Способ получения производных гидантоина Советский патент 1981 года по МПК C07D233/76 A61K31/4166 A61P11/06 

3 где R и R имеют указанные значения подвергают взаимодействию с альде гидом формулы Аг - СНОIII где Аг имеет указанные значения, и выделяют целевой продукт, где R и RQ вместе означают химическую связ или при желании далее восстанавливают, и вьщеляют целевой продукт. где R, R означают водород. Процесс восстановления проводят в инертном органическом растворителе, таком как жидкий алканол, например этанол, этилацетат или уксусная кислота, предпочтительно при 10-100°С. Соединения формулы 1 являются полезными для профилактического лечения астмы у млекопитающих животных. Активность подобного рода была показана на морских свинках с применение или испытания Герксхеймер или на морских свинках, закупленных для испытания легких. Соединения имеют низ кую токсичность. Испытание Герксхеймер основывается на аллергическом спазме бронхов, вызьшаемом у морских свинок, ко торый близко напоминает приступ астмы у человека. Мадйаторы (посредники) , вызывающие бронхоспазм являются весьма сходными с теми, которые высвобождшотся, когда сенсибилизирование ткани человеческих легких вызыва ется антигеном. Хотя антитело в морс ких свинок включает 1 gG, ay человека соответственно 1 g Е, оба антитела являются гомодитотрофическими и прочно связываются с тканью. Соединения, соответствующие изобретению проявляют активность при испытании по Герксхеймеру при дозировках в пределах от 25 до 200 мг/кг. Пример 1. Получение 3-н-бутил-5-(2,4,5-триметоксибензилидон)гидантоина. Смесь 2,4,5-триметоксибензальдегида (9,8 г, 0,05 моль), 3-н-бутилгидантоина (7,8 Г} 0,05 моль) и этаноламина (4,6 гj 0,075 моль) в смеси воды с этанолом 50 мл (30 мл) перменмвают и кипятят при обращенном вниз холодильнике 3 ч Замутненный раствор охлаждают- в холодильнике, и полученное желтое твер дое вещество отфильтровьшают, промывают водой, отсасывают доруха и перекристаллизовывают из этанола. Получают производное гидантоина (14,5 87%, т.пл. 17рс). 8 Примеры 2-23. Аналогичным образом получают: 1,5-бензилиден-З-н-бутилгидантион, т.пл. 2.3-н-бутил-5-(4-хлорбензилиден)-гидантоин, т.пл. 3.5-(2-бромбензилиден)-3-н-бутилгидантоин, т.пл. , 4.З-н-бутил-5-(З,4-диметоксибензилиден)-гидантоин, т.пл. }88°С, 5.З-н-бутил-5-(3-мет6кси-4-пентилоксибензилиден) -гидантоин, т. пл. 1 22С, 6.З-н-бутил-5-(4-карбоксибензилиден)-гидантоин, т.пл. 7.З-н-бутил-5-(4-оксибензилиден)гидантоин, т.пл. 234°С, 8.З-н-бутил-5-(окси-4-метоксибензилиден)-гидантоин, т.пл. , 9.З-н-бутил-5-(4-1-бутилбензилиден)-гидантоин,. т.пл. 175°С; IО.З-н-бутил-5-(4-цианобензилиден)-гидантоин, т.пл. I1. З-н-бутил-5-(З-трифторметилбензилиден)-гидантоин, т.пл. 182°С; 12.З-н-бутил-5(4-метоксибензилиден)-гидантоин, т.пл. 177С; 13.З-н-бутил-5-(3,4-дихлорбензилиден)-гидантоин, т.пл. 23lC; 14. З-н-бутил-5- (З ,,4-метилбензилиден)-гидантоин, т.пл. 178 С; i 5.З-н-бутил-5-(2,4-диоксибензилиден)-гидантоин, т.пл. 240°С; 1 6.3-н-5утил-.5-,( 2,4,5-триэтокси бензилиден)-гидантоин, т.пл. П4С; 17.З-н-бутил-5-(4-фенилбензилиден)-гидантоин, т.пл.201 С; 18.З-н-бутил-5-(3-аллилокси-4-метокеибензилиден)-гидантоин, т.пл. 142С; 19.З-н-бутил-5-(3-феноксибензнлиден)-гидантоин, т.пл. 20.З-н-бутил-5- Гз-(4-t-бyтилфeнoкcи)-бeнзилидeнЗ-гидaнтoинi т.пл. 168°С; 21 .3-н-бутил-5- ГЗ-(3-трифторметилфенокси)-бензилиден -гидантоин, т.пл. 132С; 22.3-н-бутил-5- 3-(4-метоксифенокси)-бензилиден -гидантоин, т.пл. ПО°С; 23.З-н-бутил-5- 3-(3,4-дихлорфенокси)-бензилиден -гидантоин, т.пл. П р и м е. р 24. Получение 3-н-бутил-5- Г4-(1,3-диоксол-2-ил)-бензилиден}-гидантоин . Терефтальдиальдегид (67 rj 0,5 моль), этандиол (31 г, 0,5 моль )и п-толуолсульфокислоты (о,5 г) в бензоле кипятят ор

обращенном вниз холодильнике 2 ч и одновременном удалении образующейся воды посредством отделителя по Дину и Старку. После охлаждения смесь про мывают разбавленным раствором бикарбоната натрия (100 мл, 2% по весу на объем), затем насыщенным раствором хлористого натрия (2X100 мл) и высушивают над сульфатом натрия. После фильтрования бензольный раствор выпаривают в вакууме, что дало масло образный.продукт, окрашенный в соломенно-желтый цвет, содержащий около 70% желательного альдегида, а именно 4-(l,3-диоксол-2-ил) бенэальдегид, который подвергали реакции с 3-н-бутилгидантоином, как указано в при мере 1,

Продукт реакции перекристаллизовывают из этилацетата, что дало соединение в виде светло-желтых кристаллов т.пл. 185°С.

Пример 25. Получение 3-н-бутил-5-(2,4,5-триметоксибензил)-гидантоина.

З-н-бутил-5-(2,4,5-триметоксйбензилиден)-гидантоин - (10,0 г, 0,03 моль) смешивают с ледяной уксусной кислотой (150 мл) и гидрируют в. аппарате Парра в присутствии 5%-ного палладия на угле (2 г). Через 2 ч катализатор отфильтровывают, промывают теплой уксусной кислотой и бесцветный фильтрат выпаривают в вакууме, что дало белое кристаллическое твердое вещество. Перекристаллизация из этилацетата дает указанное соединение, выход 9,2 г (91%),т.пл.122С.

П. р и м е р ы 26-43. Аналогичным образом получают:

1.3-н-бyтил-5-(3,4-димeтoкcибeнзил)-гидaнтoин, т.пл.

2.З-н-бутил-5-(3-мeтoкcи-4-пeтилoкcибeнзил)-гидaнтoин,т.пл.

3.З-н-бутил-5-(4-карбокси6ензил)-гидантоин, т.пл. 228 С;

4.З-н-бутил-5-(4-фторбензил)-гидантоин, т.пл. 148 С;

5. З-н-бутил-5- (З-Трифторметилбензил)-гидантоин, т.пл. 108 G;

6.З-н-бутил-5-(4-метоксибензйл)-гидантоин, т.пл. 122 С; ;

7.З-н-бутил-5-(3,4-диметийбензил) -гидантоин-, т.пл. 127 С.

Аналогичным образом, но с применением этанола в качестве растворителя для проведения реакции, получают:

1.З-н-бутил-5- 4-(1,3-дйоксол-2-ил)-бензил -гидантоин, т.пл. 126 С;

738786

2.З-н-бутил-5-(4-оксибензил)-гидантоин, т.пл.

3.З-н-бутил-5-(З-окси-4-метокси.бензил)-гидантоин, т.пл. 5 4.З-н-бутил-5-(4-трет-бутилбензил)-гидантоин, т.пл. .

Аналогичным образом, но с применением этилацетата как растворителя для проведения реакции, получают: 10 1 .3- н-бутил-5-(4-фенилбензил)-гидантоин, т.пл.

2.З-н-бутил-5-(2,4-триэтоксибензял)-гидантоин, т.пл.

3.З-н-бутил-5-(3-феноксибензил)15 -гидантоин, т.пл. 90°С;

4.3-н-бутил-5-13-(4-1-бутилфенокси)-бензил -гидантоин, т.пл.

5.3.-н-бутил-5-ГЗ-(3-трифторметил- феноксй)-бензил -гидантоин,, 20 т.пл.

6.З-н-бутил-5-ГЗ-(4-метоксифенокси)-бензилЗ-гидантоин,т.пл. .

Аналогичным образом, но с применением ледяной уксусной кислоты в качестве растворителя для проведения реакции, получают:

З-н-бутил-5-С4-(2-оксиэтоксиметил)бензилЗ-гидантоин, т.пл. 100 С

30

Пример 44. Получение 3-н-бутил-5- тиофен-2-ил-метиленЗ-гидантоина.

35 Смесь тиофен-2-карбоксальдегида (5,6 rj 0,05 моль) 3-н-бутил-гидантоина(7,8 г, 0,05 моль) и этаноламина(4,6 г, 0,075 моль) в смеси этанола с водой (50 Мл/30 мл) перемешивают

40 и кипятят при обращенном вниз холодильнике 4ч. Смесь охлаждают в холо дильнике и полученные коричневатожелтые кристаллы отфильтровывают, промывают водой, отсасывают досуха

45 и перекристаллизовывают из этилацетата (при обработке углем), что дает производное гидантоина (6,4 г, 51%), т.пл.- ..

-Г 50 Примеры 45-57. Аналогичньм образом получают:

3-н-бутил-5-Г5-фенш1тиофен-2-шт-метиленЗ-гидантоин, т.пл. 146 С j

З-н-бутил-5-(З-метилтиофен-2-ил55 -метилен)-гидантоин, т.пл. ) З-н-бутил-5-(5-фенилтиофен-2-ил-метиэтен)-гидантоин, г. пл. 120 С. Формула изобретения Способ получения производных гидантоина формулы I где Ar - незамещенный фенил, или замещенный 1-3 радикалами, выбраннь1ми из группы включающей С i} -алкокси, галоген, 1- 3-диоксол-2-ил, окси-С / -алкокси-С -С -алкил, фенил, гидроксил, нитрил, С,-гало апкип . С -алкил, С|2 -апкенилоксй, С. -а коксикарбонил или фенокси, возможно замещенный С д -галоидалкилом, -а кокси или галогеном, или тиофен, воз .-, -г можно замещенный фенилом или одной или двумя QJ . аЛ Й1Л6ными группами, R/} и R2- .каж{цлй,ввдррод, Rg-водород, C;j -алки п .или ,saiKemin, Rд. - С -алкил, С2«4., фенил или бензил при условии, что R не 8 может быть водородом, если Аг означает незамещенный фенил и н-бутил, отличающийся тем, что соединение формулы II где R и Яд имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с альдегидом формулы III Аг - СНО , где Аг имеет указанные значения, и выделяют целевой продукт, где R. и Rj вместе означают химическую связь, или. при желании далее восстанавливают, и вьщеляют целевой продукт, где R и R означают водород. ИсточгНики информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 2861079, кл. 260-309.5, опублик. 18.11.58.