ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОГРИБКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/135 A61K9/06 A61P17/02 

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для получения мягкой лекарственной формы, предназначенной для лечения различных микозов кожи.

Известны препараты азолового ряда, например, кетоконазол, для лечения микотических инфекций кожи (Патент РФ 2126256, кл. А 61 К 31/57, опубл. 1999.02.20). Кетоконазол является противогрибковым имидазольным препаратом с широким спектром воздействия против грибов и дрожжей, таких как Candila spp. , Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Criptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Malassezia furfur, Aspergillus spp. , Sporothirix schekii, однако он недостаточно эффективен в отношении дерматофитов.

Высокоэффективными противогрибковыми препаратами с широким спектром действия являются композиции, содержащие в качестве фармакологически активного агента тербинафин (Патент РФ 2093152, кл. А 61 К 31/135, опубл. 1997.10.20).

В России зарегистрировано несколько лекарственных форм тербинафина гидрохлорида для наружного применения:
- Ламизил (Lamisil) - крем 1% (туба 15 г) Novartis Pharma, Швейцария;
- Экзифин (Exifine) - крем 1% (туба 10 г) Dr. Reddy's Laboratories, Индия;
- Ламизил (Lamisil) - раствор для наружного применения 1%, флакон 30 мл, Novartis Pharma, Швейцария;
- Ламизил (Lamisil) - спрей для наружного применения 1%, флакон с распылителем 30 мл, Novartis Pharma, Швейцария.

Наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому результату, выбранным в качестве прототипа, является крем Ламизил 1% фирмы Novartis Pharma, Швейцария (Справочник ВИДАЛЬ, Лекарственные препараты в России, М., АстраФармСервис, 2001 г., стр. Б-305).

Крем содержит тербинафина гидрохлорид 1%, бензиловый спирт, изопропила миристат, моностеарат сорбитан, натрия гидроксид, полисорбат 60, стеариловый спирт, цетиловый спирт, цетил-пальмитат, воду деминерализованную.

Недостатком известного крема являются его недостаточные антибактериальные и противовоспалительные свойства, что делает крем малоэффективным при осложненных формах микозов.

Сведения о способе получения крема Ламизил в литературе отсутствуют.

Задача, решаемая предлагаемым изобретением, - получение фармацевтического состава, обладающего кроме высокой противогрибковой активности, антибактериальными и противовоспалительными свойствами.

Технический результат от использования изобретения заключается в повышении антибактериальных и противовоспалительных свойств препарата.

Указанный результат достигается тем, что фармацевтический состав, обладающий противогрибковой активностью, содержащий тербинафина гидрохлорид, основу, консервант, антиоксидант, эмульгатор, липофильную составляющую и растворитель, дополнительно содержит кератолитик при следующем содержании компонентов, мас.%:
Тербинафина гидрохлорид - 0,9-1,1
Основа - 48,0-67,0
Консервант - 0,1-0,8
Антиоксидант - 0,05-0,12
Эмульгатор - 2,5-11,0
Липофильная составляющая - 5,0-15,0
Кератолитик - 0,3-0,7
Растворитель - Остальное
В качестве основы фармацевтический состав может содержать полиэтиленоксид 400 и полиэтиленоксид 1500, в качестве консерванта - натрия бензоат, в качестве антиоксиданта - дибунол, в качестве эмульгатора - моноглицерид дистиллированный и эмульгатор 1, в качестве липофильной составляющей - оливковое масло, в качестве растворителя - пропиленгликоль, в качестве кератолитика - мочевину.

Указанный результат достигается также тем, что способ получения фармацевтического состава, обладающего противогрибковой активностью, заключается в том, что смешивают основу с консервантом и эмульгаторами, добавляют липофильную составляющую и заранее приготовленный раствор тербинафина гидрохлорида в растворителе с добавлением антиоксиданта и кератолитика, эмульгируют крем, охлаждают и выдерживают для созревания.

Смешивание основы с консервантом натрия бензоатом и эмульгаторами осуществляют при температуре 60-80^oС, эмульгирование крема - 28-55^oС. Охлаждают крем до 28-35^oС.

Раствор тербинафина гидрохлорида в растворителе пропиленгликоле готовят при температуре 40-55^oС.

Активное вещество в предлагаемом фармацевтическом составе - тербинафина гидрохлорид (Е)-N-(6,6-диметил-2-гептен-4-инил)-N-метил-1-нафталинметанамина гидрохлорид общей формулы C₂₁H₂₅N•HCl м.м. 327,90 - высокоэффективный противогрибковый препарат, относится к группе аллиламинов.

Тербинафин действует за счет подавления скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Это приводит к дефициту эргостерола и внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки возбудителя.

Оказывает фунгицидное действие на дерматофиты, плесневые и некоторые диморфные грибы, дрожжевые и дрожжеподобные грибы. На некоторые виды дрожжевых грибов может действовать фунгистатически. Активен в отношении возбудителей дерматомикозов (Trichophyton, в т.ч. Т. rubrum, Т. mentagrophytes, Т. tonsurans, Т. verrucosum, Т. violaceum; а также Microsporum canis и Epidermophyton floccosum); дрожжеподобных грибов рода Candida (в основном Candida albicans); Pityrosporum orbiculare (Malassezia furfur) - возбудителя разноцветного лишая.

В качестве активного вещества в предлагаемом фармацевтическом составе может быть использован, например, тербинафина гидрохлорид фирмы TRANS-MEDICA, серия ТВ0040999, HAMBURG, соответствующий требованиям нормативной документации фирмы, в качестве липофильной составляющей - оливковое масло, например, по ВФС 42-1776-92; в качестве растворителя - пропиленгликоль, например, по ВФС 42-1594-86 или ТУ 6-09-2434-81; в качестве эмульгатора - эмульгатор 1 - сплавленная смесь спиртов синтетических первичных высших фракции C₁₆-С₂₀ с натриевыми солями сульфоэфиров этих же спиртов, например, по ФС 42-3821-99, и моноглицерид дистиллированный, например, по ТУ 10-04-1197-95; в качестве основы - полиэтиленоксид 400 (полиэтиленгликоль 400, полиоксиэтилен 400), например, по ФС 42-1242-96 и полиэтиленоксид 1500 (полиэтиленгликоль 1500), например, по ФС 42-1885-96.

Для стабилизации активного вещества и для предотвращения окислительно-восстановительных процессов использован антиоксидант дибунол (бутилгидрокситолуол), например, по ФС 42-3460-97. Для консервации состава и оптимизации рН используется натрия бензоат, например, по ФС 42-2458-94.

Как кератолитик и клатратообразователь в составе используется мочевина, например по ГОСТ 6691-77.

Входящие в состав компоненты могут быть использованы также импортного производства, разрешенные в РФ.

Предлагаемый фармацевтический состав содержит следующее соотношение компонентов, мас. %: тербинафина гидрохлорид - 0,9-1,1, предпочтительнее 1,0; дибунол - 0,05-0,12, предпочтительнее 0,1; мочевина - 0,3-0,7, предпочтительнее 0,5; масло оливковое - 5,0-15,0, предпочтительнее 10,0; моноглицерид дистиллированный 0,5-3,0, предпочтительнее 1,5; натрия бензоат 0,1-0,8, предпочтительнее 0,5; полиэтиленоксид 1500 28,0-37,0, предпочтительнее 33,0; полиэтиленоксид 400 20,0-30,0, предпочтительнее 25,0; эмульгатор 1 2,0-8,0, предпочтительнее 5,0, пропиленгликоль - остальное.

Предлагаемое соотношение активного вещества и целевых добавок является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает получение необходимого качества препарата и его терапевтическое действие.

Уменьшение количества тербинафина гидрохлорида ниже 0,9 мас.%, а количества мочевины ниже 0,3 мас.% уменьшает эффективность препарата. Увеличение количества тербинафина гидрохлорида более 1,1 мас.% нецелесообразно, поскольку определяется терапевтической дозой.

Увеличение количества мочевины более 0,7 мас.% ухудшает качество крема, так как может вызвать раздражение кожи. Увеличение количества дибунола более 0,12 мас.% технологически нецелесообразно, а уменьшение его количества менее 0,05 мас. % снижает качество препарата. Увеличение количества масла оливкового более 15,0 мас.% снижает качество крема в процессе хранения, а уменьшение его количества менее 5,0 мас.% ухудшает качество препарата за счет уменьшения всасываемости.

Увеличение количества моноглицерида дистиллированного более 3,0 мас.%, так же как и уменьшение менее 0,5 мас.% технологически нецелесообразно. Увеличение количества натрия бензоата более 0,8 мас.% может вызвать реакцию непереносимости, а уменьшение менее 0,1 мас.% ухудшает качество препарата в процессе хранения в результате микробной обсемененности.

Увеличение количества полиэтиленоксида 400 более 30,0 мас.% ухудшает качество крема в процессе хранения, а уменьшение его менее 20,0 мас.% ухудшает технологические свойства крема. Увеличение количества полиэтиленоксида 1500 более 37,0 мас. % технологически нецелесообразно и уменьшает эластичность крема, а уменьшение его количества менее 28,0 мас.% ухудшает качество препарата в процессе хранения.

Увеличение количества эмульгатора 1 более 8,0 мас.% технологически нецелесообразно, а уменьшение менее 2,0 мас.% ухудшает качество крема в процессе хранения. Пропиленгликоль в предложенном составе является растворителем и его вводят в количестве до 100 мас.%.

В качестве липофильной составляющей возможно использование касторового, кукурузного, соевого и косточкового масел, консерванта - нипагина, нипазола, гермаля 115, довицила, лаурицидина и различных их комбинаций, в качестве антиоксиданта α-токоферола ацетат.

Фармацевтический состав по предлагаемому изобретению получают следующим образом.

Вначале смешивают в определенной последовательности следующие компоненты: полиэтиленоксид 400 перемешивают с водным раствором натрия бензоата, добавляют при перемешивании моноглицерид дистиллированный, затем эмульгатор 1 и полиэтиленоксид 1500. Перемешивают смесь при температуре 60-80^oС до полного сплавления компонентов, охлаждают до температуры 45-55^oС и добавляют оливковое масло для получения эмульсии. Процесс приготовления эмульсии ведут при постоянном перемешивании и температуре 28-55^oС.

Готовят раствор тербинафина гидрохлорида добавлением к пропиленгликолю дибунола при температуре 45-60^oС. Мочевину и тербинафина гидрохлорид добавляют в раствор при температуре 40-55^oС.

Добавляют к эмульсии раствор тербинафина гидрохлорида и эмульгируют крем при температуре 28-55^oС. Время эмульгирования зависит от объема загрузок. Охлаждают полученный крем до температуры 28-35^oС, определяемой требованиями технологического процесса, например, 15-20 минут. Готовый крем выдерживают для созревания 20-24 часа.

Полученный крем мягкой консистенции белого или белого с желтоватым оттенком цвета, со слабым специфическим запахом, рН от 3,5 до 5,5.

В препарате допускается наличие примесей, каждая из которых не должна превышать 0,5%. Суммарное содержание всех примесей, определяемое методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), не более 2%.

Пример 1.

В реактор для приготовления крема загружают 30,0 кг полиэтиленоксида 400 и заранее приготовленный водный раствор 0,5 кг натрия бензоата в 2,0 кг воды очищенной. Включают якорную мешалку со скоростью 50-60 об/мин. Перемешивают до однородного раствора. Включают обогрев и нагревают смесь в реакторе до 60-65^oС. В реактор загружают 0,5 кг моноглицерида дистиллированного небольшими порциями при работающей мешалке, а затем 2,0 кг эмульгатора 1 также небольшими порциями и при работающей мешалке. Перемешивают 10-15 минут и добавляют 37,0 кг полиэтиленоксида 1500 также небольшими порциями при работающей мешалке. Перемешивают смесь при 75-80^oС до полного сплавления компонентов. Полноту сплавления компонентов проверяют визуально, отбирая пробу пробоотборником. Загружают в другой реактор 16,52 кг пропиленгликоля для приготовления раствора тербинафина гидрохлорида в пропиленгликоле, включают обогрев и якорную мешалку со скоростью 50-60 об/мин. Содержимое реактора нагревают до температуры 55-60^oС. Добавляют в реактор 0,08 кг дибунола и перемешивают до получения однородного раствора. Пуском холодной воды в рубашку реактора охлаждают раствор до температуры 50-55^oС. Загружают в реактор 0,5 кг мочевины и 0,9 кг порошка тербинафина гидрохлорида и перемешивают до получения однородной массы.

Включают мешалки и добавляют 10,0 кг оливкового масла. Эмульгируют смесь в течение 10 минут. Продолжая перемешивание, загружают раствор тербинафина гидрохлорида в реактор для приготовления крема. Эмульгируют крем при температуре 50-55^oС в течение 30 минут. Включают насос на циркуляцию и охлаждают реактор пуском холодной воды в рубашку реактора. Охлаждают крем до температуры 30-35^oС в течение 15 минут. Отключают насос от циркуляции, выключают мешалки и готовый крем перекачивают в передвижной сборник для хранения крема и выдерживают в течение суток для созревания.

Получают 100 кг крема, соответствующего требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 2.

Аналогично примеру 1, но при следующих количествах компонентов: полиэтиленоксида 400 30,0 кг; раствор 0,1 кг натрия бензоата в 2,0 кг воды; 3,0 кг моноглицерида дистиллированного; 28,0 кг полиэтиленоксида 1500; 8,0 кг эмульгатора 1; 16,55 кг пропиленгликоля; 0,05 кг дибунола; 0,3 кг мочевины; 1,0 кг тербинафина гидрохлорида; 11,0 кг оливкового масла.

Раствор тербинафина гидрохлорида в пропиленгликоле готовят при температуре 40-45^oС, смешивание основы с эмульгатором при температуре 60-65^oС, эмульгирование крема при температуре 45-50^oС, а его охлаждение - при температуре 28-30^oС. Получают 100 кг крема, соответствующего требованиям НД на фармацевтическое средство.

Пример 3.

Отличается от примера 1 последовательностью загрузки ингредиентов. В реактор для приготовления раствора загружают 2 кг воды, 0,8 кг натрия бензоата, 20,0 кг полиэтиленоксида 400, включают перемешивание и обогрев реактора до достижения температуры 60-65^oС. После растворения порошка загружают 8,0 кг эмульгатора 1, 2,0 кг моноглицерида дистиллированного, 28,0 кг полиэтиленоксида 1500. Дальнейшее приготовление крема аналогично примеру 1, но при следующих количествах остальных компонентов: тербинафина гидрохлорида 1,1 кг, мочевины 0,7 кг, пропиленгликоля 22,28 кг, дибунола 0,12 кг, масла оливкового 15,0 кг. Эмульгирование крема осуществляют при температуре 50-55^oС, раствор тербинафина гидрохлорида готовят при температуре 50-55^oС, крем охлаждают до 28-30^oС. Получают 100 кг крема, соответствующего требованиям НД на фармацевтическое средство.

Пример 4.

Особенность технологии заключается в том, что приготовление раствора тербинафина гидрохлорида ведут при температуре 45-50^oС путем добавления 26,4 кг пропиленгликоля, 0,5 кг мочевины, 0,1 кг дибунола и 1,0 кг тербинафина гидрохлорида. В остальном технология аналогична примеру 1, но при следующих количествах остальных компонентов: полиэтиленоксид 400-25,0 кг, вода - 2,0 кг, натрия бензоат - 0,5 кг, моноглицерид дистиллированный - 1,5 кг, полиэтиленоксид 1500 - 33,0 кг, эмульгатор 1 - 5,0 кг, оливковое масло - 5,0 кг. Смешивание основы с натрия бензоатом и эмульгаторами осуществляют при температуре 65-70^oС, эмульгирование крема - при 50-55^oС. Крем охлаждают до температуры 30-35^oС. Получают 100 кг крема, соответствующего требованиям НД на фармацевтическое вещество.

Пример 5.

Особенность технологии заключается в температурных режимах на стадии эмульгирования. Приготовление крема ведут при следующих соотношениях компонентов: тербинафина гидрохлорид - 1,0 кг, полиэтиленоксид 1500 - 33,0 кг, полиэтиленоксид 400 - 25,0 кг, моноглицерид дистиллированный - 1,5 кг, эмульгатор 1 - 5,0 кг, оливковое масло - 5,0 кг, натрия бензоат - 0,5 кг, мочевина - 0,5 кг, дибунол - 0,1 кг, вода очищенная - 2,0 кг, пропиленгликоль - 26,4 кг.

Раствор консерванта (из 0,5 кг натрия бензоата и 2,0 кг воды) смешивают с 25,0 кг полиэтиленоксида 400 и нагревают до температуры 65-70^oС. В раствор, при перемешивании, загружают 1,5 кг моноглицерида дистиллированного; 5,0 кг эмульгатора 1 и 33,0 кг полиэтиленоксида 1500.

Сплавление основы с эмульгаторами проводят при температуре 65-70^oС. Полноту сплавления компонентов проверяют визуально.

Приготовление раствора тербинафина гидрохлорида осуществляют постадийно. Сначала, при температуре 55-60^oС и перемешивании, в 26,4 кг пропиленгликоля растворяют 0,1 кг дибунола. После полного растворения дибунола раствор охлаждают до температуры 45-50^oС, вводят 0,5 кг мочевины и 1,0 кг тербинафина гидрохлорида. Продолжают перемешивание до получения прозрачного раствора.

Приготовление эмульсии ведут при температуре 40-50^oС и перемешивании якорной мешалкой, путем последовательного введения в основу 5,0 кг оливкового масла и раствора тербинафина гидрохлорида в пропиленгликоле. Перемешивают эмульсию 10-15 минут, после чего ее охлаждают до температуры 28-33^oС. Дальнейшее эмульгирование ведут при помощи мешалки типа Ультра-Турракс (или РПА-2800 или ГАРТ-220-Ш-5) при охлаждении. Готовый крем выдерживают для созревания не более суток. Получают 100 кг крема, соответствующего требованиям НД на фармацевтическое средство.

Смешивание основы крема с натрия бензоатом и эмульгаторами осуществляют при температуре 60-80^oС, предпочтительно 60-65^oС, поскольку при температуре ниже 60^oС процесс сплавления замедляется, а увеличение температуры более 80^oС может привести к деструкции входящих компонентов и экономически нецелесообразно.

Приготовление раствора тербинафина гидрохлорида осуществляют при температуре 40-55^oС, предпочтительно 45-50^oС, так как уменьшение температуры ниже 40^oС увеличивает время растворимости дибунола, а увеличение ее более 55^oС не исключает деструкцию действующего вещества.

Эмульгирование крема проводят при температуре 28-55^oС, предпочтительно 50^oС, так как при температуре ниже 28^oС идет загущение основы, а при температуре выше 55^oС может произойти негативное воздействие на тербинафина гидрохлорид.

Биологические испытания проведены на модели кандидоза у мышей.

В экспериментах использовали нелинейных мышей массой 20-25 г. Модель кожного кандидоза у мышей воспроизводили в соответствии с рекомендациями, приведенными в работах Харлей, Рэй, Вилдфенера [1, 2, 3]. Для заражения применяли 3-суточную культуру Candida albicans, выращенную на твердой среде Сабуро. Для увеличения чувствительности к Candida albicans мышам предварительно (за 3 суток до заражения) однократно п/к вводили гидрокортизон в дозе 5 мг/кг и аллоксан в дозе 200 мг/кг, а также смазывали предварительно выстриженный на боку участок кожи 0,5% раствором гидрокортизона ацетата и 0,25% раствором неомицина (начиная за 3 дня до заражения и в течение 2 дней после заражения). В предварительных экспериментах была определена заражающая доза Candida albicans - 10¹¹ микробных тел/мышь, которую вводили мышам подкожно в объеме 50 мкл в заранее подготовленный участок. Лечение 1% кремами предлагаемого состава и Ламизила начинали на третьи сутки после заражения. Мазь наносили тонким слоем на пораженный участок кожи и вокруг него один раз в день до исчезновения признаков воспаления. Степень поражения (СП) оценивали по 3-балльной системе, исходя из следующих критериев:
1 балл - гиперемия, отек < 5 мм;
2 балла - гиперемия, отек > 5 мм;
3 балла - отек > 5 мм, изъязвление.

На чертеже представлены графики изменения степени поражения (СП) в разных группах мышей в процессе лечения 1% кремами Ламизила и предлагаемого состава,
На основе этих результатов рассчитывали в группах среднее время (от начала лечения) полного излечения (снижение индекса СП до 20% от начального) и среднее время снижения индекса СП на 50% (скорость выздоровления). Результаты представлены в таблице.

Как видно из таблицы, время снижения индекса СП на 50% в группе мышей, получавших крем предлагаемого состава, было равно 5,5 суток по сравнению с 8,10 суток в контроле. Скорость выздоровления в группах животных, получавших крем предлагаемого состава и Ламизил, существенно не отличались и были достоверно выше, чем в группе контрольных животных. Полное время излечения животных препаратами предлагаемого состава и Ламизил составило 7,43 и 7,22 дней соответственно, что было существенно ниже по сравнению с 9,75 дней у контрольных мышей.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что предлагаемый фармацевтический состав обладает выраженной противогрибковой активностью. По выраженности эффекта предлагаемый состав не уступает препарату сравнения 1% крему Ламизил ("Sandoz", Швейцария).

Препарат в виде крема для наружного применения рекомендуется при следующих грибковых заболеваниях:
- грибковые инфекции кожи, вызванные дерматофитами (дерматофитии);
- дрожжевые инфекции кожи, главным образом кандидозы;
- разноцветный (отрубевидный) лишай, причем в этом случае эффективно только местное применение;
- микозы кистей и стоп при поражениях кожи и/или онихомикозе единичных ногтей с дистального или боковых краев;
- в качестве дополнения к терапии системными пероральными антимикотиками или при противопоказаниях к их применению.

При местном применении всасывается менее 5% дозы, таким образом, системное действие препарата очень незначительно.

Препарат липофилен, ему присуща кератинотропность, при наружном применении он, в связи с этим, обладает быстротой действия.

Кроме противогрибковой активности, препарат обладает также антибактериальными и противовоспалительными свойствами, что позволяет применять его при осложненных формах микозов.

Литература
1. Harley R. Effect route of entry of Candida albicans on the histogenesis of the lession in experimental candidosis in the mouse. -J.Pathol.Bacteriol., 1966, v. 92, p.578-583.

2. Ray T.L. Animal models of experimental Candida infection of the skin. In: Model in Dermatology, v.1, p.41-45, Karger, Basel, 1985.

3. Wildfener A. Der Einflusse von Neomicin und Hydrocortizone auf die experimentelle Kutane Candidamykose des Kaninchens.- Mykosen, 1972, v.15, p. 193-197.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для получения мягкой лекарственной формы, предназначенной для лечения различных микозов кожи. Изобретение заключается в том, что фармацевтический состав, содержащий тербинафина гидрохлорид, основу, консервант, антиоксидант, эмульгатор, липофильную составляющую и растворитель, дополнительно содержит кератолитик при определенном содержании компонентов, а также предложен способ получения фармацевтического состава, обладающий противогрибковой активностью. Изобретение обеспечивает повышение антибактериальных и противовоспалительных свойств препарата. 2 с. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 ил.

1. Фармацевтический состав, обладающий противогрибковой активностью, содержащий тербинафина гидрохлорид, основу, консервант, антиоксидант, эмульгатор, липофильную составляющую и растворитель, отличающийся тем, что он дополнительно содержит кератолитик при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Тербинафина гидрохлорид - 0,9-1,1
Основа - 48,0-67,0
Консервант - 0,1-0,8
Антиоксидант - 0,05-0,12
Эмульгатор - 2,5-11,0
Липофильная составляющая - 5,0-15,0
Кератолик - 0,3-0,7
Растворитель - Остальное
2. Фармацевтический состав по п. 1, отличающийся тем, что в качестве кератолитика он содержит мочевину. 3. Фармацевтический состав по пп.1 и 2 отличающийся тем, что в качестве основы он содержит полиэтиленоксид 400 и полиэтиленоксид 1500. 4. Фармацевтический состав по пп.1-3, отличающийся тем, что в качестве консерванта он содержит натрия бензоат. 5. Фармацевтический состав по пп.1-4, отличающийся тем, что в качестве антиоксиданта он содержит дибунол. 6. Фармацевтический состав по пп.1-5, отличающийся тем, что в качестве эмульгатора он содержит моногоглицерид дистиллированный и эмульгатор 1. 7. Фармацевтический состав по пп.1-6, отличающийся тем, что в качестве липофильной составляющей он содержит оливковое масло. 8. Фармацевтический состав по пп.1-7, отличающийся тем, что в качестве растворителя он содержит пропиленгликоль. 9. Способ получения фармацевтического состава по пп.1-8, заключающийся в том, что смешивают основу с консервантом и эмульгаторами, добавляют липофильную составляющую и заранее приготовленный раствор тербинафина гидрохлорида в растворителе с добавлением антиоксиданта и кератолитика, эмульгируют крем, охлаждают и выдерживают для созревания. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что раствор требинафина гидрохлорида в пропиленгликоле готовят при 40-55^oС. 11. Способ по пп.9 и 10, отличающийся тем, что смешивание основы с натрия бензоатом и эмульгаторами осуществляют при 60-80^oС. 12. Способ по пп.9-11, отличающийся тем, что приготовление эмульсии и эмульгирование крема осуществляют при 28-55^oС. 13. Способ по пп.9-12, отличающийся тем, что крем охлаждают до 28-33^oС.