СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ХЛОР-3-АЦЕТИЛ- И 1,3-ДИХЛОР-5-АЦЕТИЛАДАМАНТАНОВ Российский патент 2003 года по МПК C07C49/333 C07C45/63 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-хлор-3-ацетил- и 1,3-дихлор-5-ацетиладамантанов.

(1) - 1-ацетиладамантан
(2) - 1-хлор-3-ацетиладамантан
(3) - 1,3-дихлор-5-ацетиладамантан
1-хлор-3-ацетиладамантан находит применение в синтезе ряда 1,3-дизамещенных адамантанов, перспективных в качестве биологически активных соединений и труднодоступных другими способами, а также служит исходным сырьем для синтеза лекарственных препаратов (Е.И. Багрий. Адамантаны. М.: Наука, 1989. С. 264 [1]; R.C. Fort, Adamantane: The Chemistry of diamond molecules. N.Y.: Dekker, 1976. 385 p. [2]. Известно, что введение в одно из узловых положений адамантана электроотрицательной группы существенно снижает способность молекулы к дальнейшим реакциям замещения. Это накладывает определенные ограничения на введение второй функционной группы в адамантановое ядро.

В литературе мало сведений о синтезе 1-хлор-3-ацетиладамантана (2) и совершенно отсутствуют данные о способах получения 1,3-дихлор-5-ацетиладамантана (3). Следует отметить, что классические методы хлорирования с использованием в качестве хлорирующего реагента хлористого тионила, пятихлористого фосфора и др. совершенно неприменимы для хлорирования 1-ацетиладамантана (1) в ядро.

Так, 1-ацетиладамантан (1) реагирует с тионилхлоридом в присутствии пиридина исключительно по боковой цепи, что приводит к образованию 1-(1'-хлорэтенил)адамантана (4) (J.Burkhard, J.Janku, L.Vodicka. Collect. Czech. Chem. Commun. V.53, 110-113 (1988) [3]).

В присутствии пиридина эта же реакция протекает еще более сложно с образованием смеси, содержащей 1-адамантанкарбоновую кислоту (4), ее этиловый эфир (5) и 1-хлорацетиладамантан (6) [3].

(4) - R=COOH; (5) - R=COOC₂H₅; (6) - R=COCH₂C1
Как видно из приведенных выше схем реакции, в обоих случаях не происходит хлорирование адамантанового ядра, а реакция идет по ацетильной группе.

Известно, что 1-хлор-3-ацетиладамантан (2) может быть получен одностадийным синтезом из тетрацикло[3.3.1.1^3,7•0^1,3] декана (7) путем раскрытия трехуглеродного цикла в (7) ацетилхлоридом. Ацетилхлорид, обладая сильными электрофильными свойствами, легко реагирует с (7) с образованием 1-хлор-3-ацетиладамантана (2) (К.А. Петров, В.Н. Репин, В.Д. Сорокин. Ж. орган. химии, Т. 28, вып. 1, 129-132, 1992 [4]).

Реакцию проводят в атмосфере аргона в безводных растворителях. Ацетилхлорид прибавляют в растворе СН₂Сl₂ при -10^oС, затем постепенно дают смеси нагреться до 20^oС и выдерживают при этой температуре 2 часа. Выход (2) составляет 93.5% [4].

На основании сходства по трем признакам (образование в результате реакции 1-хлор-3-ацетиладамантана, продолжительность опыта и выход конечного продукта) за прототип взят метод синтеза 1-хлор-3-ацетиладамантана из тетрацикло[3.3.1^3,7•0^1,3]декана с помощью ацетилхлорида [4].

Прототип имеет следующие недостатки:
1. Исходное соединение тетрацикло[3.3.1^3,7•0^1,3]декан (7) очень неустойчиво, оно легко окисляется кислородом воздуха, быстро полимеризуется.

2. Кроме того, синтез тетрацикло[3.3.1^3,7•0^1,3]декана (7) представляет большие сложности: его получают дебромированием 1,3-дибромадамантана щелочными металлами (Li, K, Na) в присутствии алкиларилхлорсиланов в среде тетрагидрофурана (К. А. Петров, В.Н. Репин, В.Д. Сорокин. ЖОХ, 1992, Т. 28, вып. 1, С. 129-132 [4].

3. Б. И. Но, В.В. Сон, Т.В. Белякова, Н.И. Куликова. ЖОХ, 1982, т. 52, 9, С. 2140-2141 [5]).

4. Реакция успешно проходит при полном отсутствии влаги (что очень сложно обеспечить в реальных условиях) с использованием аргона, который является дорогостоящим.

5. Ацетилхлорид является дефицитным реагентом, синтез его сложен (хлорирование СН₃СООН с помощью SOCl₂ или РСl₃).

6. Ацетилхлорид прибавляют к тетрацикло[3.3.1^3,7•0^1,3]декану медленно при температуре -10^oС, что трудно осуществимо при проведении реакции в больших реакторах и требует больших трудо- и энергозатрат [4].

Авторами предлагается способ хлорирования 1-ацетиладамантана (1) и получения 1-хлор-3-ацетил- (2) и 1,3-дихлор-5-ацетил- (3) адамантанов, не имеющий указанных недостатков.

Сущность способа заключается в хлорировании 1-ацетиладамантана с помощью четыреххлористого углерода, который служит источником хлора и растворителем одновременно, под действием комплексов марганца, активированных нитрильными лигандами.

В ряду исследованных соединений марганца [MnS0₄, МnСl₂, Мn(С₁₇Н₃₅СO₂)₂ (стеарат), Мn(ОАс)₂, Мn(асас)₃] наиболее активная форма катализатора формируется на основе Мn(асас)_з при добавлении к нему 2-4 молей органических нитрилов: СН₃СN, СН₃СH₂СN, CN₂(CN)₂ и PhCN.

Определены оптимальные концентрации компонентов катализатора и исходного реагента - 1-ацетиладамантана (1), а также предпочтительные условия реакции для получения 1-хлор-3-ацетиладамантана (2): [Mn]:[RCN]:[1-AcAd]:[CCl₄]=l: 2-4:1000:1500-5000. Реакция проходит при 200^oС за 1 час (выход (2) 98%). При увеличении продолжительности опыта до 3 часов основным продуктом реакции становится 1,3-дихлор-5-ацетиладамантан (3) (выход ~92%).

Предлагаемый метод имеет следующие преимущества перед прототипом:
1. Высокий (практически количественный) выход целевого продукта.

2. Высокая производительность и низкий расход марганецнитрилсодержащего катализатора.

3. Доступность и дешевизна компонентов катализатора.

4. Уменьшение продолжительности реакции 1 час.

5. Универсальность метода, который путем изменения продолжительности опыта позволяет получать два труднодоступных и ценных продукта: 1-хлор-3-ацетиладамантан (2) и 1,3-дихлор-5-ацетиладамантан (3).

6. Упрощение процедуры выделения целевых продуктов, которые можно выделить перегонкой (возгонкой) под вакуумом или хроматографированием (после отгона ССl₄).

7. Образование небольшого количества отходов.

8. Непрореагировавший четыреххлористый углерод без дополнительной очистки может быть возвращен в реакцию.

9. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет уменьшения энерго- и трудозатрат, экологическая безопасность процесса.

Предлагаемый способ поясняется примерами:
ПРИМЕР 1. В стальной микроавтоклав из нержавеющей стали (V=17 мл) или в стеклянную ампулу (V=20 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) помещали 0.01 ммоль Мn(асас)₃, 0.02-0.04 ммоля ацетонитрила, 10 ммоль 1-ацетиладамантана и 30-50 ммолей СCl₄, герметично закрывали (ампулу запаивали) и реакционную смесь нагревали при 200^oС в течение 1 часа.

После окончания реакции автоклав (ампулу) после охлаждения до комнатной температуры вскрывали, реакционную массу фильтровали через слой Аl₂О₃ (2 г). Непрореагировавший ССl₄ отгоняли, остаток перегоняли в вакууме с воздушным холодильником. Выделенный 1-хлор-3-ацетиладамантан (2) имел температуру плавления 85-86^oС (лит. данные для (2) - 83-84^oС[4]). Выход ~98%.

ИК-спектр (см^-1): 1705 (С=О), 760 (С-Сl).

Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., CDCl₃, TMS): 67.28 (С¹), 51.93 (С²), 47.25 (C⁸, C⁹), 46.21 (С³), 37.76 (С⁴, С¹⁰), 36.13 (С⁶), 34.05 (С⁵), 32.10 (С⁷), 24.30 (СН₃), 207.94 (С=О). M/z 212.

Спектральные характеристики полученного соединения (2) практически совпадают с литературными [4].

ПРИМЕР 2. Загрузка компонентов катализатора и реагентов, как в примере 1. После нагревания в течение 3 часов при 200^oС был получен 1,3-дихлор-5-ацетиладамантан (3) с выходом ~92%. Т.пл. 63-64^oС.

Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д, CDCl₃, TMS):65,52 (С¹), 65.26 (С³), 55.06 (С²), 49.79. (С⁴, С¹⁰), 47.25 (С⁸,С⁹), 45.69 (С⁵), 36.13 (С⁶), 34.57 (С⁷), 24.10 (СН₃), 210.22 (С=0). M/z 247.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.

Изобретение относится к способу получения 1-хлор-3-ацетил- и 1,3-дихлор-5-ацетиладамантанов, которые находят применение в синтезе ряда 1,3-дизамещенных 1,3,5-тризамещенных адамантанов, и заключается в хлорировании 1-ацетиладамантана с помощью четыреххлористого углерода под действием комплексов марганца, таких, как MnSO₄, MnCl₂, Мn(С₁₇Н₃₅СО₂)₂ (стеарат), Мn(ОАс)₂, Мn(асас)₃, активированных нитрильными лигандами (СН₃CN, СН₃СН₂CN, PhCN, CH₂(СN)₂) при 200^oС в течение 1-3 ч при мольном соотношении [Mn]:RCN]: [l-AcAd] : [CCl₄]=1:2-4:1000:1500-5000. Конверсия 1-ацетиладамантана составляет ~100%, а выход целевых продуктов 98 и 92% соответственно. 1 табл.

Способ получения 1-хлор-3-ацетил- и 1,3-дихлор-5-ацетиладамантанов общей формулы

каталитическим хлорированием 1-ацетиладамантана с помощью хлорирующих агентов, отличающийся тем, что в качестве хлорирующего агента используют четыреххлористый углерод и процесс ведут в присутствии солей марганца MnSO₄, MnCl₂, Мn(С₁₇Н₃₅СО₂)₂ (стеарат), Мn(ОАс)₂, Мn(асас)₃, активированных лигандами (СН₃СN, СН₃СН₂СN, PhCN, СH₂(СN)₂) при 200^oС в течение 1-3 ч при мольном соотношении [Mn] : [RCN] : [1-AcAd] : [CCl₄] = [1] : [2-4] : [1000] : [1500-5000] .