НОВОЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ А-II РЕЦЕПТОРА Российский патент 2002 года по МПК A61K31/41 A61K31/415 A61K31/4418 A61K31/4439 A61K31/519 A61P43/00 

Изобретение относится к применению антагонистов рецептора ангиотензина II типа 1 для профилактики и/или лечения множественного расстройства системных органов (multiple system organ failure, MFO) и к получению фармацевтических препаратов с эффектом на MFO.

Антагонисты рецептора ангиотензина II типа 1, для которых настоящее изобретение нашло новое фармакологическое применение, были известны в практике. Однако ничего не сообщалось или не было известно относительно фармакологических и/или терапевтических свойств этих соединений в части влияния на MFO.

В настоящем изобретении используют ангиотензин II типа 1 общей формулы I

где А представляет собой:













Соединения, перечисленные выше, могут быть использованы в рацемической форме или в форме преимущественно чистого энантиомера; они могут быть использованы в нейтральной форме или в форме соли, предпочтительно физиологически приемлемой соли, такой как соли натрия, калия, аммония, кальция или магния. Там, где это применимо, вышеперечисленные соединения могут быть использованы в гидролизуемой эфирной форме.

Соединение формулы I, где фрагмент А представляет собой 1:1, имеет общее название "лозартан" (losartan) и известно из Европейского патента 253310.

Соединение формулы I, где фрагмент А представляет собой 1:5, имеет общее название "кандезартан цилексетил" (candesartan cilexetil), кодовый TCV-116 и известно из Европейского патента 459136.

Соединение формулы I, где фрагмент А представляет собой 1:9, известно под общим названием "ирбезартан" (irbesartan).

Соединение формулы I, где фрагмент А представляет собой 1:13, имеет общее название "кандезартан " (candesartan) и известно из Европейского патента 459136.

Кровотечение и/или травма вызывает реакцию сужения сосудов, которая главным образом уменьшает поток крови к брыжеечным органам. Если кровотечение сильное, оно может развиться в шок кровообращения, условие, в котором снабжение кислородом становится недостаточным, чтобы поддерживать целостность и функционирование тканей. Проявления шока кровообращения в брыжеечных органах включают коллапс кишечного барьера проницаемости, дающий возможность кишечным патогенам пройти через слизистую оболочку кишок и в конце концов проникнуть в системные полости через лимфатические и кровеносные сосуды. Барьерная дисфункция с микробной транслокацией вместе с изначально нарушенным системным кровообращением ведет к функциональной недостаточности различных системных органов (например, почек, сердца, легких, гемостаза). Такое последовательное развитие разрушительных последствий определяется как множественное расстройство системных органов (MFO).

Лечение MFO очень дорого и результативно при длительном лечении в палатах интенсивной терапии. Терапевтические средства при лечении MFO сегодня нацелены на жизнеподдержание, это антибиотики, увеличение объема крови, искусственное дыхание. Однако в настоящий момент нет терапевтического подхода для поддержания брыжеечного кровопотока и снабжения кислородом.

Уменьшение брыжеечного кровопотока у критически больного пациента вызывается главным образом активацией ренин-ангиотензионной системы повышенным уровнем ангиотензина II (АII) плазмы. Было показано, что введение соединений, которые блокируют образование АII (т.е. конвертирующих ангиотензин энзимных ингибиторов, КАЭ-ингибиторов), улучшает снабжение брыжейки кислородом при тяжелом шоке.

Использование КАЭ-ингибиторов для лечения тяжелого шока затруднено, однако, тем, что они действуют как неспецифические энзимные ингибиторы и приводят к накоплению нескольких вазоактивных пептидов, например, брадикинина, вещества Р (пролина), эндогенных опоидов (endogenous opoids). Это может привести, как следствие, к нестабильной регуляции кровяного давления, а также повышенному риску аллергических проявлений и раздражения верхних дыхательных путей.

Будет понятно поэтому, что существует необходимость в альтернативных и усовершенствованных методах профилактики и/или лечения множественного расстройства системных органов.

Было неожиданно найдено, что известные соединения общей формулы:

где А представляет собой:













или физиологически приемлемая соль и/или стереохимический изомер являются эффективными при профилактике и лечении множественного расстройства системных органов (MFO).

Было найдено, что фармакологически специфичная блокада рецепторов AII типа 1 соединением, соответствующим формуле I, оказывает удивительно хороший эффект на снабжение кислородом желудочно-кишечной ткани при условиях, сравниваемых с ситуацией у критически больного пациента. Вдобавок было показано, что в условиях повышенной концентрации АII в плазме такая специфическая блокада рецепторов АII типа 1 усиливает барьерную функцию слизистой оболочки верхнего желудочно-кишечного тракта.

Изобретение основано на том, что неожиданно обнаружено, что введение специфичных антагонистов рецептора AII типа 1, которые обладают способностью поддерживать снабжение кислородом и положительно стимулировать желудочно-кишечный слизистый барьер, является полезным для профилактики и лечения множественного расстройства системных органов.

Соединения формулы I могут применяться перорально, ректально или парэнтерально в нейтральной форме или в виде соли. Хотя влияние на внутреннюю оксигенацию и барьерную функцию наблюдались на животных при внутривенном введении, можно считать, что этот эффект является системным и не зависит от способа введения и поэтому результаты должны наблюдаться также и при других путях введения, таких как ректальное или пероральное введение.

Доза соединения формулы I, которая должна быть введена для профилактики и/или лечения множественного поражения системных органов, должна меняться в зависимости от таких факторов, как тяжесть заболевания и состояние пациентов. Интервал дозировки при пероральном, ректальном, а также и внутривенном введении будет находиться в диапазоне от 1 до 500 мг в сутки.

Предпочтительным способом изобретения является применение соединения формулы I, где А представляет собой 1:1 (Losartan) или 1:5 (TCV-116).

Исследовательские тесты
Эксперименты на животных были проведены при условиях, сравнимых с положением критически больного пациента, описанным у Aneman et al., 1995; Anesth. Analg. No.80, р. 135-142. Желудочно-кишечная оксигенация изучалась на анестезированных свиньях при остром кровотечении (40% от установленного объема крови). У необработанной группы животных (n=6) глубокое снижение оксигенации брыжейки наблюдалось как следствие 40% кровотечения. У животных, обработанных лозартаном (n=5), снижение снабжения кислородом брыжейки после 40% кровотечения не наблюдалось.

Способность нейтрализовать кислоту является важным компонентом барьерных функций желудочно-кишечной слизистой оболочки, в особенности, в верхней кишке, но также и в нижних частях. Следующие эксперименты были проведены на анестезированной дюжине крыс. Внутривенное введение АII сопровождалось снижением способности нейтрализовать люминаловую кислоту у необработанных животных (n= 6). Это ингибирование неожиданно сменилось великолепной кислотонейтрализующей способностью при реакции на такую же дозу АII после предварительной обработки блокирующим AII-рецептор лозартаном (n=6).

Фармацевтические препараты
Могут быть использованы обычные фармацевтические препараты. Фармацевтические препараты предпочтительны в виде растворов для инъекций, но возможно также использовать другие виды препаратов, такие как оральные растворы или суспензии, таблетки или капсулы. Альтернативными способами введения являются подъязычные таблетки или растворы и ректальные растворы, суспензии или клизмы (rectiols).

Фармацевтический препарат содержит от 1 до 500 мг активного вещества, предпочтительно от 10 до 250 мг.

Изобретение относится к медицине. Предложены новое средство для профилактики полиорганной недостаточности, вызванной коллапсом кишечного барьера проницаемости, и способ с его использованием. Средство представляет собой известный агонист ангиотензина-II общей формулы (I), в которой значения радикала (А) приведены в формуле. Изобретение расширяет арсенал средств заявленного назначения. 2 с. и 8 з.п. ф-лы.

1. Применение соединения общей формулы (1)

в которой А представляет собой













или его физиологически приемлемой соли и/или стереохимического изомера в качестве активного вещества лекарственного средства для профилактики и/или лечения полиорганной недостаточности. 2. Применение по п. 1 соединения формулы 1, отличающееся тем, что А представляет собой фрагмент 1: 1. 3. Применение по п. 1 соединения формулы 1, отличающееся тем, что А представляет собой фрагмент 1: 5. 4. Применение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство пригодно для орального введения. 5. Применение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство пригодно для ректального введения. 6. Применение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство пригодно для парентерального введения. 7. Применение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство пригодно для внутривенного введения. 8. Способ профилактики и/или лечения полиорганной недостаточности у млекопитающих, включая человека, отличающийся тем, что пациенту, нуждающемуся в такой профилактике, вводится эффективное количество соединения по п. 1. 9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что эффективное количество составляет от 1 до 500 мг/день. 10. Способ по пп. 8 и 9, отличающийся тем, что эффективное количество составляет от 10 до 250 мг/день.