содержания кристаллической γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в композиции ниже 0,05 мас.% местно-анастезирующий эффект резко снижается.

В качестве фармацевтического растворителя может быть использован любой растворитель, применяемый для приготовления композиций с местно-анестезирующим действием. Обычно в качестве растворителя используют воду очищенную, изотонический раствор (0,9 мас.% NaCl в Н₂О очищенной), изотонический раствор с добавлением адреналина гидрохлорида и т.д.

В качестве водорастворимых производных целлюлозы (ВПЦ), которые широко используют в изготовлении фармацевтических препаратов для повышения вязкости композиций и придания им обволакивающих свойств (обеспечение плотного контакта между компонентами композиции и биологическим объектом), обычно используют метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и др. При концентрации ВПЦ менее 0,05 мас.% не достигается эффекта обволакивания. Действующее вещество композиции - кристаллическая γ-модификация гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты - воздействует на биологический объект без пролонгированного эффекта. При содержании ВПЦ выше 0,15 мас.% получается слишком густая композиция, время наступления анестезии при этом значительно увеличивается.

Композицию на основе кристаллической γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты готовят следующим образом. В емкость 1 загружают необходимое для приготовления композиции количество γ-модификации дикаина. В другую емкость загружают рассчитанное количество NaCl, приливают к нему 25 мас.% от необходимого количества воды очищенной для получения изотонического раствора (0,9 мас.%), перемешивают полученную смесь до полного растворения хлорида натрия, фильтруют, приливают в емкость 1, добавляют воды очищенной до заданного объема и перемешивают. Полученные растворы разливают в сухие стерильные флаконы, укупоривают стерильными пробками, обжимают колпачками алюминиевыми и стерилизуют при 120^oС в течение 8 мин. Хранят композицию в защищенном от света месте при температуре не выше 25^oС. Срок годности 18 месяцев (срок наблюдения).

Композицию, состоящую из кристаллической γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты, фармацевтического растворителя и водорастворимого производного целлюлозы, готовили следующим образом. К рассчитанному количеству водорастворимого производного целлюлозы добавляют 50 мас.% (от необходимого для приготовления композиции) воды очищенной, помещают полученную смесь на 10-12 ч в холодильник (6-8)^oС, после чего интенсивно перемешивают и фильтруют. Далее по представленной выше методике готовят раствор γ-модификации дикаина в растворе хлорида натрия. Полученные растворы сливают, добавляют воды очищенной до заданного объема, перемешивают, разливают в сухие стерильные флаконы, укупоривают стерильными пробками, обжимают колпачками алюминиевыми и стерилизуют при 120^oС в течение 8 мин. Хранят композицию в защищенном от света месте при температуре не выше 25^oС. Срок годности 18 месяцев (срок наблюдения).

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. В мерную колбу емкостью 500 мл помещают 0,25 г кристаллической γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты. В коническую плоскодонную колбу емкостью 500 мл загружают 4,50 г NaCl (ФС 42-2572-95) и приливают туда 125 мл воды очищенной (ФС 42-2619-97). Полученную смесь перемешивают до полного растворения натрия хлорида, фильтруют на воронке со стеклянным фильтрующим дном (марка: пор 100) и приливают в мерную колбу. Полученный смешанный раствор γ-модификации дикаина и NaCl разбавляют до метки водой очищенной, перемешивают, разливают по 5 мл в сухие стерильные флаконы емкостью 10 мл, укупоривают их стерильными пробками, обжимают колпачками алюминиевыми и стерилизуют при 120^oС в течение 8 мин. Хранение композиции проводят при температуре не выше 25^oС в защищенном от света месте.

Определение времени наступления и продолжительности анестезирующего действия растворов γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в фармацевтических растворителях для наглядности проводили на глазах ненаркотизированных кроликов-самцов массой 2,0-2,5 кг. За сутки до опытов животным подрезали ресницы. В день опыта кроликов помещали в специальный ящик с отверстием, фиксирующим голову. Порог чувствительности роговицы глаза к тактильному воздействию определяли с помощью нейлоновой нити, кончик которой оплавляли в пламени горелки в виде шарика диаметром ~ 0,5 мм. 0,1 мл раствора препарата закапывали в конъюнктивальный мешок глаза кролика и сразу же определяли начало полной анестезии по отсутствию смыкания век при прикосновении кончика нити к роговице глаза кролика (время наступления анестезии). Затем повторяли определение наличия анестезии через определенные промежутки времени до выхода животного из анестезии. Выход из анестезии устанавливали по смыканию век при прикосновении кончика нити к роговице глаза, фиксируя время выхода из анестезии, которое принимали за длительность анестезии. Параллельно проводили экперименты не менее чем на 5 кроликах. Полученные результаты показывают, что время наступления анестезии при использовании композиции: γ-модификация гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты - изотонический раствор с соотношением компонентов 0,05: 99,95 мас. % соответственно составляет (10,0±1,5) с, а продолжительность анестезии - (12,3±1,2) мин. Сравнение полученных результатов с известными данными (см. табл.1) свидетельствует о том, что предлагаемая композиция обладает повышенной местно-анестезирующей активностью. По данным визуальных наблюдений, проведенных с помощью лупы с увеличением 10^х, побочных явлений не наблюдалось. Исследуемый глаз от контрольного ничем не отличался.

Пример 2. Композицию, содержащую 0,30 мас.% γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты и 99,70 мас.% изотонического раствора готовили по примеру 1, взяв навеску кристаллической γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в количестве 1,5 г. Определение анестезирующей активности препарата проводили по методике, представленной в примере 1. Полученные результаты показывают, что время наступления анестезии при использовании композиции: γ-модификация гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты - изотонический раствор с соотношением компонентов 0,30: 99,70 мас.% соответственно составляет (7,0±1,5) с, а продолжительность анестезии -(63,4±1,4) мин. Сравнение полученных результатов с известными данными (см. табл.1) свидетельствует о том, что предлагаемая композиция обладает повышенной местно-анестезирующей активностью. По данным визуальных наблюдений, проведенных с помощью лупы с увеличением 10^х, побочных явлений не наблюдалось. Исследуемый глаз от контрольного ничем не отличался.

Пример 3. Композицию, содержащую 0,60 мас.% γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты и 99,40 мас.% изотонического раствора готовили по примеру 1, взяв навеску кристаллической γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в количестве 3,0 г. Определение анестезирующей активности препарата проводили по методике, представленной в примере 1. Полученные результаты показывают, что время наступления анестезии при использовании композиции: γ-модификация гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты - изотонический раствор с соотношением компонентов 0,60: 99,40 мас.% соответственно составляет (6,2±1,2) с, а продолжительность анестезии - (76,7±1,8) мин. Полученные результаты свидетельствуют о том, что предлагаемая композиция обладает повышенной местно-анестезирующей активностью. По данным визуальных наблюдений, проведенных с помощью лупы с увеличением 10^х, побочных явлений не наблюдалось. Исследуемый глаз от контрольного ничем не отличался.

Пример 4. Композицию, содержащую 0,80 мас.% γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты и 99,20 мас.% изотонического раствора готовили по примеру 1, взяв навеску кристаллической γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в количестве 4 г. Определение анестезирующей активности препарата проводили по методике, представленной в примере 1. Полученные результаты показывают, что время наступления анестезии при использовании композиции: γ-модификация гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты - изотонический раствор с соотношением компонентов 0,80: 99,20 мас.% соответственно составляет (6,8±1,6) с, а продолжительность анестезии -(53,8±2,4) мин. Эта композиция по сравнению с композицией состава "0,60:99,40", представленной в примере 3, обладает пониженной местно-анестезирующей активностью. По данным визуальных наблюдений, проведенных с помощью лупы с увеличением 10^х, имеет место побочное воздействие: поверхность глазного яблока исследуемого глаза становится волнистой и матовой в отличие от контрольного глаза. Подобный эффект наблюдали у всех пяти кроликов.

Пример 5. В коническую плоскодонную колбу емкостью 500 мл загружают 0,50 г водорастворимого производного целлюлозы (ВПЦ) - метилцеллюлозы (марки МЦ-100) (ТУ 6-05-1857-78), приливают туда 250 мл воды очищенной, помещают полученную смесь на 12 ч в холодильник (+8^oС), после чего интенсивно перемешивают и фильтруют на воронке со стеклянным фильтрующим дном (марка: пор 100). Далее по методике, представленной в примере 1, готовят раствор NaCl (4,5 г) в воде очищенной (125 мл). В мерную колбу емкостью 500 мл помещают 0,25 г кристаллической γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты, приливают в нее раствор натрия хлорида, раствор метилцеллюлозы, добавляют воды очищенной до метки, перемешивают, разливают по 5 мл в сухие стерильные флаконы емкостью 10 мл, укупоривают их стерильными пробками, обжимают колпачками алюминиевыми и стерилизуют при 120^oС в течение 8 мин. Хранение композиции проводят при температуре не выше 25^oС в защищенном от света месте.

Определение анестезирующей активности препарата проводили по методике, представленной в примере 1. Полученные результаты показывают, что время наступления анестезии при использовании композиции "γ-модификация гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты - изотонический раствор - метил-целлюлоза" с соотношением компонентов 0,05:99,85:0,10 мас.% соответственно составляет (4,2±0,9) с, а продолжительность анестезии - (15,4±1,3) мин. Сравнение полученных результатов с известными данными (см. табл. 1) свидетельствует о том, что предлагаемая композиция обладает повышенной местно-анестезирующей активностью. По данным визуальных наблюдений, проведенных с помощью лупы с увеличением 10^х, побочных явлений не наблюдалось. Исследуемый глаз от контрольного ничем не отличался.

Пример 6. Композицию "γ-модификация гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты - изотонический раствор - гидроксипропилцеллюлоза" с соотношением компонентов 0,05:99,90:0,05 мас.% соответственно готовили по методике, представленной в примере 5. Определение анестезирующей активности препарата проводили по методике, представленной в примере 1. Полученные результаты показывают, что время наступления анестезии при использовании этой композиции составляет (4,3±0,8) с, а продолжительность анестезии - (15,2±1,4) мин. Видно, что предлагаемая композиция обладает повышенной местно-анестезирующей активностью. По данным визуальных наблюдений, проведенных с помощью лупы с увеличением 10^х, побочных явлений не наблюдалось. Исследуемый глаз от контрольного ничем не отличался.

Пример 7. Композицию "γ-модификация гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты - изотонический раствор - гидроксиэтилцеллюлоза" с соотношением компонентов 0,05:99,80:0,15 мас.% соответственно готовили по методике, представленной в примере 5. Определение анестезирующей активности препарата проводили по методике, представленной в примере 1. Полученные результаты показывают, что время наступления анестезии при использовании этой композиции составляет (4,8±1,2) с, а продолжительность анестезии - (15,6±1,5) мин. Видно, что предлагаемая композиция обладает повышенной местно-анестезирующей активностью. По данным визуальных наблюдений, проведенных с помощью лупы с увеличением 10^х, побочных явлений не наблюдалось. Исследуемый глаз от контрольного ничем не отличался.

Таким образом, предлагаемая композиция на основе вновь синтезированной кристаллической γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты по сравнению с композициями на основе известных модификаций дикаина позволяет увеличить продолжительность анестезии при уменьшении времени наступления анестезии без побочных воздействий.

Композиция может быть использована в качестве местно-анестезирующего средства в офтальмологии, микрохирургии, стоматологии. Композиция содержит фармацевтический растворитель и новую кристаллическую γ-модификацию гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты (дикаина). Кристаллическая γ-модификация дикаина характеризуется температурой плавления (149,5±0,4)^oC и определенными значениями дифракционных максимумов и их относительных интенсивностей. Предлагаемая композиция по сравнению с композициями на основе известных модификаций дикаина позволяет увеличить продолжительность анестезии при уменьшении времени наступления анестезии без побочных воздействий. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Композиция, обладающая местно-анестезирующим действием, включающая гидрохлорид 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты и фармацевтический растворитель, отличающаяся тем, что в качестве действующего вещества она содержит кристаллическую γ-модификацию гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты, характеризующуюся температурой плавления (149,5±0,4)^oC и следующими дифракционными максимумами d и их относительной интенсивностью I_отн. (см. графическую часть),
при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Указанная кристаллическая γ-модификация гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты - 0,05 - 0,60
Фармацевтический растворитель - Остальное
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит 0,05-0,15 мас. % водорастворимого производного целлюлозы.