ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ТЕРБИНАФИНА ГИДРОХЛОРИДА Российский патент 2003 года по МПК A61K9/20 A61K31/135 A61P31/10 

Предлагаемое изобретение относится к медицине и может быть использовано для получения твердой лекарственной формы тербинафина гидрохлорида, применяемой в качестве лекарственного средства для лечения грибковых заболеваний.

Тербинафина гидрохлорид - (Е)-N-(6,6-диметил-2-гептен-4-инил)-N-метил-1-нафталинметанамина гидрохлорид общей формулы C₂₁H₂₅N • HCl м.м. 327,90 относится к группе аллиламинов и является высокоэффективным противогрибковым препаратом.

Препарат действует на раннем этапе биосинтеза стеринов цитоплазматических мембран грибковых клеток, подавляя фермент скваленэпоксидазу грибов, которая в 10 тысяч раз чувствительнее аналогичного фермента человека. Это приводит к дефициту эргостерина - основного стерина клеточной мембраны грибов, и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Тербинафина гидрохлорид оказывает фунгицидное действие на дерматофиты, плесневые и некоторые диморфные грибы, дрожжевые и дрожжеподобные грибы. На некоторые виды дрожжевых грибов может действовать фунгистатически. Активен в отношении возбудителей дерматомикозов (Trichophyton, в т.ч. Т. rubrum, Т. mentagrophytes, Т. tonsurans, Т. verrucosum, Т. violaceum; а также Microsporum canis и Epidermophyton floccosum); дрожжеподобных грибов рода Candida (в основном Candida albicans); Pityrosporum orbiculate (Malassezia furfur) - возбудителя разноцветного лишая.

В России зарегистрировано несколько лекарственных форм тербинафина гидрохлорида для наружного применения:
- Ламизил (Lamisil) - крем 1% (туба 15 г) Novartis Pharma, Швейцария;
- Экзифин (Exifine) - крем 1% (туба 10 г) Dr. Reddy's Laboratories, Индия;
- Ламизил (Lamisil) - раствор для наружного применения 1%, флакон 30 мл, Novartis Pharma, Швейцария;
- Ламизил (Lamisil) - спрей для наружного применения 1%, флакон с распылителем 30 мл, Novartis Pharma, Швейцария.

Наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому результату, выбранным в качестве прототипа, является Ламизил в таблетках, выпускаемый Novartis Pharma, Швейцария (Справочник ВИДАЛЬ, Лекарственные препараты в России, М., АстраФармСервис, 2001 г., стр.Б-305).

Таблетка с содержанием тербинафина гидрохлорида 250 мг в качестве прочих ингредиентов содержит магния стеарат, коллоидный безводный кремния диоксид, метилгидроксипропилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу и карбоксиметилированный крахмал натрия.

Таблетка с содержанием тербинафина гидрохлорида 125 мг кроме перечисленных ингредиентов дополнительно содержит лактозу.

Недостатком известного препарата является использование некоторых дефицитных ингредиентов в его составе, что повышает стоимость препарата.

Задача, решаемая предлагаемым изобретением, - расширение сырьевой базы для производства твердой лекарственной формы тербинафина гидрохлорида.

Технический результат от использования изобретения заключается в применении менее дефицитных и более доступных ингредиентов и снижении стоимости препарата.

Указанный результат достигается тем, что твердая лекарственная форма тербинафина гидрохлорида, содержащая действующее вещество, наполнители, увлажнитель и опудривающий агент, дополнительно содержит консервант при следующем соотношении ингредиентов в расчете на вес таблетки, маc %:
Тербинафина гидрохлорид - 72,23-79,83
(в пересчете на 100% вещества)
Наполнители - 10,1-23,0
Увлажнитель - 0,1-5,0
Опудривающие агенты - 0,1-7,0
Консервант - 0,1-2,0
В качестве наполнителей могут быть использованы микрокристаллическая целлюлоза и аэросил, увлажнителя - водный раствор Коллидона 30, в качестве опудривающих агентов - Коллидон CL-M и магния стеарат, в качестве консерванта - бензойная кислота или натрия бензоат.

Количественное содержание тербинафина должно быть 0,2375 - 0,2625 г, предпочтительно 0,25 г на среднюю массу одной таблетки или 76% тербинафина гидрохлорида на вес таблетки; микрокристаллической целлюлозы - предпочтительно 0,0537 г или 14,5%; Коллидона CL-M - предпочтительно 0,0111 г или 3%; Коллидона 30 - предпочтительно 0,0110 г или 2,97%; аэросила - предпочтительно 0,0074 г или 2%; бензойной кислоты или натрия бензоата - предпочтительно 0,0018 г или 0,49%; магния стеарата - предпочтительно 0,0037 г или 1%. Вес таблетки 0,37 г ± 5%.

Тербинафина гидрохлорид может быть использован, например, фирмы Chemo Iberica SA по НД 42-11219-00 (Испания) или другой импортный, зарегистрированный в РФ; микрокристаллическая целлюлоза, например, по ФС 42-3728-99 или импортная; Коллидон CL-M, например, по НД 42-8871-98, BASF, Германия; Коллидон 30, например, по НД 42-8482-98, BASF, Германия; аэросил, например, по ГОСТ 14922-77, марки А-300 или импортный; кислота бензойная, например, по ГОСТ 10521-78 или ГФХ, С.9; магния стеарат, например, по ТУ 6-09-129-75 и ТУ 6-09-16-1533-90 или импортный, натрия бензоат, например, по ФС 42-2458-94.

Таблетки тербинафина гидрохлорида получают путем смешения просеянных порошков тербинафина гидрохлорида и наполнителей с последующим увлажнением рассчитанным количеством увлажнителя. Далее увлажненный гранулят сушат до остаточной влажности не менее 1-3%. Полученную таблеточную массу пропускают через калибратор и обрабатывают смесью опудривающих агентов, что в дальнейшем позволяет получить таблетку, соответствующую требованиям Государственной Фармакопеи X1 изд.

В качестве наполнителей могут использоваться лактоза, крахмал, карбонат магния основной, коллидоны других модификаций, полипласдон. В качестве увлажнителя могут использоваться вода, водные растворы коллидонов других модификаций, раствор крахмала, раствор поливинилпирролидона, раствор желатина, сахарный сироп. В качестве опудривающего агента также могут использоваться кальция стеарат, стеариновая кислота, крахмал, тальк, коллидоны других модификаций, полипласдон. Ниже приведены примеры изготовления таблеток тербинафина гидрохлорида.

Пример 1.

В ротогранулятор загружают просеянные порошки 76,03 кг тербинафина гидрохлорида, 14,51 кг микрокристаллической целлюлозы, 2,0 кг аэросила, тщательно перемешивают в течение 5 минут. Увлажняют рассчитанным количеством 5% водного раствора Коллидона 30 (59,4 кг), содержащего 2,97 кг Коллидона 30, повторно перемешивают до равномерного распределения влаги и сушат до остаточной влажности 1-3%.

Гранулы высушивают, размалывают, опудривают 1,0 кг магния стеарата,0,49 кг кислоты бензойной и 3,0 кг Коллидона CL-M и таблетируют. Масса таблетки 0,370 г. Растворимость - 80%, распадаемость - 5 минут.

Пример 2.

Аналогично примеру 1, но при следующих количествах ингредиентов: 72,23 кг тербинафина гидрохлорида; 15,77 кг микрокристаллической целлюлозы, 3,0 кг аэросила, рассчитанное количество водного раствора Коллидона 30 (1,0 кг Коллидона 30), 1,0 кг магния стеарата, 2,0 кг натрия бензоата, 5,0 кг Коллидона CL-M.

Масса таблетки 0,370г.

Растворимость - 80%, распадаемость - 5 минут.

Пример 3.

Аналогично примеру 1, но при следующих количествах компонентов: тербинафина гидрохлорида - 79,83 кг, микрокристаллической целлюлозы - 13,87 кг, аэросила - 0,2 кг, Коллидона 30 - 4,9 кг, бензойной кислоты - 0,1 кг. Коллидона CL-M - 1,0 кг, магния стеарата - 0,1 кг.

Пример 4.

Аналогично примеру 1, но при следующих количествах компонентов: тербинафина гидрохлорида - 76,03 кг, микрокристаллической целлюлозы - 10,97 кг, аэросила - 2,5 кг, Коллидона 30 - 5,0 кг, бензойной кислоты - 1,0 кг, Коллидона CL-M - 4,0 кг, магния стеарата - 0,5 кг.

Пример 5.

Аналогично примеру 1, но при следующих количествах компонентов: тербинафина гидрохлорида - 74,0 кг, микрокристаллической целлюлозы - 23,0 кг, Коллидона 30 - 0,8 кг, бензойной кислоты - 0,6 кг, Коллидона CL-M - 0,9 кг, магния стеарата - 0,7 кг.

Пример 6.

Аналогично примеру 1, но при следующих количествах компонентов: тербинафина гидрохлорида - 78,2 кг, микрокристаллической целлюлозы - 10,1 кг, Коллидона 30 - 3,9 кг, бензойной кислоты - 1,6 кг, Коллидона CL-M - 5,3 кг, магния стеарата - 0,9 кг.

Пример 7.

Аналогично примеру 1, но при следующих количествах компонентов: тербинафина гидрохлорида - 73,35 кг, микрокристаллической целлюлозы - 10,3 кг, аэросила - 4,1 кг, Коллидона 30 - 4,85 кг, бензойной кислоты - 0,4 кг, Коллидона CL-M - 6,2 кг, магния стеарата - 0,8 кг.

Пример 8.

Аналогично примеру 1, но при следующих количествах компонентов: тербинафина гидрохлорида - 76,03 кг, микрокристаллической целлюлозы - 15,87 кг, Коллидона 30 - 5,0 кг, бензойной кислоты - 0,5 кг, Коллидона CL-M - 0,1 кг, аэросила - 2,5 кг.

Пример 9.

Аналогично примеру 1, но при следующих количествах компонентов: тербинафина гидрохлорида - 78,2 кг, микрокристаллической целлюлозы - 10,0 кг, аэросила - 0,1 кг, Коллидона 30 - 3,9 кг, бензойной кислоты - 1,6 кг, Коллидона CL-M - 5,3 кг, магния стеарата - 0,9 кг. Распадаемость таблеток определяли на тестере времени разложения лекарственных форм марки ZT-32 фирмы ERWEKA. Растворимость таблеток определяли на приборе DT 60 фирмы ERWEKA. B примерах 3-9 растворимость таблеток была от 75 до 80%, распадаемость - от 2 до 15 минут. Определение примесей и тербинафина гидрохлорида проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Полученные таблетки имеют белый или белый с желтоватым оттенком цвет. По качеству таблетки удовлетворяют требованиям ГФ X1, выпуск 2, стр.154.

Содержание тербинафина гидрохлорида в одной таблетке определяется терапевтической дозой. Уменьшение количества микрокристаллической целлюлозы менее 10% так же, как и увеличение более 23%, ухудшает сыпучесть гранулята, прочность полученных таблеток и их распадаемость. Увеличение количества Коллидона CL-M более 5% технологически нецелесообразно, а уменьшение менее 0,1% ухудшает распадаемость таблетки. При количестве Коллидона 30 менее 0,1% не достигается необходимой прочности гранулята, а при количестве более 5% ухудшается распадаемость таблетки. Увеличение количества аэросила более 3% технологически нецелесообразно, а уменьшение менее 0,1% не обеспечивает сыпучесть гранулята. Увеличение количества магния стеарата более 1% технологически нецелесообразно, а уменьшение менее 0,1% ухудшает сыпучесть или текучесть гранулята. При меньшем, чем 0,1%, количестве бензойной кислоты или натрия бензоата не обеспечивается стабильность таблеток при хранении, а увеличение их количеств более 2% нецелесообразно.

При испытании на антимикробное действие в соответствии с требованиями ГФ X1 в отношении 5 тест-штаммов микроорганизмов препарата было установлено, что препарат обладает антимикробным действием в отношении всех тест-штаммов микроорганизмов (таблица 1). Определение микробиологической чистоты проводили в соответствии с требованиями ГФ X1, выпуск 2, стр. 193 и Изменения 1 от 28.12.1995 г. , категории 3 г, используя следующие разведения при посеве на питательные среды: 1 и 11 - 1:300, 2 - 1:10. Условные обозначения: знаки (+), (-) или (-+) обозначают наличие, отсутствие или задержку роста тест-штаммов микроорганизмов на питательных средах.

Опытно-промышленные серии препарата, изученные в указанных условиях, по микробиологической чистоте соответствуют требованиям ГФ X1, выпуск 2, стр. 193 и изм. 1. Таблица данных по микробиологической чистоте прилагается (таблица 2).

Таким образом, твердая лекарственная форма тербинафина гидрохлорида по предлагаемому изобретению не уступает по своим свойствам зарубежным аналогам, но в отличие от таблеток Ламизил, содержащих метилгидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметиллированный крахмал натрия, незарегистрированные в РФ, производится из доступного сырья, что позволяет снизить стоимость препарата.

Изобретение относится к медицине, конкретно к средствам для лечения грибковых заболеваний. Сущность изобретения заключается в создании твердой лекарственной формы тербинафина гидрохлорида, содержащей действующее вещество, наполнители, увлажнитель и опудривающий агент, а также консервант при соотношении, указанном в формуле изобретения. Технический результат изобретения заключается в применении менее дефицитных и более доступных ингредиентов и сокращении стоимости препарата. 2 табл.

Твердая лекарственная форма тербинафина гидрохлорида, содержащая действующее вещество, наполнители, увлажнитель и опудривающий агент, отличающаяся тем, что она содержит в качестве наполнителей микрокристаллическую целлюлозу и аэросил, в качестве увлажнителя водный раствор Коллидона 30, в качестве опудривающих агентов Коллидон CL-M и магния стеарат, а также дополнительно в качестве консерванта содержит натрия бензоат или бензойную кислоту при следующем соотношении ингредиентов в расчете на вес таблетки, мас. %:
Тербинафина гидрохлорид (в пересчете на 100% вещества) - 72,23-79,83
Наполнители - 10,1-23,0
Увлажнитель - 0,1-5,0
Опудривающие агенты - 0,1-7,0
Консервант - 0,1-2,0