СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СЕРОТОНИНОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИЕЙ Российский патент 2003 года по МПК A61F9/00 A61K31/522 A61K31/695 A61P27/02 

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для лечения серотониновой недостаточности у больных диабетической ретинопатией.

Известно, что в патогенезе диабетической ретинопатии существенную роль играет тканевая гипоксия. В последние годы российские ученые сообщили о ранее неизвестных свойствах ферропротеинов (гемоглобина и миоглобина) блокировать серотониновые рецепторы гладкой мускулатуры (5). Ферропротеины поступают в кровь при разрушении эритроцитов и взаимодействуют с серотониновыми рецепторами эндотелия кровеносных сосудов, вызывая спазм гладких мышц, и ускоряют разрушение тромбоцитов. Нарастание этих изменений приводит к синдрому серотониновой недостаточности, которая сопровождается нарушением автоматизма сократительной активности гладкой мускулатуры сосудов и тканевой гипоксией. Эти нарушения были выявлены у больных сахарным диабетом.

Известно, что микроциркуляторному руслу присущи ритмические колебания сосудов, называемые различными авторами эндогенной вазомоторикой, вазомоцией, миогенной регуляцией микрососудов. Эндогенная вазомоторика не зависит от вегетативной нервной системы. Механизм ритмических колебаний просвета микрососудов обусловлен серотонином, высвобождающимся из тромбоцитов при прохождении их через микроциркуляторное русло, где они располагаются пристеночно и с каждым сердечным сокращением под давлением эритроцитов выделяют серотонин. Последний, т.е. серотонин, взаимодействует с серотониновыми рецепторами сосудистой стенки, вызывает их периодическое сокращение и расслабление, обеспечивая, таким образом, нормальный тканевой обмен и гомеостаз. Общеизвестно, что у больных сахарным диабетом с диабетической ретинопатией (ДР) нарушены реологические свойства крови, в том числе повышена жесткость эритроцитов. В результате этого эритроциты подвержены более быстрому разрушению и в кровь поступает дополнительное (нефизиологическое) количество ферропротеинов, которые блокируют серотониновые рецепторы кровеносных сосудов микроциркуляторного русла. Это ведет к нарушению микроциркуляции, гипоксии, дистрофии, тканевому некрозу. Клинически это проявляется в различной степени выраженности функционально-морфологических изменений гладкой мускулатуры кровеносных сосудов и дистрофии тех органов и структур, которые они кровоснабжают.

Таким образом, лечение серотониновой недостаточности у больных диабетической ретинопатией является важной задачей, направленной на уменьшение тканевой гипоксии и нормализацию микроциркуляции.

Известен способ лечения серотониновой недостаточности у больных с диабетической ангиопатией посредством внутривеннго введение 1% раствора серотонина адипината (5) - ближайший аналог. В результате проведенного лечения происходило достоверное уменьшение тканевой гипоксии, что положительно сказывалось на течении диабетической ангиопатии.

Однако авторами не разработаны вопросы как оптимальных доз применения серотонина, так и не определен уровень серотонина в крови, требующий его коррекции. Кроме этого, курсовое применение серотонина не устраняет причину появления его антогонистов, что в последующем потребует применения все увеличивающихся доз серотонина. Существенным недостатком предложенной терапии являются известные противопоказания к применению серотонина: острый и хронический гломерулонефрит, хронические нефрозы, гипертоническая болезнь, тромбозы вен, повышенная свертываемость крови и др. (4). Эти патологические состояния часто диагностируются как сопутствующие заболевания или как осложнения сахарного диабета у больных ДР. Указанные моменты могут рассматриваться главными недостатками предложенного метода лечения.

Учитывая вышеизложенное, нами была поставлена задача разработать способ лечения хронической серотониновой недостаточности у больных ДР без применения серотонинсодержащих препаратов.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является нормализация уровня серотонина в плазме крови.

Технический результат достигается за счет нормализации эластичности эритроцитов (индекса деформабильности эритроцитов) в результате курсового приема пентоксифиллина и деблокирования серотониновых рецепторов в результате выведения ферропротеинов энтеросгелем (1). Указанный технический результат достигается за счет одновременного применения пентоксифиллина и энтеросгеля, что позволяет нормализовать жесткость эритроцитов и тем самым прекратить дополнительный выход ферропротеинов (из подвергавшихся ранее разрушению эритроцитов), блокирующих серотониновые рецепторы, и вывести из организма энтеросгелем ранее вышедшие из эритроцитов гемопротеиды.

Предпосылкой предложенного изобретения являются экспериментально-клинические сведения о том, что ферропротеины, высвобождающиеся, в частности, из эритроцитов, блокируют серотониновые рецепторы (4). В результате блокады рецепторов серотонин не в состоянии выполнить свою физиологическую миссию. Его оказывается как бы больше чем незанятых ферропротеинами свободных серотониновых рецепторов. Поэтому, с нашей точки зрения, для нормализации физиологического соотношения свободных серотониновых рецепторов и количества серотонина необходимо: 1) прекратить патологическое поступление ферропротеинов в кровь из эритроцитов и 2) вывести из крови уже циркулирующие ферропротеины или деблокировать от них серотониновые рецепторы. Для решения первой части поставленной задачи нами использовался пентоксифиллин, для второй - энтеросгель. При этом необходимо сочетанное использование двух препаратов, так как назначение одного пентоксифиллина не позволяет снизить уровень серотонина, поскольку в крови продолжают циркулировать ферропротеины, тройные к серотониновым рецепторам. Применение только одного энтеросгеля также не может существенно повлиять на концентрацию серотонина, так как, выводя ранее образованные ферропротеины, в кровь они продолжают поступать из вновь разрушаемых эритроцитов.

Способ осуществляется следующим образом. У больного определяют жесткость эритроцитов (индекс деформабильности эритроцитов) и количество серотонина в плазме крови по известным методикам (2, 3) и при концентрации серотонина 1,0 мкмоль на литр и выше и индексе деформабильности эритроцитов 1,1 условных единиц и выше вводят перорально пентоксифиллин по 0,2 г три раза в сутки в течение 30 дней и энтеросгель по 15,0 г три раза в сутки в течение 7 дней.

Предпринятые нами исследования показали, что эластичность эритроцитов у больных ДР снижена, т. е. повышена их жесткость (индекс деформабильности эритроцитов ИДЭ), кроме этого, концентрация серотонина в крови у этих больных также существенно повышена (таблица). Как видно из таблицы, одновременное применение пентоксифиллина и энтеросгеля обеспечило нормализацию как эластичности эритроцитов (ИДЭ), так и уровня концентрации серотонина в плазме крови (пероральное применение только пентоксифиллина приводило к нормализации жесткости эритроцитов, но не обеспечивало снижение концентрации серотонина в плазме крови; пероральное применение только энтеросгеля не обеспечивало ни снижения жесткости эритроцитов, ни снижения концентрации серотонина в плазме крови).

Очевидно, что при назначении одного пентоксифиллина не удавалось снизить концентрацию серотонина в плазме крови, вероятно, из-за того, что, нормализуя жесткость эритроцитов, в крови продолжали циркулировать ранее образованные ферропротеины, которые, как известно, тропны к серотониновым рецепторам. Применение только одного сорбента (энтеросгеля) также не влияло на концентрацию серотонина, т.к., выводя ранее образованные ферропротеины, в кровь они продолжали поступать из вновь разрушаемых жестких эритроцитов. Только одновременное применение пентоксифиллина и энтеросгеля обеспечивало снижение концентрации серотонина до его физиологического значения. Клинически это проявлялось в более высоком повышении остроты зрения (0,18+0,008) и существенной резорбции геморрагий и ретинального отека, сравнительно с группой больных, получавших только пентоксифиллин(0,07=0,009) или энтеросгель (0,09= 0,006).

Полученные результаты указывают на целесообразность именно одновременного применения пентоксифиллина и энтеросгеля в комплексном лечении ДР с хронической серотониновой недостаточностью.

Клинический пример 1. Больной Б. К. Т. 56 лет. Диагноз: Сахарный диабет II типа. Пролиферативная диабетическая ретинопатия обоих глаз. Страдает сахарным диабетом в течение 32 лет. Снижение остроты зрения на оба глаза последние 15 лет. Острота зрения до лечения: правого глаза 0,02 н/к, левого - 0,07 н/к. На глазном дне обоих глаз множественные, обширные геморрагии различной давности, твердые экссудаты, в макулярной области кистовидный отек, эпиретинальная неоваскуляризация, в стекловидром теле множество плавающих помутнений, новообразованные кровеносные сосуды. Жесткость эритроцитов (ИДЭ) - 1,34 усл. ед. , концентрация серотонина в плазме крови - 1,29 мкмоль/л. Лечение: пентоксифиллин по 0,2 г х 3 раза в день в течение 30 дней, энтеросгель 15,0 г х 3 раза в день в течение 7 дней. Результаты лечения: острота зрения правого глаза 0,04 н/к, левого глаза - 0,2 н/к. На глазном дне в макулярной области существенно уменьшился ретинальный отек, в остальном без изменений. Жесткость эритроцитов (ИДЭ) и концентрация серотонина в плазме крови нормализовались 1,07 усл. ед. и 0,84 мкмоль/л соответственно).

Клинический пример 2.. Больная И. В. С. 26 лет. Диагноз: Сахарный диабет 1 типа. Пролиферативная диабетическая ретинопатия. Глиоз 2-3 ст. Состояние после тотальной лазеркоагуляции сетчатки обоих глаз. До лечения: острота правого глаза 0,6 н/к, левого - 0,2 н/к. ИДЭ- 1,39 усл. ед., концентрация серотонина в плазме крови - 1,31 мкмоль/л. Лечение см. клинический пример 1. Результаты лечения: острота зрения правого глаза - 0,8 н/к, левого глаза - 0,4 (без 1 знака) н/к. ИДЭ - 1,03 усл. ед., концентрация серотонина в плазме крови 0,79 мкмоль/л.

Всего предложенным способом было пролечено 30 больных (с пролиферативной ДР - 21 больной, с препролиферативной ДР - 9 больных), у которых были выявлены патологические значения уровня концентрации серотонина и высокая жесткость эритроцитов. Отмечен выраженный клинический эффект, подтвержденный клинико-лабораторными методами исследования и длительным (18 месяцев) наблюдением после лечения.

Таким образом, предложенный способ лечения серотониновой недостаточности у больных сахарным диабетом с диабетической ретинопатией позволяет добиться нормализации уровня серотонина в крови, что, как известно, необходимо для нормального автоматизма сократительной активности гладкой мускулатуры микроциркуляторного русла, за счет чего обеспечивается нормальный тканевой обмен и гомеостаз.

Источники информации
1. Большая Российская Энциклопедия Лекарственных средств. М., 2001. Том 2. С. 775.

2. Дементьева И. И. , Ройтман Е.В. "Экспресс-диагностика реологических свойств крови у кардиохирургических больных" (методические рекомендации). М. , 1995. 24 c.

3. Коган Б.М., Нечаев Н.В. "Чувствительный и быстрый метод одновременного определения ДОФА, норадреналина, серотонина, и 5-ОИЦК в одной пробе." Лабораторное дело. 1979, 5. С.301-303.

4. Машковский М. Д. "Лекарственные средства". T.1 -Изд. 13-е. Харьков, 1998. С.291-292.

5. Симонов А.П., Федоров В.О. "Является ли хроническая серотониновая недостаточность основой диабетической и возрастной ангиопатией?" -Бюлл. Экспериментальной биологии и медицины. 1997. Т. 123, 1. С.103-110.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и касается лечения серотониновой недостаточности у больных диабетической ретинопатией. Для этого больным с концентрацией в плазме крови серотонина 1,0 мкмоль/л и выше и индексе деформабельности эритроцитов 1,1 условных единиц и выше вводят перорально пентоксифиллин по 0,2 г три раза в сутки в течение 30 дней и энтеросгель по 15,0 г три раза в сутки в течение 7 дней. Способ позволяет нормализовать уровень серотонина в плазме крови и обеспечить тем самым полноценное функционирование микроциркуляторного русла и тканевого обмена. 1 табл.

Способ лечения серотониновой недостаточности у больных диабетической ретинопатией путем изменения концентрации серотонина в плазме крови, отличающийся тем, что предварительно определяют концентрацию серотонина и индекс деформабельности эритроцитов и при концентрации серотонина 1,0 мкмоль/л и выше и индексе деформабельности эритроцитов 1,1 условных единиц и выше вводят перорально пентоксифиллин по 0,2 г три раза в сутки в течение 30 дней и энтеросгель по 15,0 г три раза в сутки в течение 7 дней.