ПРИМЕНЕНИЕ ЗАМЕЩЕННЫХ ИМИДАЗОЛИДИН-2,4-ДИОНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ В КАЧЕСТВЕ ОБЕЗБОЛИВАЮЩИХ СРЕДСТВ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/422 A61K31/427 A61K31/433 A61K31/4439 A61K31/506 A61P29/00 

Настоящее изобретение относится к применению замещенных имидазолидин-2,4-дионовых соединений при изготовлении лекарственных средств для обезболивающего лечения.

Боль является субъективным психогенным ощущением, состоящим из сенсорного и аффективного компонентов. Физиологические аспекты возникновения боли охватывают восприятие каждого физико-химического раздражения потенциально угрожающей тканям интенсивности с активизацией так называемых ноцирецепторов, особых уни- или полимодальных ноцисенсоров высокопороговых первичных восходящих нервных путей. При рассмотрении патофизиологических аспектов возникновения болей могут быть изменены в принципе все части ноцисептивной системы: восприятие через ноцисенсоры, передача на спинальном уровне, ощущение, осознание и переработка на супраспинальном уровне. В результате нарушений в афферентной системе, а также нарушений в нисходящей, контролирующей, эндогенной, болеподавляющей системе могут произойти пластические изменения и переход в хроническую форму. При хронической или нейропатической боли происходит, в частности, сенсибилизация ноцисенсоров под действием эндогенных или экзогенных веществ. При длительном поступлении раздражений или в результате нарушения целостности болевого рецептора может произойти на спинальном уровне вторичная, а также центральная сенсибилизация. Такие феномены известны, в частности, при хронических воспалительных процессах, например при ревматоидном артрите. Способствующие воспалению тканевые гормоны и медиаторы (гистамин, серотонин, простагландины, интерлейкин 1), выделяемые в области ноцисенсора локальных воспалительных клеток, могут приводить к сенсибилизации болевых рецепторов с пониженным порогом раздражения и повышенной спонтанной активностью, причем длительные воспалительные процессы с непрерывным поступлением раздражений приводят в конечном счете к прогрессированию адаптивных процессов также на спинальном и супраспинальном уровнях.

Замещенные имидазолидин-2,4-дионовые соединения и их иммуномодулирующее действие известны из заявки на патент Германии 19540027.5. Неожиданно было установлено, что эти соединения обладают, кроме того, антиноцицептивным действием, которое не является очевидным, исходя из ранее известного иммуномодулирующего и антиваскулитного действия.

Объектом изобретения является в соответствии с этим применение замещенных имидазолидин-2,4-дионовых соединений формулы I

в которой R¹ обозначает С_1-6алкил или С_3-5циклоалкил, а R² обозначает С_1-6алкил, фенил, -(СН₂)_1-3-фенил или -(CH₂)_1-4-COOR⁵ или R¹ и R² вместе обозначают -(СН₂)_4-6-, (СH₂)₂-O(CH₂)₂- или группу формулы

R³ обозначает водород, С_1-5алкил или -(CH₂)_1-4-COOR⁵, R⁴ обозначает гетероароматическое соединение, выбранное из группы, включающей




R⁵ обозначает С_1-3алкил, R⁶ обозначает водород, С_1-4алкил, фенил или бензил и R⁷ обозначает водород, С_1-4алкил или трифторметил, при изготовлении лекарственного средства для обезболивающего лечения.

Предпочтительны замещенные имидазолидин-2,4-дионовые соединения формулы I, в которой R¹ обозначает С_1-6алкил, R² обозначает С_1-6алкил, фенил или -(СН₂)_1-3-фенил или R¹ и R² вместе обозначают -(СН₂)_4-6- или группу формулы

и R³ обозначает водород или С_1-5алкил. Особенно предпочтительны соединения формулы I, в которой R¹ обозначает С_1-4алкил, R² обозначает С_3-5алкил или фенил или R¹ и R² вместе обозначают -(СН₂)₅- или группу формулы

и R³ обозначает водород или С_1-4алкил. В частности, предпочтительно применение замещенных имидазолидин-2,4-дионовых соединений формулы I, в которой R⁴ обозначает тиазол-2-ил или пиразин-2-ил.

При изготовлении обезболивающего средства может применяться по меньшей мере одно замещенное имидазолидин-2,4-дионовое соединение формулы I в качестве единственного активного вещества или в сочетании с одним или несколькими другими активными веществами. Такие наиболее пригодные активные вещества выбирают по меньшей мере из одной из групп, к которым относятся опиоиды, материал на основе трамадола и неопиоидные обезболивающие средства. Примерами опиоидов являются морфин, гидроморфон, кодеин, оксикодон, дигидрокодеин, декстропропоксифен, бупренорфин, левометадон, фентанил, суфентанил, а также фармацевтические соли вышеназванных активных веществ. К материалам на основе трамадола относятся собственно трамадол [(1RS;2RS)-2-[(диметиламино)метил] -1-(3-метоксифенил)циклогексанол] , N-оксид трамадола, O-деметилтрамадол, описанные в заявках на патент Германии DE 4426245, 19525137.7, производные трамадола, а также фармацевтические соли вышеназванных материалов на основе трамадола в рацемической или энантиомерной форме. В качестве неопиоидных обезболивающих средств пригодны, например, кислые неопиоидные карбоновые кислоты и эфиры карбоновых кислот, такие как салицилаты, арилуксусные кислоты и арилпропионовые кислоты, например ацетилсалициловая кислота, диклофенак, напроксен, кетопрофен и ибупрофен, кислые неопиоидные гетероциклические кетоенольные кислоты, такие как оксикамы и пиразолидиндионы, например пироксикам и теноксикам, некислые неопиоидные анилины и пиразолиноны, например парацетамол и метамизол, а также неопиоидные пиридилкарбаматы, например флюпиртин, и бензоксазоцины, например нефопам.

При предлагаемом согласно изобретению применении замещенного имидазолидин-2,4-дионового соединения формулы I в сочетании с еще одним обезболивающим средством массовое соотношение обоих активных веществ обычно находится в пределах от 1:0,01 до 1:25.

Обезболивающее действие веществ, предлагаемых для применения согласно изобретению, не зависит от того, является ли причиной боли воспаление. Кроме того, антиноцицептивное действие веществ, предлагаемых для применения согласно изобретению, не коррелирует с ингибированием α-фактора некроза опухоли (TNFα). Антиноцицептивное действие замещенных имидазолидин-2,4-дионовых соединений формулы I нельзя объяснить известными антиноцицептивными механизмами, такими как сродство (агонизм) к μ-опиоидному рецептору, ингибирование моноаминэргического повторного поглощения, или взаимодействием с таким рецептором, как аденозин, α/β-адренорецептор, ГАМК (γ-аминомасляная кислота), галанин, глутамат/NMDA, гистамин, соматостатин, тахикинин, вазоактивный интестинальный полипептид (VIP) или нейропептид Y (NPY), или одним из следующих каналов кальций, калий, моноаминоксидаза (МАО), NO-синтетаза, протеинкиназа или система фермент/вторичный мессенджер. Нельзя исключать того, что обезболивающее действие может быть объяснено взаимодействием с эндогенным фактором роста нервов (NGF).

Замещенные имидазолидин-2,4-дионовые соединения формулы I применяются предпочтительно при изготовлении лекарственных средств для лечения хронических болевых состояний. Хронические болевые состояния, т.е. хронические воспалительные и хронические нейропатические болевые состояния, возникают, например, при ревматизме, вторичном воспалительном остеоартрозе, болях в спине, головных болях вазомоторного характера, травмах, опоясывающем лишае и невралгии тройничного нерва.

При изготовлении обезболивающих средств соединения, предназначенные для применения согласно изобретению, применяют совместно с носителями, наполнителями, растворителями, разбавителями, красителями и/или связующими. Выбор вспомогательных веществ, а также их применяемые количества зависят от того, должно ли применяться изготавливаемое лекарственное средство орально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутрикожно, внутримышечно, через нос, буккально или локально. Для орального применения пригодны препараты в форме матричных таблеток, таблеток с оболочкой, многослойных таблеток, жевательных таблеток, драже, капсул, гранул, капель, соков или сиропов; для парентерального местного и ингаляторного применения пригодны растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие препараты, а также аэрозоли. Примерами приемлемых форм для чрескожного применения являются соединения согласно изобретению в форме депо в растворенном виде, в пленке-носителе или в пластыре, при необходимости с добавлением средств, способствующих проникновению через кожу. Высвобождение соединений согласно изобретению из орально или чрескожно применяемых препаративных форм может происходить пролонгирование.

Обычно разовая доза содержит от 5 до 500 мг, предпочтительно от 10 до 200 мг по меньшей мере одного замещенного имидазолидин-2,4-дионового соединения формулы I.

Примеры
Обезболивающее действие веществ, применяемых согласно изобретению, определялось на трех опытных моделях. По методу, описанному в заявке на патент Германии 19540027.5, применяли следующие замещенные имидазолидин-2,4-дионовые соединения:
5-этил-5-фенил-3-пиразин-2-ил-имидазолидин-2,4-дион (соединение 1),
5-этил-5-фенил-3-тиазол-2-ил-имидазолидин-2,4-дион (соединение 2),
3-тиазол-2-ил-1,3-диаза-спиро[4,5]декан-2,4-дион (соединение 3),
5-изобутил-5-метил-3-тиазол-2-ил-имидазолидин-2,4-дион (соединение 4),
3-тиазол-2-ил-1,3-диаза-спиро[4,4]бензононан-2,4-дион (соединение 5),
1-пропил-3-тиазол-2-ил-1,3-диаза-спиро[4,5]декан-2,4-дион (соединение 6) и
5,5-дипропил-3-тиазол-2-ил-имидазолидин-2,4-дион (соединение 7).

1. Тест Рэндалла-Селитто
Антиноцицептивное действие in vivo (см. таблицу) определяли с помощью теста Рэндалла-Селитто (Randall-Selitto-Test) [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 111. 409 (1957)], для чего у крысы путем инъекции 0,1 мл 20%-ной суспензии хлебопекарных дрожжей в ее заднюю лапу вызывали отек, который через 4 часа приводил к явно выраженной механогипералгезии. Затем, надавливая палочкой (диаметр острия 0,2 мм) с возрастающим усилием (давление 0-450 г/мм²) на воспаленную заднюю лапу крысы, у нее вызывали боль и определяли в качестве измеряемой величины давление, при котором происходила вокализация реакции крысы. Животные, которые не подавали голоса вплоть до максимально допустимого давления, считались абсолютно не чувствительными к боли. Испытуемые вещества вводились внутрибрюшинно при дозировке 10 мл/кг за 5 и 30 минут до начала измерений, производимых по методу Рэнделла-Селитто. Результаты опытов представлены в виде величины МВЭ (максимально возможный эффект) в процентах согласно следующей формуле:

Определение значений ЭД₅₀-показателя производилось с помощью линейной регрессии, доверительные интервалы рассчитывались по методу Личфилда и Уилкоксона (Litchfield и Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Ther. 95. 99 (1949)).

2. Формалиновый тест
Для проверки индикационной эффективности при хронических болях был выбран формалиновый тест [Pain 4, 161 (1977); Pain 30, 103 (1987)]. При этом после инъекции формалина в заднюю лапу крысы или мыши путем наблюдения регистрировали болевые реакции животного в виде комплексной модели поведения и определяли количественные показатели для контроля эффективности соединения 3 по балльной системе. Этот тест не ограничивается доказательством спинальных реакций бегства или супраспинально управляемых отдельных реакций, а охватывает комплексно измененное поведение животного в целом.

Для соединения 3 было установлено, что у крысы значение ЭД₅₀-показателя составляет 35,6 мг/кг для непосредственного анальгетического действия и 33,3 мг/кг для анальгетического ингибирования во второй хронической фазе, а у мыши значение ЭД₅₀-показателя составляет 31,8 мг/кг для непосредственного анальгетического действия и 32,8 мг/кг для анальгетического ингибирования во второй хронической фазе.

3. Тест с горячей пластиной
Для проверки действия при остром, невоспалительном термическом раздражении с помощью экспериментального устройства, включающего горячую пластину [J. Pharmacol. Exp. Ther. 133, 400 (1944)], исследовалось спинальное/супраспинальное ноцицептивное время реакции. Для соединения 3 было установлено, что у мыши значение Эд₅₀-показателя для непосредственного антитермогиперальгезивного действия составляет около 100 мг/кг (при внутрибюшинном введении).

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии. Предложено новое обезболивающее средство. Средство представляет собой известные ранее как иммуномодуляторы соединения общей формулы I со значениями радикалов, приведенными в описании. Эксперименты на животных показали эффективность средства для лечения острой, хронической и ноцицептивной боли. Изобретение расширяет арсенал средств заявленного назначения. 5 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Применение замещенных имидазолидин-2,4-диеновых соединений формулы I

в которой R¹ обозначает С_1-6алкил или С_3-6циклоалкил,
R² обозначает C_1-6алкил, фенил, -(СH₂)_1-3-фенил или -(CH₂)_1-4-COOR⁵
или R¹ и R² вместе обозначают -(CH₂)_4-6, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂- или группу формулы
где R³ обозначает водород, С_1-5алкил или -(CH₂)_1-4-COOR⁵,
R⁴ обозначает гетероароматическое соединение, выбранное из группы, включающей



где R⁵ обозначает C_1-3алкил;
R⁶ обозначает водород, С_1-4алкил, фенил или бензил и
R⁷ обозначает водород, С_1-4алкил или трифторметил в качестве обезболивающего лекарственного средства. 2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что применяют замещенные имидазолидин-2,4-дионовые соединения формулы I, в которой
R¹ обозначает С_1-6алкил,
R² обозначает С_1-6алкил, фенил или -(СН₂)_1-3-фенил или
R¹ и R² вместе обозначают -(CH₂)_4-6- или группу формулы

и R³ обозначает водород или С_1-5алкил. 3. Применение по одному или обоим пп. 1-2, отличающееся тем, что применяют замещенные имидазолидин-2,4-дионовые соединения формулы I, в которой R¹ обозначает С_1-4алкил, R² обозначает С_3-5алкил или фенил или R¹ и R² вместе обозначают -(CH₂)₅- или группу формулы

и R³ обозначает водород или С_1-4алкил. 4. Применение по одному или нескольким пп. 1-3, отличающееся тем, что применяют замещенные имидазолидин-2,4-дионовые соединения формулы I, в которой R⁴ обозначает тиазол-2-ил или пиразин-2-ил. 5. Применение по одному или нескольким пп. 1-4, отличающееся тем, что применяют по меньшей мере одно замещенное имидазолидин-2,4-дионовое соединение формулы I вместе по меньшей мере с одним активным веществом, выбранным по меньшей мере из одной из групп, к которым относятся опиоиды, трамадол, N-оксид трамадола, O-деметилтрамадол, производные трамадола - 1-фенил-3-диметиламинопропановые соединения, 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановые соединения, их фармацевтические соли, а также рацемическая и энантиомерная формы и неопиоидные обезболивающие средства. 6. Применение по одному или нескольким пп. 1-5, отличающееся тем, что замещенные имидазолидин-2,4-дионовые соединения формулы I применяют при изготовлении лекарственного средства для лечения хронических болей.