СОЛИ 9-ω-АРИЛОКСИАЛКИЛ-2,3-ДИГИДРОИМИДАЗО[1,2-А]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2004 года по МПК C07D487/04 

Изобретение относится к новым производным 9Н-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола, а именно к водорастворимым солям 9-ω-арилоксиалкил-9Н-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I

где Аr=С₆Н₅, С₆H₄R, где R=алкоксикарбонил-, карбоксигруппа в о-, п- и м-положениях бензольного кольца, n=1-6, Х=Сl или Вr, обладающим местно-анестезирующим действием при поверхностной (терминальной) анестезии.

Широкое применение при терминальном методе обезболивания нашел препарат дикаин (тетракаин), который по обезболивающей активности в 2-3 раза превосходит кокаин и в 10-12 раз новокаин, однако подобно кокаину обладает высокой токсичностью (М.Д. Машковский. Лекарственные средства, 15-е изд., перераб. и дополн. - М.: Медицина, 1998, ч. 1, с. 371-382). Кроме того, побочные явления (тахикардия, судороги, потеря сознания, паралич дыхательного центра), вызываемые им (Б.М. Бобров. Наш опыт применения раствора тримекаина для поверхностной анестезии в ЛОР-хирургии. Мед. сестра, 1990, №9, с. 14 -17), затрудняют его применение (О.Ф. Конобевцев, Н.П. Полевая. Действие водных растворов дикаина и пиромекаина на эпителий слизистой оболочки полости рта. Стоматология, 1990, т. 69, №3, с. 39-41).

В ряду 9-замещенных 9Н-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола неизвестны соединения, обладающие местно-обезболивающим действием.

Наиболее близким по структуре веществом среди производных 9Н-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола является дигидрохлорид 9-диэтил-аминоэтил-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола, обладающий гипогликемической и антиагрегантной активностью (V.A. Anisimova, M.V. Levchenko, T.B. Korochina et al. Nouveaux derives du benzimidazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Fr. Pat. 2691462 (1995), Bull., 95/ 23; EP 0 571 253; Г.В. Ковалев, А.А. Спасов, В.А. Анисимова и др. Средство, обладающее антиагрегационной активностью. Пат. РФ №2061481,1996).

Техническим результатом изобретения являются новые соединения в ряду 9Н-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола, проявляющие неизвестное для данного класса местно-анестезирующее действие, более эффективное, чем действие известного местно-анестезирующего препарата.

Технический результат достигается соединениями I, синтез которых заключается во взаимодействии N-незамещенного 1Н-2,3-дигидроимидазо-[1,2-а]бензимидазола в нейтральных условиях с 1-ω-арилокси-2-галоген-алканами в среде растворителя или без него:

где Аr, R, n и Х принимают значения, указанные выше.

Ниже приведены примеры методик синтеза предлагаемых соединений. Пример 1. Гидрохлорид 9-(β-феноксиэтил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]-бензимидазола (I, Аr=C₆H₅, n=2, X=Сl; РУ - 1148). Тщательно растертую смесь 1,59 г (10 ммоль) 1Н-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]-бензимидазола (А.Ф. Пожарский, В.А. Анисимова, Е.Б. Цупак. Практические работы по химии гетероциклов, Изд-во Ростовского ун-та, 1988, с. 124-125) и 1,9 г (12 ммоль) β-феноксиэтилхлорида нагревают 1 ч при 150°С (температура бани). Плав охлаждают, обрабатывают ацетоном, осадок отфильтровывают и промывают ацетоном. Выход 3,16 г (количественный). Соль очищают перекристаллизацией из ацетонитрила или этанола, сушат при 105°С. Т.пл. 246-247°С (разложение).

Найдено, %: С 64,6; Н 5,8; Сl 11,3; N 13,4.

С₁₇Н₁₇N₃О·НСl.

Вычислено, %: С 64,7; Н 5,8; Cl 11,2; N 13,3.

ИК-спектр (вазелин, масло), см^-1: 1687 (C=N).

Спектр ПМР (300 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 4,34 (2Н, м, 3-СН₂), 4,47-4,52 (4Н, м, 2-СН₂ и СН₂), 4,91 (2Н, м, NСН₂), 6,79 (2Н, д, 2', 6'-Н, J=7,9 Гц), 6,91 (1Н, т, 6-Н, J=7,3 Гц), 7,14-7,24 (3Н, м, аромат.), 7,31-7,34 (2Н, м, аромат.), 7,56 (1H, д, 8-Н, J=6,5 Гц), 11,87 (1Н, с, N⁺Н).

Пример 2. Гидробромид 9-(β-феноксиэтил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола (I, Аr=С₆Н₅, n=2, Х=Вr). Смесь 1,59 г (10 ммоль) 1H-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола и 2,4 г (20 ммоль) β-феноксиэтилбромида (М.В. Рубцов, А.Г. Байчиков. Синтетические химико-фармацевтические препараты, М.: Медицина, 1971, с. 86) в 5 мл диметилформамида или 10 мл бутанола кипятят 3-5 ч (контроль за протеканием реакции - ТСХ). Охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, получая 3,15-3,32 г (87,5-92,3%) гидробромида. Очищают соль перекристаллизацией из изопропилового спирта. Т.пл. 223-225°С.

Найдено, %: С 56,5; Н5,1; Br 22,0; N 11,9.

C₁₇H₁₇N₃O·HBr.

Вычислено, %: С 56,7; Н 5,0; Br 22,2; N 11,7.

Основания, выделенные из соответствующих гидрохлорида и гидробромида при обработке их 22%-ным раствором аммиака, идентичны и представляют собой белые кристаллы с т. пл. 64-65 С (из этилацетата).

Найдено, %: С 72,9; Н 6,3; N 15,2.

С₁₇Н₁₇Н₃О.

Вычислено, %: С 73,1; Н 6,1; N 15,0.

Основание может быть использовано для синтеза различных фармацевтически приемлемых солей.

Пример 3. Гидробромид 9-[β-(4-метоксикарбонилфенокси)этил]-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола (I, Ar=C₆H₄COOCH₃, Х=Вr). Тщательно растертую смесь 0,8 г (5 ммоль) 1Н-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола и 1,55 г (6 ммоль) метилового эфира 4-(β-бромэтокси)бензойной кислоты (П.М. Кочергин, Р.М. Палей, Л.В. Баландина и др. Хим. - фарм.ж., 1995, №2, с. 56-57), помещенную в термостойкую пробирку, нагревают на силиконовой бане до 150°С. При этом при 115-120°С образуется прозрачный слегка желтоватый плав, который быстро закристаллизовывается при 130°С. Массу выдерживают 1 ч при 145-150°С. Затем плав охлаждают и обрабатывают ацетоном, кристаллический осадок отфильтровывают, промывают ацетоном. Выход хроматографически чистого гидробромида 1,61 г (77,0%). Т.пл. 203-204°С (из ацетонитрила).

Найдено, %: С 54,5; Н4,8; Вr 19,2; N 10,0.

С₁₉Н₁₉Н₃О₃·НВr.

Вычислено, %: С 54,6; Н 4,8; Br l9,l; N 10,1.

ИК-спектр (вазелин. масло), см^-1: 1667(C=N), 1707 (С=O).

Спектр ПМР (300 МГц, СDСl₃), δ: 3,85 (3Н, с. СН₃), 4,39 (2Н, м, 3-СН₂), 4,53 (2Н, м, 2-СН₂), 4,55 (2Н, т, CH₂O, J=4,98 Гц), 4,94 (2Н, т, NCH₂, J=4,69 Гц), 6,82 (2Н, д, 2',6'-Н, J=Гц), 7,19 (1Н, м, 5-Н), 7,36 (2Н, м, 6,7-Н), 7,55 (1Н, м, 8-Н), 7,90 (2Н, д, 3',5'-H, J=9,08 Гц), 10,83 (1Н, с, N⁺H).

Пример 4. Гидробромид 9-[β-(4-карбоксифенокси)этил]-2,3-дигидро-имидазо[1,2-а]бензимидазола (I, Ar=C₆H₄COOH, Х=Вr) может быть получен взаимодействием эквимолярных количеств 1Н-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола и 4-(β-бромэтокси)бензойной кислоты (П.М. Кочергин и др., 1995) в диметилформамиде (выход 78%) или каком-либо другом растворителе либо омылением метоксикарбонильной группы в 4-метоксикарбонилфеноксиэтилзамещенном имидазо[1,2-а]бензимидазола (см. пример 3). В последнем случае 0,8 г (2 ммоль) 4-метокси-карбонилзамещенного, 10 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл конц. НВr кипятят 3 ч. Полученный раствор охлаждают и оставляют на ночь в холодильнике. Выпавший осадок (белоснежные шелковистые иголочки) отфильтровывают, промывают ацетоном. Выход 0,71 г (87,5%). Т.пл. 255-256°С (из этанола).

Найдено, %: С 53, 5; Н 4,5; Вr 19,7; N 10,4.

С₁₈Н₁₇Н₃О₃·НВr.

Вычислено, %: С 53,5; Н 4,5; Br l9,8; N 10,4.

ИК-спектр (вазелин, масло), см^-1: 1680 (C=N), 1693 (С=0), 3452 (широкая полоса ОН).

Спектр ПМР (300 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.:4,29-4,37 (4Н, м, 3-СН₂ и СН₂O), 4,41 (2Н, т, 2-СН₂, J=4,7 Гц), 4,55 (2Н, т, N-CH₂, J=4,8 Гц), 6,95 (2Н, д, 2',6'-Н, J=8,8 Гц), 7,32 (2Н, м, 6,7-Н), 7,44 (1Н, м, 5-Н), 7,68 (1Н, м, 8-Н), 7,85 (2Н, д, 3',5'-Н, J=8,8), 9,85 (1Н, широкий м, N⁺H), 12,38 (1Н, широкий м, ОН).

Поверхностную (терминальную) анестезию исследовали на роговице глаз кроликов с использованием метода Ренье-Валета (Игнатов Ю.Д., Чернякова И.В., Васильева Ю.Н., Галенко-Ярошевский А.П., Жуков В.Н. Методические указания по изучению местно-анестезирующей активности фармакологических веществ //Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2000. - С. 176-192), при этом параллельно изучали возможное раздражающее действие (Setnicar I. Tolerance induces of some β-phenoxyaethylamino derivatives with local anaesthetic properties //Arzneim. - Forsch. - 1966. - Vol. 16, №5. - P. 623).

Острую токсичность (ЛД₅₀) определяли в опытах на мышах при подкожном введении.

В качестве препарата сравнения был взят дикаин.

Статистическую обработку данных, учитываемых в градированной форме, проводили по М.Л. Беленькому (Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., 1963. - 152 с.), в альтернативной [определение средних эффективных концентраций (ЕС₅₀), ЛД₅₀, границ их доверительного интервала, широты терапевтического действия (ЛД₅₀/ЕС₅₀)] - по В.Б. Прозоровскому (Прозоровский В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности //Фармакол. и токсикол. - 1962. -Т. 25, №1. - С. 115-119).

Установлено, что индексы Ренье для РУ-1148, взятого в 0,125, 0,25, 0,5, 1 и 2% растворах, составляют 584,2, 858,8, 1102,2, 1227,2 и 1300 тогда как для дикаина (в аналогичных растворах) - 436,4, 694,5, 950,0 1149,5 и 1300, соответственно; индексы Валета для РУ-1148 (относительно дикаина) оказались равными 1,6, 1,6, 1,8, 1,5 и 1,0. При этом важно отметить, что РУ-1148 ни в одном из исследованных растворов не оказывало раздражающего действия, тогда как дикаин в 1% и, особенно, 2% растворах индуцировал раздражение тканей переднего отдела глаза (табл. 1).

Время наступления анестезии при инсталляции в конъюнктивальный мешок 0,125, 0,25, 0,5, 1 и 2% растворов РУ-1148 и дикаина было практически сопоставимо и колебалось в пределах 1-3 мин в зависимости от концентрации раствора. Время окончания полной анестезии и общей продолжительности обезболивания РУ-1148 в исследованных растворах в 1,2-1,8 и 1,2-1,4 раза соответственно превосходило таковое дикаина (табл. 2).

По местно-анестезирующей активности - при сопоставлении ЕС₅₀, выраженных в мМ/л, и терапевтических индексов - РУ-1148 в 1,68 раза более значимо и в 1,73 раза имеет большую широту терапевтического действия, чем дикаин (табл. 3).

Таким образом, соединение РУ-1148 по местно-анестезирующей активности (при поверхностном методе обезболивания) и широте терапевтического действия значительно превосходит дикаин.

На основе РУ-1148 представляется возможным создание местно-обезболивающего лекарственного средства, предназначенного, подобно дикаину, для поверхностной анестезии.

Изобретение относится к новым производным 9Н-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола, а именно к водорастворимым солям 9-ω-арилоксиалкил-9Н-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I

где Ar = С₆Н₅, С₆Н₄R, где R = алкоксикарбонил- или карбоксигруппа в о-, м- и п-положениях бензольного кольца, n = 1-6, X=Cl или Br, обладающим местно-анестезирующим действием при поверхностной (терминальной) анестезии. 1 н.п. ф-лы, 3 табл.

Соли 9-ω-арилоксиалкил-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола формулы

где Аr - С₆Н₅, С₆Н₄R, где R - алкоксикарбонил- или карбоксигруппа в о-, м- и п-положениях бензольного кольца;

n = 1-6;

X - Cl или Br.