СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ИЛИ МЕЛАНОМЕ Российский патент 2003 года по МПК A61B6/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения рака молочной железы и меланомы кожи. Операции при злокачественных опухолях молочной железы сопровождаются удалением лимфатических узлов и клетчатки в зонах метастазирования. При этом подходы к объему лимфодиссекции изменялись с течением времени (Halsted 1891 г., Меуеr, 1894 г., Urban, 1952 г., Patey, Dyson 1948 г., Madden, 1965 г).

До настоящего времени спорными остаются вопросы необходимости профилактической лимфодиссекции при меланоме кожи. Это связано с тем, что практически более чем в 80% случаев в удаленных лимфатических узлах метастазов меланомы не находят [Alex JC, Krag DN, Harlow SP, Meijer S, Loggie BW, Kuhn J, Gadd M, Weaver DL- Localization of regional lumph nodes in melanomas of the head and neck. - Arch Otolaryngol Head and Neck surg.1998]. Лимфодиссекция как при раке молочной железы, так и при меланоме усложняет операцию, увеличивает время пребывания больного под наркозом и в стационаре, увеличивает количество осложнений. Лимфаденэктомии часто вызывают отеки верхних и нижних конечностей, что требует длительного лечения, а в ряде случаев приводит к стойкой инвалидизации больных [Пронин В. И., Розанов Ю. А., Вельшер Л.З. Мастэктомия и ее функциональные последствия; Krag D, Weaver D., Ashikaga Т., Moffiat F. , Klimberg V.S., Shriver C., Feldman S., Kusminsky R., Gadd M., Kuhn J., Harlow S., Beitsch P. The sentinel node in breast cancer - a multicenter validation study. - N Engl. J. Med. 1998. Оct. 1339(14), 941-947].

В то же время гистологическое исследование позволяет констатировать у многих больных отсутствие метастатического поражения удаленных лимфатических узлов. Эти обстоятельства побудили проводить поиски методов коррекции объема лимфодиссекции при раке молочной железы и меланоме кожи.

Таким направлением явилась методика интраоперационного гистологического исследования лимфатических узлов, в которых может происходить первичное метастазирование, а это позволяет определить необходимость проведения полнообъемной лимфодиссекции.

Безусловно перспективным поиск этих лимфатических узлов представляется при раке молочной железы [Krag D., Weaver D., Ashikaga Т., Moffiat F., Klimberg V. S., Shriver C., Feldman S., Kusminsky R., Gadd M., Kuhn J., Harlow S. , Beitsch P., The sentinel node in breast cancer - a multicenter validation study. - N Engl. J. Med. 1998. Оct. 1339(14), 941-947; Krag D., Weaver D. , Alex J.C., Fairbank J.T. - Surgical resection and radiolocalization of the sentinel lymphnode in breast cancer using a gamma probe. - Surg. Oncol. 1993. Dec. 2(6), 335-9] и меланоме кожи [Alex JC, Krag D.N. - Gamma-probe guided lokalization of lymph nodes. // Surg. Oncol. 1993, 2(3), 137-43], [Alex J. S., Weaver D.L., Rankin B.S., Krag D.N. - Gamma-probe-duided lymph node lokalizarion in malignant melanoma. - Surg. Oncol. 1993. Oct. 2(5). 303-8].

Тем не менее широкое практическое применение метода в клинической практике сдерживается тем обстоятельством, что во время исследования крайне сложно визуализировать и удалять именно те лимфатическией узлы, где возможно первичное метастазирование.

Существующие методы визуализации лимфатических узлов - лимфография, УЗИ, окрашивание красителями - не вполне отвечают всем требуемым задачам и практически не позволяют во время операции точно определять расположение и активность, необходимые для гистологического исследования лимфатического узла. Это может привести к неточной прогностической оценке состояния других групп лимфатических узлов этой зоны, а следовательно, к необоснованному завышению или же занижению объема операции.

Предлагаемая нами методика позволяет избежать этого недостатка и отличается простотой исполнения.

Наиболее близким аналогом нашей методики явилась уже известная ранее методика радиоизотопной индикации для выявления локализации активного лимфатического узла с последующим гистологическим исследованием при раках различной локализации, в том числе молочной железы и меланомах [Krag D., Weaver D., Alex J. C., Fairbank J.T. - Surgical resection and radiolocalization of the sentinel lymph node in breast cancer using a gamma probe. - Surg. Oncol. 1993 Dec. , 2(6), 335-9; Alex J.C., Krag D.N. - Gamma-probe guided localization of lymph nodes.// Surg. Oncol. 1993, 2(3), 137-43; Alex J.S., Weaver D.L., Rankin B.S., Krag DN- Gammaprobe-duided lymph node lokalization in malignant melanoma. -Surg. Oncol. 1993. Oct. 2(5), 303-8], однако зарубежные специалисты, достаточно широко используя данную методику, не уделяли внимание разнице в радиоактивности исследуемых лимфатических узлов и не акцентировались на таком факте, что при исследовании парастернальных лимфатических узлов необходимо учитывать стадию заболевания и ставить вопрос об изменении объема операции для усовершенствования принципов лечения и повышения ее радикальности.

Цель изобретения - повышение качества визуализации, точности способа диагностики и его разрешающей способности при поиске активных лимфатических узлов для лечения рака молочной железы и меланомы при непальпируемых регионарных лимфатических узлах, при уменьшении количества осложнений в сравнении со стандартными методами лечения больных с данной патологией без использования радиоизотопной диагностики.

Данная цель достигается тем, что после предварительного введения специального препарата удается визуализировать нужные лимфатические узлы с помощью портативного гамма-сканера C-TRACK.

Способ осуществлялся следующим образом. Для обнаружения и радиоизотопной индикации необходимого для срочного гистологического исследования лимфатического узла пациентам за 18-24 часа до исследования по периметру опухоли вводился меченый 99mTc препарат коллоида "Наноцисс". Активность препарата 1 mCi.

При раке молочной железы препарат вводился внутритканно, в 4-6 точках по периметру опухоли, а при меланомах - внутрикожно, отступая по 3 см от видимых границ опухоли, в зависимости от того, на каком сегменте тела локализовалась опухоль: в 4 точках, когда опухоль расположена в области верхних или нижних конечностей, так как лимфоотток может осуществляться только в один лимфатический коллектор, характерный для данной локализации опухоли, в 8 точках, когда опухоль локализуется в области спины, живота, головы и шеи, так как в данном случае лимфатические пути перекрещиваются и не представляется возможным определить, в какой именно лимфатический коллектор осуществится лимфоотток от опухоли.

Больные исследовались в плановом порядке. Во время операции поиск лимфатического узла осуществлялся с помощью ручного гамма-сканера C-TRACK. Гамма-сканер представляет однодетекторный некалиброванный радиометр с пересчетной камерой, позволяющей производить счет импульсов радиоактивного излучения на очень коротком расстоянии от объекта, до 1-3 мм, что позволяет дифференцировать ткани с различным накоплением радиофармпрепарата в пределах 2-5 мм. Гамма-сканер состоит из двух частей: счетной камеры и датчика-щупа. В первой части на конце щупа находится кристал (Na Jod), преобразующий гамма-кванты в световую сцинтилляцию, которая через фотоэлектронный умножитель, находящийся во второй части, позволяет усилить получаемый сигнал, который с помощь звука и цифровой индикации выводится на дисплей. Отличие конструкции датчика-щупа от традиционных гамма-камер, применяемых в диагностических целях, заключается в отсутствии коллиматора (свинцовой решетки). Это позволяет определять искомое излучение и точное количество импульсов на очень коротком расстоянии от активного лимфатического узла. Поле зрения сканера составляет 1•1 см, 6-ФЭУ. Компактность гамма-сканера и очень близкое улавливание импульса позволяет использовать его как для наружной индикации активных лимфатических узлов, так и для интраоперационной. Кроме того, небольшой (1 см) диаметр наконечника, позволяет вводить его через тубус при эндоскопическом удалении загрудинных лимфатических узлов. Второй гамма-сканер конструктивно отличается от вышеописанного изогнутым наконечником и несколько большим диаметром (1,5 см). Это позволяет интраоперационно из небольших разрезов под любым углом подходить к лимфатическому узлу. Во время операции при приближении датчика-щупа искомый узел характеризовался повышенным накоплением радиофармпрепарата.

Если радиоактивность прочих лимфоузлов исследуемого коллектора узла втрое и больше превышала уровень радиоактивности окружающих тканей, то лимфатический узел считался пригодным для срочного морфологического исследования. Операционное поле еще раз обследовалось гамма-сканером после удаления найденного лимфатического узла для подтверждения, что больше активных лимфатических узлов с повышенным накоплением препарата не осталось. Во время операции 1-4 активных лимфатических узлов удалялись и исследовались гистологически. Затем производилась стандартная операция по удалению клетчатки. Активные лимфатические узлы, выявленные гамма-сканером, и остальные лимфоузлы, удаленные при лимфодиссекции вместе с клетчаткой, исследовались отдельно. На первом этапе проводилось срочное гистологическое исследование замороженных срезов активных лимфатических узлов, окрашенных гематоксилин-эозином. Если срочное гистологическое исследование не обнаруживало элементов опухоли, проводилось плановое гистологическое исследование активных лимфатических узлов. При этом исследовались 6-10 срезов каждого узла. Все остальные лимфатические узлы исследовались согласно стандартной методике, когда узел рассекался пополам с приготовлением одного препарата из каждого лимфатического узла. При этом в 98,5% случаев гистологическая картина активного лимфатического узла отражала состояние всех удаленных лимфатических узлов (при отсутствии метастазов опухоли в активном лимфатическом узле, метастазы отсутствовали и в остальных лимфатических узлах, а при обнаружении метастазов в активном лимфатическом узле метастазы в прочих лимфатических узлах были выявлены у 16,7% обследуемых).

Используемый метод идентификации с помощью гамма-сканера активных узлов позволяет при минимальной операционной травме найти и удалить его для гистологического исследования. Наличие или отсутствие метастазов в исследуемом узле с большой вероятностью позволяет прогнозировать наличие метастазов в других группах лимфатических узлов данного коллектора, что в свою очередь влияет на выбор окончательного объема операции.

Исследование проведены у 58 женщин, больных раком молочной железы и у 65 пациентов обоего пола с меланомой. Больные с раком молочной железы были в возрасте от 25 лет до 71 года. У 11 (19%) пациенток стадия заболевания была T1N0M0, у 25 (43%) - T2N0M0, у 22 (38%) T3N0M0.

Больные с меланомой были в возрасте от 25 до 70 лет. У 7 (10,7%) пациенток был второй уровень инвазии меланомы по Кларку, у 38 (58,4%) - третий, у 18 (27,6%) - четвертый, и у 2 (3,0%) - пятый уровень инвазии. У всех больных диагноз рак молочной железы или меланома был подтвержден гистологическим исследованием.

Лимфатические узлы с повышенным накоплением фармпрепарата удалось обнаружить у 54 (93%) из 58 больных раком молочной железы. Всего выявлено 147 этих лимфатических узлов, то есть в среднем их было 2-3. У 22 больных (41%) в контрастированных лимфатических узлах обнаружены метастазы рака. Из них в 8 случаях метастазы были выявлены и в других группах лимфатических узлов. У 31 больной метастазы в активных лимфатических узлах не выявлены. В одном случае метастаз выявлен в других группах неактивных лимфатических узлов удаленной клетчатки, при отсутствии метастаза в активно накапливающем радиофармпрепарат узле (ложноотрицательный результат 2%). У двух больных при исследовании с помощью ручного гамма-сканера выявлено повышенное накопление радиофармпрепарата в парастернальной области. В связи с тем, что в подмышечных лимфатических узлах обнаружены метастазы рака, парастернальные лимфатические узлы расценены как опасные в отношении возможного метастазирования. Это послужило поводом к пересмотру плана лечения. Одной больной проведена лучевая терапия на загрудинные лимфоузлы. У второй больной одномоментно с мастэктомией выполнено эндоскопическое удаление загрудинных лимфатических узлов.

У больных с меланомой активно накапливающие изотоп лимфатические узлы ручным гамма-сканером удалось обнаружить в 100% случаев. У некоторых больных проблемным оказывался выбор зоны возможного регионарного метастазирования в случаях локализации опухоли на границе нескольких коллекторов лимфооттока. В этих случаях после введения накануне препарата за 1-2 часа до исследования проводилось исследование на 2-х детекторных однофотонных эмиссионных компьютерных томографах фирмы Picker "Prism 2000 ХР" производства Marconi Medical Systems США и "Sophycamera DST S/N" фирмы Sopha Medical Франция. При этом на снимках отчетливо выявлялся очаг накопления радиофармпрепарата вокруг опухоли, а также лимфатические узлы в области зоны возможного метастазирования (фиг.). Так у 12 больных в активных лимфатических узлах были обнаружены метастазы меланомы.

Сканограмма по данным исследования на 2-х детекторных однофотонных эмиссионных компьютерных томографах фирмы Picker "Prism 2000 ХР" производства Marconi Medical Systems, США и "Sophycamera DST S/N" фирмы Sopha Medical, Франция.

Пример 1.

Больной М., 60 лет. Диагноз: меланома кожи спины, узловая форма.

Опухоль экзофитного вида, с неровной бугристой поверхностью, фестончатыми краями, темно-коричневого цвета, 1,5 см в наибольшем измерении, локализовалась на коже спины в районе границ 4 коллекторов возможного лимфооттока. Доступные пальпаторной интерпретации лимфатические узлы всех областей не изменены.

Инструментальное обследование признаков отдаленного метастазирования не выявило. В этой ситуации проблемой оказалось выбрать коллектор, наиболее рискованный по возможному метастазированию. С целью объективного выбора пациенту за сутки до операции по периметру опухоли, отступая по 4 см от ее видимых границ, в 8 точках введено по 1 мл меченого 99mТс - препарата коллоида "Наноцисс" активностью 1 mCi.

За 1-2 часа до операции проведено исследование на 2-х детекторных однофотонных эмиссионных компьютерных томографах фирмы Picker "Prism 2000 ХР" производства Marconi Medical Systems, США и "Sophycamera DST S/N" фирмы Sopha Medical, Франция.

При этом на снимках отчетливо выявлялся очаг накопления радиофармпрепарата вокруг опухоли, а также в левой акселярной области.

Во время операции поиск активного лимфатического узла осуществлялся с помощью ручного гамма-сканера. Накопление препарата отмечено в левой подмышечной впадине. Под эндотрахеальным наркозом произведено иссечение кожно-жиро-фасциального лоскута с пигментной опухолью. Под контролем гамма-сканера удален активный лимфатический узел из дополнительного разреза в подмышечной впадине. Проведено срочное гистологическое исследование замороженных срезов лимфатического узла, окрашенных гематоксилин-эозином. Выявлен метастаз меланомы. Выполнена подмышечная лимфоаденэктомия. При плановом гистологическом исследовании еще в 2 лимфатических узлах обнаружены метастазы меланомы.

Пример 2.

Больная К., 47 лет. Диагноз: Рак правой молочной железы T3N0M0. Диагноз верифицирован гистологическим исследованием. На первом этапе запланировано хирургическое лечение.

Для определения активно накапливающих изотоп лимфатических узлов пациентке за сутки до операции по периметру опухоли в 4 точках введено по 1 мл меченого 99mТс - препарата коллоида "Наноцисс" активностью 1 mCi.

После предоперационной маркировки по вышеизложенной методике больная оперирована в плановом порядке. Во время операции поиск маркированных лимфоузлов осуществлялся с помощью ручного гамма-сканера. Накопление препарата отмечено в правой подмышечной впадине. Под эндотрахеальным наркозом произведена мастэктомия. Под контролем гамма-сканера активный лимфатический узел с накоплением радиофармпрепарата, втрое превышающим накоплением изотопа в окружающих лимфатических узлах, был удален. Далее произведена проверка гамма-сканером других лимфоузлов в области операционного поля. Прочих активных лимфатических узлов не обнаружено.

Проведено срочное гистологическое исследование 10 замороженных срезов удаленного лимфатического узла, в которых обнаружены микрометастазы рака. Операция завершена удалением подмышечной, подлопаточной, подключичной клетчатки.

Пример 3.

Больная О., 57 лет. Диагноз: Рак левой молочной железы T2N0M0.

Опухоль до 2 см в наибольшем измерении, плотноэластической консистенции, подвижная, локализуется в верхневнутреннем квадранте левой молочной железы. Регионарные лимфатические узлы не пальпируются. Диагноз верифицирован гистологическим исследованием. На первом этапе запланировано хирургическое лечение.

Для определения активно накапливающих изотоп лимфатических узлов пациентке за сутки до операции по периметру опухоли в 6 точках введено по 1 мл меченого 99mТс-препарата коллоида "Наноцисс" активностью 1 mCi.

За 1-2 часа до операции проводилось исследование на 2-х детекторных однофотонных эмиссионных компьютерных томографах фирмы Picker "Prism 2000 ХР" производства Marconi Medical Systems, США и "Sophycamera DST S/N" фирмы Sopha Medical, Франция.

При этом на снимках отчетливо выявился очаг накопления радиофармпрепарата вокруг опухоли, в левой подмышечной области и в проекции парастернальных лимфатических узлов.

Во время операции поиск лимфатических узлов осуществлялся с помощью ручного гамма-сканера. Повышенное накопление изотопа отмечено в левой подмышечной впадине и в проекции парастернальных лимфатических узлов. Под эндотрахеальным наркозом произведена мастэктомия. Под контролем гамма-сканера активный лимфатический узел, накопление радиофармпрепарата в котором втрое превышала накопление изотопа в окружающих лимфатических узлах, удален. Далее произведена проверка гамма-сканером других лимфатических узлов в области операционного поля, и в них не обнаружено накопление радиофармпрепарата.

Проведено срочное гистологическое исследование 10 замороженных срезов удаленного лимфоузла, в которых обнаружены метастазы рака. Операция продолжена удалением подмышечной, подлопаточной, подключичной клетчатки. В связи с тем, что в подмышечных лифатических узлах обнаружены метастазы рака, парастернальные лимфоузлы расценены как опасные в отношении возможного метастазирования. Это послужило поводом к пересмотру плана лечения. Одномоментно с мастэктомией выполнено эндоскопическое удаление загрудинных лимфатических узлов.

Способ может быть использован в медицине, а именно в онкологии. Визуализируют активные лимфатические узлы с помощью коллоида "Наноцисс" - меченного 99mТс. Введение осуществляют за 18-24 ч до исследования в 4-8 точек по периметру опухоли внутритканно для опухоли молочной железы и внутрикожно для меланомы. При превышении радиоактивности втрое и больше в сравнении с другими лимфатическими узлами узел считают активным. Способ позволяет повысить точность диагностики и уменьшить количество осложнений. 4 з.п.ф-лы, 1 ил.

1. Способ диагностики метастазирования при раке молочной железы или меланоме, включающий визуализацию активных лимфатических узлов с помощью радиоизотопной индикации, с последующей гистологической верификацией диагноза, отличающийся тем, что используют коллоид "Наноцисс" - меченный 99mTc, 1ml которого разводят до необходимого объема для введения в каждую точку по периметру опухоли, при этом число точек должно быть не менее 4, введение осуществляют за 18-24 ч до исследования и считают узел активным, когда его радиоактивность при исследовании втрое и больше превышает радиоактивность других лимфатических узлов исследуемого лимфатического коллектора. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при раке молочной железы препарат вводят внутритканно в 4-6 точках по периметру опухоли. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при раке молочной железы исследуют в том числе и загрудинные лимфатические узлы. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при меланоме препарат вводят внутрикожно, отступая от видимых границ опухоли по 3-4 см. 5. Способ по пп. 1 и 4, отличающийся тем, что при локализации меланомы на конечностях достаточным является введение препарата в 4 точки по периметру опухоли, а при локализации меланомы в зонах перекрестного лимфооттока препарат следует вводить не менее чем в 8 точках по периметру опухоли, отступая от видимых границ опухоли по 3-4 см.