Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается лекарственных средств, содержащих производные 10-карбоксиметил-9-акриданона.
Известны различные производные, относящиеся к классу акридонов, проявляющие противоопухолевую, противовирусную, иммуномоделирующую активность:
- на основе 10-акридонуксусной кислоты или ее натриевой соли (патент США 3681360);
- на основе 3,6-бис(гетероаминоэтокси)-акридинов, а именно, 3,6-бис(2-диметиламиноэтокси)акридин (патент США 4314061).
Описан N-метил-N-(α,D-глюкопиранозил)аммония-2-(акридон-9-он-10-ил)ацетат (циклоферон), обладающий интерфероногенной, противовирусной, в том числе антивич, антипаразитарной, антипромоторной и радиопротективной активностью (патент РФ 2036198).
Известно лекарственное средство, являющееся индуктором интерферона и содержащее эфир 10-метиленкарбокси-9-акридона, стабилизирующие добавки (цитратный буфер и гидроксид щелочного или щелочноземельного металла), растворенные в апирогенной воде или включенные в искусственные липидные структуры (патент РФ 2103006). Однако эти формы имеют ограниченное применение: одна из предложенных здесь лекарственных форм - парентеральная (водный раствор) - из-за пути введения, другая (с использованием липидного носителя) - из-за достаточно сложной технологии получения.
Наиболее близким к предлагаемому средству является твердая дозированная форма для перорального применения, обладающая противовирусной активностью (заявка на патент РФ 95103756/14), которая содержит в качестве активного вещества соль 10-карбоксиметил-9-акридона. Лекарственное средство представляет собой таблетку, на ядро которой нанесено защитное кислотоустойчивое покрытие на основе шеллака или ацетилфталилцеллюлозы, при следующих соотношениях компонентов (мас.ч.): активное вещество - 269-900, связующие добавки - 50-225, защитное кислотоустойчивое покрытие - 35-50. Или же оно может быть выполнено в виде гранулы, содержащей инертную частицу, на которую нанесено активное вещество и защитное кислотоустойчивое покрытие на основе шеллака или ацетилфталилцеллюлозы, при следующих соотношениях компонентов (мас. ч. ): активное вещество - 187-195, инертная частица - 380-400, связующие добавки - 10-15, защитное кислотоустойчивое покрытие - 40-45. Эта лекарственная форма имеет ряд недостатков, в частности недостаточную стабильность как активного компонента, так и самой лекарственной формы, в частности ее наружного покрытия.
Задача изобретения - повышение стабильности твердой лекарственной формы.
Поставленная задача решается предлагаемым твердым лекарственным средством, представляющим собой таблетку, включающую ядро на основе активного вещества - 2-(9-оксо-9,10-дигидроакридин-10-ил)ацетата натрия, связующие добавки, напонители и кислотоустойчивое защитное покрытие. Ядро таблетки формируют из микронизированных гранул или пеллет размером не более 30 мкм и остаточной влажностью не более 3-4%, предварительно полученных методом распылительной сушки смеси активного вещества, полисахарида, в частности полиглюкина, и очищенной воды. При этом ядро таблетки содержит 0,125-0,215 г действующего вещества. При получении ядра из микронизированных пеллет в качестве связующих веществ и наполнителей используют поливинилпирролидон, натрия хлорид, тальк. При получении ядра на основе микронизированных гранул в качестве связующих веществ и наполнителей используют поливинилпирролидон, сахар молочный, крахмал, кальций стеариновокислый. Защитное кислотоустойчивое покрытие получают на основе полиметакрилата и всомогательных веществ. Причем при применении полиметакрилата Eudragit L 30 D в качестве вспомогательных веществ используют полиэтиленгликоль, двуокись титана, краситель, а при применении полиметакрилата Eudragit L 30 D-55 в качестве вспомогательных веществ используют диметикон, тальк, ацетилтриэтил цитрат, краситель.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Технология получения микронизированных гранул или пеллет активного вещества - 2-(9-оксо-9,10-дигидроакридин-10-ил)ацетата натрия (ААН).
Полупродукт, содержащий активное вещество для получения таблеток, получают методом распылительной сушки с применением сушилки с форсуночным распылителем или аналогичной. Указанный метод сушки является стандартным и процесс может быть воспроизведен специалистами.
Пример 1:
Состав исходного раствора (на 1 л) (см. табл. А).
Экспериментальным путем были подобраны оптимальные параметры сушки.
Пример 2:
1) температура в рабочей камере (температура входа) - 160-165oС;
2) температура в циклоне (температура выхода) - 75-80oС;
3) температура в приемнике материала - 35-40oС;
4) скорость подачи исходного раствора на форсунку - 2,5-2,8 л/ч.
Увеличение температуры в рабочей камере приводит к неоднородности материала и пылеобразованию (чрезмерной измельченности); ее снижение - к увеличению остаточной влажности, отклонению формы частиц от сферической и слипанию. Получают ААН микронизированный, отличающийся тем, что представляет собой сферические частицы - гранулы или пеллеты диаметром до 30 мкм, с остаточной влажностью не более 3-4%.
Технология получения таблеток ААН
Для отработки состава и технологии ядра был проведен ряд экспериментов:
1) размол, брикетирование и таблетирование микронизированного ААН;
2) разработка таблеток измененного состава, определение оптимальных параметров процесса, а именно:
- испытание и выбор вспомогательных веществ из следующего ряда (лактоза, сахарная пудра, крахмал, ПВП, натрия хлорид, магния карбонат, сорбит, МКЦ, тальк);
- разработка технологии:
- гранулирование водными и неводными растворами МЦ, ПВП, крахмала;
- ситовое гранулирование и сушка (полочная и в "кипящем слое");
- гранулирование в "кипящем слое";
- отработка режима прессования (давление, распадаемость, прочность).
В результате проведенных исследований было определено несколько приемлемых составов ядра таблетки ААН.
Пример 3:
Состав ядра (на 1 таблетку) (см. табл. Б).
Получение ядер таблеток (на загрузку 5000 шт.):
1. Просеивание сырья:
поливинилпирролидон растворимый, натрия хлорид, тальк просеивают через сито с размером отверстий 0,5 мм.
2. Приготовление смеси для таблетирования:
1040 г микронизированного ААН, 50 г поливинилпирролидона, 1360 г натрия хлорида смешивают в высокоскоростном миксере (скорость 25 об/мин) в течение 15 мин, прибавляют 50 г талька и смешивают в течение еще 2 мин.
3. Прессование ядер таблеток
Таблетки прессуют на роторной таблеточной машине с применением вогнутых продолговатой формы пуансонов 14,9х6,1 мм, таблеточную машину настраивают на среднюю массу таблеток 0,5 г. В процессе прессования следят за качеством таблеток: внешний вид (ровная гладкая поверхность, отсутствие сколов и отслоений), прочность (не ниже 4 кг/см2).
Пример 4:
Состав ядра (на 1 таблетку) (см. табл. В).
Получение ядер таблеток (на загрузку 250 г):
1. Просеивание сырья:
ААН микронизированный, сахар молочный, кальция стеарат просеивают через сито с размером отверстий 0,3 мм.
2. Приготовление гранулирующего раствора:
В емкость с притертой крышкой вносят 12,5 г ПВП и приливают 115 мл метиленхлорида. Содержимое перемешивают до полного растворения ПВП. Полученный раствор фильтруют через капроновую ткань 61-67 в сборник.
3. Гранулирование:
173,3 г просеянного полупродукта с п.1 смешивают с 49,17 г просеянного сахара молочного в смесителе (ступке) и увлажняют 125 мл 10% раствора ПВП в метиленхлориде. Раствор добавляют порциями, тщательно перемешивают до получения однородной массы. Влажную массу раскладывают на поддон и сушат в полочной сушилке при 40-45oС до полного удаления растворителя (потеря в массе при высушивании не более 2,5%). Сухую массу пропускают через гранулятор с сеткой 0,8-1,0 мм.
4. Опудривание:
Полученный гранулят опудривают крахмалом картофельным и стеаратом кальция. Крахмал картофельный предварительно высушивают до остаточной влаги 1-3% в сушильном шкафу при 90-110oС и просеивают через сито с размером отверстий 0,3 мм.
Сухой гранулят помещают в смеситель типа "пьяная бочка", прибавляют 12,5 г подсушенного и просеянного крахмала и 2,5 г стеарата кальция. Массу тщательно перемешивают и передают на прессование ядер.
Прессование ядер таблеток
Таблетки прессуют на роторной таблеточной машине с применением вогнутых пуансонов диаметром 10 мм, таблеточную машину настраивают на среднюю массу таблеток 0,3 г, давление прессования подбирают таким, чтобы оно обеспечивало прочность таблеток 4-5 кг/см2. В процессе прессования следят за качеством таблеток: внешний вид (ровная гладкая поверхность, отсутствие сколов и отслоений шляпок), прочность (не ниже 4 кг/см2). Средняя масса 0,300±0,022 г.
5. Анализ:
Полученные ядра анализируют на "Распадаемость" (не более 15 мин), прочность на излом (4-6 кг), "Истираемость" (1,1%), количественное содержание (от 0,119 до 0,131 г).
Технология нанесения кишечнорастворимого покрытия на ядра таблеток.
Разработка состава и технологии нанесения кишечнорастворимого покрытия осуществлялась с использованием:
1) водной дисперсии Eudragit L 30 D в режиме "псевдоожиженного" слоя;
2) лака из раствора Eudragit L 100 в изопропаноле в режиме "псевдоожиженного" слоя.
Результаты исследований представлены в табл. 1 и 2.
В ходе экспериментов по подбору состава оболочки помимо полиметакрилата (Eudragit) были апробованы необходимые вспомогательные вещества и красители (ПЭГ-4000, диметикон, двуокись титана, стеарат кальция, тальк, тропеолин 0, хинолин желтый) в различных соотношениях.
В результате проведенных исследований было определено несколько вариантов оптимальных составов и параметров процесса нанесения пленочного кишечнорастворимого покрытия на таблетки предлагаемого средства.
Пример 5:
1) количество пластификатора ПЭГ 4000 -15-18%;
2) температура воздуха на входе - 37-39oС;
3) давление распыляющего воздуха на форсунку - 0,7-0,8 бар;
4) расход покрывающего состава - 6,6-6,7 мл/мин.
Состав покрытия (на 250 г ядер таблеток) (см. табл. Г).
Пример 6:
1) температура воздуха на входе - 80oС;
2) давление распыляющего воздуха на форсунку - 2,5-3,5 бар;
3) процесс нанесения покрытия продолжают до получения массы таблетки - 0,525 г.
Состав покрытия (на 5000 шт. ядер таблеток) (см. табл. Д).
Таким образом, предлагаемое твердое лекарственное средство стабильно, полностью отвечает требованиям, предявляемым к таким лекарственным формам государственными стандартами.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается лекарственных средств, содержащих производные 10-карбоксиметил-9-акриданона. Изобретение заключается в том, что предлагаемое твердое лекарственное средство представляет собой таблетку, включающую ядро на основе активного вещества - 2-(9-оксо-9,10-дигидроакридин-10-ил)ацетата натрия, связующие добавки, наполнители и кислотоустойчивое защитное покрытие. Ядро таблетки формируют из микронизированных гранул или пеллет размером не более 30 мкм и остаточной влажностью не более 3-4%, предварительно полученных методом распылительной сушки смеси активного вещества, полисахарида, в частности полиглюкина, и очищенной воды. При этом ядро таблетки содержит 0,125-0,215 г действующего вещества. При получении ядра из микронизированных пеллет в качестве связующих веществ и наполнителей используют поливинилпирролидон, натрия хлорид, тальк, а при получении ядра на основе микронизированных гранул в качестве связующих веществ и наполнителей используют поливинилпирролидон, сахар молочный, крахмал, кальций стеариновокислый. Защитное кислотоустойчивое покрытие получают на основе полиметакрилата и вспомогательных веществ. Изобретение обеспечивает повышение стабильности твердой лекарственной формы. 6 з.п. ф-лы, 7 табл.
RU 95103756 А, 10.02.1998 | |||
СОЕДИНЕНИЕ ЛИСТОВ | 0 |
|
SU298768A1 |
US 4684516 A, 04.06.1987 | |||
0 |
|
SU268813A1 |
Авторы
Даты
2003-02-20—Публикация
2001-05-16—Подача