СПОСОБ ВЫЯВЛЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Российский патент 1999 года по МПК A61B8/13 

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может найти применение в диагностике и лечении опухолей молочной железы.

За последнее время отмечается повсеместный рост опухолевых заболеваний молочной железы (МЖ), поэтому своевременная диагностика рака МЖ, а также определение распространенности опухоли являются одной из актуальных проблем современной онкологии. Наличие полной объективной оценки состояния первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов определяет выбор тактики лечения, целесообразность применения комбинированного метода лечения с использованием хирургического этапа, а также объем оперативного вмешательства.

Основными методами диагностики опухолей МЖ являются клиническое обоснование, рентгеновская маммография, пункционная и операционная биопсия. При использовании этих методов выявление первичного очага опухоли нередко вызывает затруднения. В ряде случаев при ретромаммарном и внутрипротоковом расположении небольших опухолевых образований, а также при наличии множественных мелких узлов могут возникнуть серьезные проблемы при проведении биопсии и постановке диагноза. Перечисленные методы диагностики, как правило, не дают полной картины опухолевого распространения как в МЖ, так и в путях регионарного лимфооттока.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяют уточнить состояние первичного очага и, в некоторой степени, регионарного лимфатического аппарата (подмышечные, надключичные лимфатические узлы, метастазы в другой молочной железе). Тем не менее состояние внутренних лимфатических узлов, а также первичной опухоли в МЖ до конца оценить не представляется возможным.

При проведении лечения опухоли крайне важной является своевременная информация об эффективности проводимого лечения и возникновении ранних рецидивов. Использование с этой целью методов лучевой диагностики основано на оценке объема опухоли, изменение которого происходит медленно и занимает не менее месяца, поэтому получить с их помощью информацию о чувствительности опухоли к терапии в ранние сроки невозможно.

В последние годы внедрение в клиническую практику метода позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ), позволяющего с большой точностью оценить региональное кровообращение и метаболизм в различных тканях, дало возможность продвинуться вперед в решении этих задач.

Наиболее близким к предлагаемому является способ ПЭТ с использованием ¹⁸F-фтордеоксиглюкозы (¹⁸F-ФДГ), взятый нами в качестве прототипа [1]. Метод заключается в проведении ПЭТ в режиме "Whole Body" ("все тело") после внутривенного введения 350 - 500 МБк ¹⁸F-ФДГ. При наличии патологического повышенного очагового накопления радиофармпрепарата (РФП) в МЖ авторы делают вывод о злокачественной природе новообразования, а очаги патологического повышенного накопления РФП в региональных лимфатических коллекторах расцениваются как метастазы опухоли. Этот метод является наиболее информативным в диагностике злокачественных опухолей МЖ. Однако использование его связано с большой лучевой нагрузкой на пациента в связи с длительным периодом полураспада ¹⁸F-ФДГ (109 мин). Особенно велика лучевая нагрузка при необходимости проведения неоднократных ПЭТ-исследований.

Технический результат настоящего изобретения состоит в снижении лучевой нагрузки при сохранении диагностической точности.

Этот результат достигается тем, что пациенту внутривенно вводят 250 - 400 МБк ¹¹C-бутирата натри и через 5 - 6 минут проводят томографическое исследование грудной клетки. При наличии на полученном изображении патологического очагового повышения накопления ¹¹C-бутирата натрия не менее чем на 30% по сравнению с нормальной тканью МЖ, диагностируют злокачественное новообразование, а очаги патологического повышенного накопления в региональных лимфатических коллекторах не менее чем на 30% по сравнению с контралатеральной зоной, свидетельствуют о наличии метастазов опухоли.

РФП ¹¹C-бутират натрия разработан в ЦНИРРИ и впервые предложен в качестве диагностического средства для ПЭТ [2]. Этот препарат относится к жирным кислотам, использование которых ранее было известно лишь для исследований миокарда. В нашем институте на основе биологических исследований обнаружена способность ряда органов и тканей (сердечная мышца, почки, головной мозг, легкие) концентрировать ¹¹C-бутират натрия. Этот факт заинтересовал нас, мы продолжили исследования с ¹¹C-бутиратом натрия и попробовали применить его для ПЭТ-исследований молочной железы.

При исследовании больных с верифицированными злокачественными опухолями МЖ и метастазами, нам удалось выявить, что наличие злокачественной опухоли однозначно связано с очаговым повышением накоплением РФП более, чем на 30% по сравнению с нормальной тканью МЖ, а наличие метастазов - с очаговым повышением накопления РФП более, чем на 30%, по сравнению с контрлатеральной зоной.

Результаты этих исследований позволили нам использовать ¹¹C-бутират натрия с диагностической целью для выявления злокачественных новообразований в МЖ. Причем использование ¹¹C-бутирата натрия дало возможность снизить лучевую нагрузку на пациента не менее чем в 5 раз по сравнению с широко применяемым РФП ¹⁸F-ФДГ, за счет короткого периода полураспада ¹¹C (20 мин.).

Необходимость выполнения позитронной томографии через 5 - 6 минут после внутривенного введения ¹¹C-бутирата натрия объясняется тем, что, как нами показано, именно в это время накопление его в ткани опухоли МЖ максимально и соотношение опухоль/нормальная ткань оптимально для проведения исследования, а начинать исследование в более поздние сроки нецелесообразно из-за короткого физического полураспада углерода-11 (T1/2 = 20 минут) и минимальной продолжительности исследования 15 минут, необходимой для сбора статистически достоверной информации.

Диагностическая доза ¹¹C-бутирата натрия, равная 250 - 400 МБк, найдена нами опытным путем.

Сущность метода поясняется следующими примерами:
Пример 1. Больная П., 1945 г.р., история болезни N 396, поступила в клинику ЦНИРРИ 16.02.98 с подозрением на рак правой молочной железы.

Из анамнеза: в январе 1998 появились покалывающие боли в правой молочной железе, самостоятельно обнаружила уплотнение в железе, по поводу чего обратилась к онкологу и была госпитализирована в ЦНИРРИ. Объективно: при поступлении в правой МЖ обнаруживалось плотное бугристое образование размерами 30 х 40 мм. Лимфатические узлы не пальпировались.

17.02.98 проведено УЗИ МЖ: обнаружено гиперэхогенное образование в правой МЖ.

Для определения характера образования в правой МЖ пациентка направлена на ПЭТ-исследование. ПЭТ проведена 26.02.98 в статическом режиме через 5 минут после внутривенного введения 350 МБк ¹¹C-бутирата натрия в статическом режиме. Длительность скана - 15 минут. На серии томосцинтиграмм грудной клетки в правой молочной железе определялся неправильной формы неоднородный очаг патологического повышенного накопления РФП (на 100% выше по сравнению с накоплением в ткани левой МЖ). Патологического накопления РФП в лимфатических узлах не обнаружено. Заключение: злокачественное новообразование правой молочной железы. Отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах. 05.03.98 пациентке выполнена мастэктомия. Гистологическое заключение от 17.03.98 N 0-119261-265: Инфильтрирующий протоковый рак правой МЖ. В 11 исследованных лимфатических узлах метастазов опухоли не обнаружено.

Пример 2. Больная К. , 1937 г.р., история болезни N 1337, поступила в клинику ЦНИРРИ 27.05.98 с диагнозом: рак левой молочной железы. Направлена для исключения рецидива опухоли.

Из анамнеза. Страдает раком левой молочной железы с 1994 года, когда была проведена лучевая терапия. В 1996 году пациентка вновь обнаружила опухоль в МЖ, к врачам не обращалась. С апреля 1998 года возник отек и увеличение размеров левой молочной железы, по поводу чего госпитализирована в ЦНИРРИ.

При поступлении в клинику ЦНИРРИ: состояние удовлетворительное, кожа в области левой МЖ отечна и гиперемирована, на границе наружных квадрантов пальпируется образование без четких контуров. Подмышечные лимфатические узлы не увеличены.

С целью уточнения диагноза 04.06.98 г больной выполнена маммография: в структуре левой МЖ обнаружен опухолевый узел 6 см в диаметре с участком фиброза вблизи него.

Гистологическое исследование биоптата из опухоли МЖ N 53489 от 28.05.98 г: железисто-солидный рак.

С целью выявления метастазирования пациентке проведено ПЭТ-исследование молочных желез. ПЭТ выполнена 05.06.98 г в статическом режиме через 6 мин после внутривенного введения 250 МБк ¹¹C-бутирата натрия. На серии томосцинтиграмм в проекции левой МЖ выявлен неоднородный очаг патологического повышенного накопления РФП (на 150%, по сравнению с нормальной тканью правой МЖ), неправильной формы, размером 45 х 45 х 50 мм. Обнаружены множественные очаги патологического повышенного накопления РФП в региональных лимфатических коллекторах: в средостении, в левой подмышечной области и левой подключичной области. Заключение: злокачественное новообразование левой молочной железы. Метастазы опухоли в региональные лимфатические узлы.

10.06.98 г больной было проведено ПЭТ-исследование грудной клетки с РФП ¹⁸F-ФДГ. Введено 370 МБк ¹⁸F-ФДГ. В проекции левой молочной железы определяется неоднородный очаг повышенного метаболизма глюкозы неправильной формы, размером 35 х 40 х 60 мм. Накопление РФП в очаге на 200% выше, чем в нормальной ткани противоположной МЖ. Обнаружены очаги патологического накопления РФП в региональных лимфатических коллекторах: в средостении, в левой подмышечной области, левой подключичной области.

Приведенные результаты показывают совпадение данных о наличии злокачественной опухоли и ее метастазов в региональные лимфатические узлы при ПЭТ-исследовании с ¹¹C-бутиратом натрия и широко применяемым РФП ¹⁸F-ФДГ.

Пример 3. Больная М., 1943 г.р., поступила в ЦНИРРИ 12.01.98 с диагнозом: Новообразование левой МЖ неясной этиологии.

Из анамнеза: страдает фиброаденоматозом МЖ с 1983 года. При поступлении: Состояние удовлетворительное. Объективно в области наружных квадрантов обеих МЖ, больше справа, определялись плотные эластичные подвижные образования, умеренно болезненные при пальпации.

На маммограммах от 13.01.98 на фоне жировой перестройки определялись участки очагового фиброза, в правой МЖ достигающие кожи.

При УЗИ 16.01.98 на фоне распространенного фиброаденоматоза с преимущественным расположением в наружно-верхних квадрантах МЖ, симметрично с двух сторон, определяются участки ограниченного мелкоочагового фиброза центральной части.

Для уточнения характера и распространенности обнаруженных образований в МЖ пациентке проведено ПЭТ-исследование грудной клетки. ПЭТ выполнена 20.01.98 г через 6 минут после введения 400 МБк ¹¹C-бутирата натрия. Выявлено диффузно-неравномерное накопление РФП в обеих МЖ. Очагов повышенного накопления РФП в МЖ и других регионах не обнаружено. Заключение: Отсутствие злокачественных новообразований молочных желез.

Состояние пациентки до октября 1998 года сохраняется удовлетворительным, жалоб не имеет. При контрольном УЗИ МЖ от 12.10.98 сохраняется картина фиброаденоматоза МЖ.

К настоящему времени предлагаемым способом обследованы 16 больных с новообразованиями МЖ, из них у 11 - выявлены злокачественные опухоли МЖ, а у 5 - образования доброкачественного характера.

Предлагаемый способ, по сравнению с известными, имеет ряд существенных преимуществ:
1. Способ обеспечивает снижение лучевой нагрузки на пациента, по сравнению со способом-прототипом, при сохранении точности дифференциальной диагностики новообразований МЖ.

2. Использование способа связано с меньшими экономическими затратами, поскольку синтез ¹¹C-бутирата натрия, в отличие от ¹⁸F-ФДГ, не требует применения дорогостоящих реактивов, а оборудование для его производства, разработанное в России, является простым и доступным, что позволяет использовать ¹¹C-бутират натрия в клинической практике.

Метод разработан в ПЭТ отделении ЦНИРРИ МЗ РФ и прошел клиническую апробацию у 16 больных с положительным результатом.

Список литературы.

1. Neiweg O.E., Kim E.E., Wong W.H. et al. Positron emission tomography with Fluorin-18-deoxyglucose in the detection and staging of breast cancer. Cancer 1993; 71: 3920 - 3925.

2. Решение о выдаче патента от 20.03 98 года по Заявке N 97118335/14 с приоритетом от 13.11.97 г.

Способ может быть использован в области медицины, точнее в онкологии, и может найти применение при лечении новообразований молочной железы. Проводят позитронную эмиссионную томографию с использованием ¹¹С-бутирата натрия, который вводят пациенту внутривенно в количестве 250-400 МБк, и при наличии на изображении патологического очагового повышения накопления ¹¹С-бутирата натрия не менее чем на 30% по сравнению с нормальной тканью молочной железы диагностируют злокачественное новообразование, а при наличии очагов повышенного патологического накопления его в региональных лимфатических коллекторах не менее чем на 30% превышающих его накопление в контрлатеральной области судят о метастазах опухоли. Способ обеспечивает повышение точности диагностики новообразований молочной железы при низкой лучевой нагрузке на пациента.

Способ выявления злокачественных опухолей молочной железы посредством позитронной эмиссионной томографии с использованием радиофармпрепарата, отличающийся тем, что в качестве радиофармпрепарата используют ¹¹C-бутират натрия, который вводят пациенту внутривенно в количестве 250 - 400 МБк за 5 - 6 мин до проведения томографического исследования, и при наличии на изображении патологического очагового повышения накопления ¹¹C-бутирата натрия не менее чем на 30% по сравнению с нормальной тканью молочной железы диагностируют злокачественное новообразование, а при наличии очагов повышенного патологического накопления его в региональных лимфатических коллекторах не менее чем на 30% превышающих его накопление в контрлатеральной области, судят о метастазах опухоли.