ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМБИНАЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ВИНПОЦЕТИН И БЕТАГИСТИН, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КРОВООБРАЩЕНИЯ МОЗГА Российский патент 2010 года по МПК A61K31/4402 A61K31/4375 A61P9/08 

Описание патента на изобретение RU2386439C2

Изобретение относится к фармацевтическим комбинациям винпоцетина и бетагистина или его фармацевтически приемлемых солей, а также к фармацевтическим композициям, включающим такие комбинации. Это изобретение также относится к применению фармацевтической комбинации винпоцетина и бетагистина (или его солей) для лечения больных с начальными признаками недостаточности кровообращения мозга (НПНКМ).

По данным ВОЗ в России заболеваемость острыми сосудистыми заболеваниями головного мозга составляет 400 человек на 100 тысяч населения. Инвалидизация вследствие сосудистых заболеваний головного мозга занимает ведущее место среди всех заболеваний, при этом после перенесенного инсульта трудоспособны только 20% пациентов. Для профилактики острого нарушения мозгового кровообращения необходимо выявлять и лечить больных с начальными признаками прогрессирующих расстройств мозгового кровообращения. В эту группу попадают больные с начальными признаками недостаточности кровообращения мозга (НПНКМ).

В настоящее время для лечения больных с НПНКМ применяют комбинированные препараты, улучшающие мозговой кровоток и церебральный энергетический метаболизм, например, Фезам (пирацетам + циннаризин).

Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала лекарственных средств для профилактики и лечения больных с НПНКМ.

Поставленная задача решается тем, что предложена фармацевтическая комбинация, содержащая эффективные количества винпоцетина и бетагистина или его фармацевтически приемлемой соли.

Задача заявляемого изобретения решается также фармацевтической композицией, включающей комбинацию винпоцетина и бетагистина или его соли и фармацевтически приемлемые добавки. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть выполнена в различных лекарственных формах, в том числе, в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, таблеток сублингвальных, твердых желатиновых капсул, гранул для приготовления оральной суспензии.

Винпоцетин ((3α, 16α)-эбурнаменин-14-карбоновой кислоты этиловый эфир) обладает сосудорасширяющим, антигипоксическим и антиагрегационным, улучшающим мозговое кровообращение действием.

Он используется как известное церебровазодилатирующее средство: улучшает мозговое кровообращение, вызывает небольшое снижение истемного артериального давления, расширение сосудов головного мозга, усиление кровотока и улучшение снабжения мозга кислородом и глюкозой. Повышает устойчивость клеток головного мозга к гипоксии, облегчая транспорт кислорода и субстратов энергетического обеспечения к тканям (вследствие уменьшения сродства к нему эритроцитов, усиления поглощения и метаболизма глюкозы, переключая его в энергетически более выгодное аэробное направление). Улучшает микроциркуляцию в головном мозге за счет уменьшения агрегации тромбоцитов, снижения вязкости крови, увеличения деформируемости эритроцитов (Энциклопедия лекарственных средств. 11-ый вып., М., РЛС-2004, с.197).

Лекарственные средства винпоцетина применяются при нарушении мозгового кровообращения (в том числе, при инсульте, вертебро-базилярной недостаточности, мозговой травме, атеросклеротических изменениях сосудов головного мозга, сосудистой деменции, гипертонической и посттравматической энцефалопатии), перемежающейся недостаточности и спазме сосудов головного мозга, частичной окклюзии артерий, головной боли, головокружении (в том числе, лабиринтного происхождения), нарушении памяти, двигательных расстройствах (в том числе, апраксии, афазии, артериолосклеротических и ангиоспастических изменениях сетчатки и сосудистой оболочки глаза, артериальных и венозных тромбозах сосудов глаза, дегенеративных изменениях желтого пятна, вторичной глаукоме вследствие обтурации сосудов, сосудистых или токсических (медикаментозных).

Разовая доза винпоцетина при пероральном приеме составляет 5-10 мг и вводится 3 раза в сутки.

Известен комбинированный препарат (RU 2262931) в твердой лекарственной форме, обладающий одновременно церебровазодилатирующей и ноотропной активностью, содержащий винпоцетин и пирацетам в качестве активных ингредиентов и фармацевтически приемлемые носители, при этом содержание активных ингредиентов составляет, г:

Винпоцетин 0,0045-0,0150

Пирацетам 0,36-1,2

Показано, что такая комбинация обладает высокой эффективностью при более низких дозах активных веществ за счет синергического эффекта.

Бетагистин - N-Метил-2-пиридинэтанамин (и в виде дигидрохлорида) - воздействует, главным образом, на гистаминовые H1- и Н3- рецепторы внутреннего уха и вестибулярных ядер ЦНС. Улучшает микроциркуляцию и проницаемость капилляров внутреннего уха, увеличивает кровоток в базилярных артериях, нормализует давление эндолимфы в лабиринте и улитке. Купирование острых вестибулярных расстройств достигается в течение первых суток, стойкий клинический эффект - после нескольких месяцев терапии.

Применяется при болезни и синдроме Меньера, вестибулярных головокружениях различного генеза (вертебробазилярная недостаточность, посттравматическая энцефалопатия, атеросклероз сосудов головного мозга, вестибулярный неврит, лабиринтит, доброкачественное позиционное головокружение после нейрохирургических операций).

Быстро и полно абсорбируется из ЖКТ. Максимальная концентрация достигается к третьему часу. Практически полностью выводится с мочой в течение 24 часов.

Разовая доза бетагистина при пероральном приеме составляет 8-16 мг и вводится 3 раза в сутки (Энциклопедия лекарственных средств. 11-ый вып., М., РЛС-2004, с.143).

Заявляемая комбинация винпоцетина и бетагистина с одной стороны обладает ноотропным действием, а с другой - осуществляет вазоактивное влияние на церебральную гемодинамику.

Винпоцетин непосредственно действует на гладкую мускулатуру сосудов головного мозга, не вызывает феномена «обкрадывания», усиливает кровоснабжение ишемизированной области, улучшает микроциркуляцию, уменьшая агрегацию тромбоцитов, снижая вязкость крови и увеличивая деформируемость эритроцитов. Бетагистин является широко используемым синтетическим аналогом гистамина при различных вертиго.

Существенным фактором, способствующим нейродегенерации при НПНКМ, является изменение кислотно-основного баланса (КОБ), которое усиливает свободнорадикальные и эксайтотоксические процессы. Восстановление кровоснабжения должно также способствовать нормализации кислотно-основного баланса.

Неинвазивным электрофизиологическим методом, дающим относительную оценку КОБ, является регистрация уровня постоянного потенциала головного мозга (УПП). УПП по своему происхождению является сосудистым потенциалом, преимущественно потенциалом гематоэнцефалического барьера, при этом основным потенциалообразующим ионом является ион водорода. Поэтому по амплитуде УПП можно судить о степени изменения КОБ.

Обоснование выбора комбинации.

На самых ранних этапах развития НПНКМ, обусловленных развитием выше описанных процессов, установлены существенные изменения вазоактивных биогенных кининов. Отмечено повышение активности гистамина. Во избежание отрицательного его влияния было предложено в лечебный комплекс включать антигистаминовые препараты, исходя из физиологической аксиомы отрицательной обратной связи. В комбинации с винпоцетином применяют синтетический аналог гистамина - бетагистин, как агонист гистаминовых рецепторов, приводящий впоследствии к их блокаде за счет резистентности гистаминовых рецепторов к эндогенному свободному гистамину. По этому же механизму, вероятно, происходит и нивелирование аритмогенного эффекта винпоцетина.

Кроме того, рассматриваемая комбинация повышает устойчивость клеток головного мозга к гипоксии, облегчает транспорт кислорода и субстратов энергетического обеспечения к тканям (вследствие уменьшения сродства эритроцитов к кислороду, усиления поглощения и метаболизма глюкозы и перехода на аэробные процессы).

Для оценки особенностей церебрального кровотока у больных НПНКМ до и после применения комбинированного церебропротективного препарата винпоцетина с бетагистином использовалась регистрация уровня постоянного потенциала (УПП) головного мозга на компьютерно-аппаратном комплексе "Нейроэнергометр-3", для большинства больных использовалась также магнито-резонансная томография (МРТ) и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ).

На фиг.1 представлены томограмма головного мозга с помощью ПЭТ и распределение УПП у больного с НПНКМ при вертебральной базилярной недостаточности.

Видно, что множественные мелкие очаги сопровождаются снижением УПП в силу нарушения кислотно-основного баланса структур головного мозга от основных сосудистых бассейнов с акцентом процесса в вертебральном базилярном бассейне (ВББ).

Больные НПНКМ - пациенты среднего и пожилого возраста (мужчины от 50 до 60 лет, правши, 12 человек и 12 человек контрольной группы) кабинета профилактики мозгового стресса и предупреждения преждевременного старения мозга.

Регистрация УПП осуществлялась в пяти отведениях: фронтальном, центральном, окципитальном и двух темпоральных правом и левом (Fz, Cz, Oz, Td, Ts) по схеме 10-20. Проекции областей регистрации УПП соответствуют основным сосудистым системам: передней мозговой, средней мозговой и вертебрально-базилярному бассейну. Кроме того, транскраниальная допплеровская сонография использовалась для оценки скорости мозгового кровотока.

Обследование больных и контроль проводились дважды до и после монотерапии комбинированным церебропротектором ноотропоподобного ряда винпоцетина и бетагистина в течение одного месяца. Винпоцетин и бетагистин принимался ежедневно в дозе 18 мг×3 раза в день: утро, обед и вечер.

Количественно оценивались выраженность таких клинических симптомов как головные боли, шум в ушах, наличие головокружения, ухудшение памяти на текущие события, умственной работоспособности, нарушений сна. Выраженность клинических симптомов оценивалась в баллах (от 1 до 3, где 1-минимальные клинические проявления, а 3-максимальные) по субъективным жалобам пациентов и их клинико-неврологическому статусу. Проявления двух и более из этих симптомов часто повторяющихся или существующих не менее 3-х последних месяцев при отсутствии заметных признаков органического поражения нервной системы свидетельствовало о НПНКМ.

Статистическая обработка осуществлялась методами вариационной статистики с помощью специализированного пакета «Statistica 6».

Результаты исследования и их обсуждение

При отсутствии выраженных атрофических изменений у больных с НПНКМ часто наблюдается избыточное снижение УПП из-за выраженного церебрального изменения КОБ. Перед лечением УПП у пациентов с НПНКМ был значительно снижен по сравнению с возрастной нормой. Тогда как после лечения, значения УПП достоверно (р<0.05) выросли и статистически не различались от возрастной нормы (фиг.2 Шкала возрастной динамики нормы УПП).

Средние значения УПП в 5-ти отведениях, а также среднеквадратичное отклонение и средняя ошибка до и после курсового приема комбинированного препарата винпоцетина с бетагистином приведены на фиг.3. По оси ординат - значения УПП в милливольтах (мВ), по оси абсцисс - различные отведения УПП до (1F - фронтальное отведение, 2С - центральное отведение (лобное), 3O - окципитальное (затылочное), 4Td - правое височное отведение, 5Ts - левое височное отведение, 6Td-Ts - межполушарные взаимоотношения (арифметическая разница между потенциалами) и после лечения винпоцетина и бетагистина и контрольная группа.

Поскольку изменение УПП происходило во всех отведениях примерно на 5-6 мВ можно говорить о генерализованном действии препарата, улучшающем церебральный энергетический метаболизм, о чем свидетельствует изменение КОБ под влиянием винпоцетина и бетагистина с акцентом в ВББ.

На фиг.4 представлено улучшение клинической симптоматики до и после лечения комбинированным препаратом винпоцетина с бетагистином. Выраженность клинической симптоматики также статистически достоверно (р<0.05) уменьшилась.

По оси ординат выраженность клинической симптоматики в баллах. По оси абсцисс - исследованные симптомы. ГБ - головные боли, Г - головокружение, Ш - шум в ушах, П - снижение памяти на текущие события, УР - умственная работоспособность, С - нарушения сна.

Mean - среднее арифметическое, Std.Dev. - среднеквадратичное отклонение, Std.Err.- стандартная ошибка средней.

Изменение клинической симптоматики связано с фармакологическим действием препарата, который улучшает интегративную деятельность головного мозга, способствует консолидации памяти, облегчает процесс обучения, изменяет скорость распространения возбуждения в головном мозге. Усиливает альфа- и бета-активность ЭЭГ, при этом снижает дельта-активность, уменьшает выраженность вестибулярного нистагма, улучшает связи между полушариями и синаптическую проводимость в неокортикальных структурах, повышает, в целом, умственную активность. Скорость кровотока в магистральных сосудах головы менялась незначительно. Достоверное снижение скорости мозгового кровотока (р<0.05) на 4,1+/-1,5 см/с, по-видимому, из-за вазодилятации наблюдалось только в вертебрально-базилярном бассейне, как в наиболее пораженном. Поэтому, вероятно, что скорость кровотока по магистральным сосудам головы играет меньшую роль по сравнению с улучшением тканевого метаболизма на уровне микроциркуляции.

У больных с НПНКМ наблюдалось значительное генерализованное изменение УПП, свидетельствующее о нарушении кислотно-основного баланса мозговой ткани.

Курсовое применение винпоцетина и бетагистина приводило к улучшению клинической симптоматики и нормализации уровня постоянного потенциала головного мозга до уровня возрастной нормы, что соответствует изменению КОБ мозговой ткани.

Применение комбинации винпоцетина и бетагистина изменяло в сторону улучшения клинико-нейрофизиологические показатели у больных с НПНКМ с акцентом процесса в вертебрально-базилярном бассейне.

Кроме того, заявленная комбинация не обладала седативным эффектом, а также не был замечен аритмогенный эффект, описанный при отдельном приеме винпоцетина.

Фармацевтическая комбинация винпоцетина и бетагистина может вводиться раздельно в виде разных дозированных форм, однако, гораздо более удобной в применении является единая дозированная лекарственная форма, содержащая в своем составе оба активных вещества.

Не менее важен тот факт, что прием такого препарата будет более безопасным для организма из-за меньшего суммарного количества вспомогательных веществ. Кроме того, производство и применение одного лекарственного средства вместо двух является экономически более выгодным как для производителя лекарственного средства, так и для пациента.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению выполнены в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, твердых желатиновых капсул, гранул для приготовления суспензии.

Каждая дозированная форма содержит в своем составе рекомендуемые дозы активных веществ: 5-10 мг винпоцетина и 8-16 мг бетагистина.

Следующие примеры иллюстрируют осуществление изобретения в виде различных лекарственных форм.

Пример 1.

Состав

Компоненты Количество г % мас. г % мас. Винпоцетин 0,0050 8,33% 0,010 8,33% Бетагистин 0,0080 13,33% 0,016 13,33% Лактоза 0,0100 16,67% 0,020 16,67% Целлюлоза микрокристаллическая 101 0,0265 44,17% 0,053 44,17% Поливинилпирролидон 12600±2700 MM 0,0050 8,33% 0,010 8,33% Магния стеарат 0,0005 0,83% 0,001 0,83% Крахмал модифицированный (VIVASTAR® P5000) 0,0050 8,33% 0,010 8,33% Вес таблетки 0,0600 100,00% 0,120 100,00%

Таблетки получают методом влажного гранулирования. Готовят гранулят состава: винпоцетин, бетагистин, лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, в качестве связывающего раствора используют раствор поливинилпирролидона низкомолекулярного. Полученная влажная масса калибруется и высушивается. Высушенный гранулят калибруется и опудривается смесью высушенного крахмала и магния стеарата в смесителе для сухих смесей. Полученная масса таблетируется на таблеточном прессе (вариант 1).

Таблетки получают методом влажного гранулирования. Готовят гранулят состава: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, в качестве связывающего раствора используют раствор поливинилпирролидона низкомолекулярного. Полученная влажная масса калибруется и высушивается. Высушенный гранулят калибруется и опудривается смесью винпоцетина, бетагистина, высушенного крахмала и магния стеарата в смесителе для сухих смесей. Полученная масса таблетируется на таблеточном прессе (вариант 2).

Пример 2.

Состав

Компоненты Количество г % мас. г % мас. Винпоцетин 0,0050 8,33% 0,0100 8,33% Бетагистин 0,0080 13,33% 0,0160 13,33% Лактоза 0,0404 67,33% 0,0808 67,33% Крахмал 0,0038 6,33% 0,0076 6,33% Коллидон 30 0,0015 2,50% 0,0030 2,50% Коллидон CL 0,0008 1,33% 0,0016 1,33% Магния стеарат 0,0005 0,83% 0,0010 0,83% Вес таблетки 0,0600 100,00% 0,1200 100,00%

Таблетки получают методом прямого прессования. В качестве наполнителя используют готовые смеси лактозы с поливинилпирролидоном (Лудипресс, таблетоза и т.п.). Все ингредиенты смешивают в сухом виде и таблетируют.

Пример 3.

Состав

Компоненты Количество г % мас. г % мас. Винпоцетин 0,0050 8,33% 0,0100 8,33% Бетагистин 0,0080 13,33% 0,0160 13,33% Лактоза 0,0278 46,33% 0,0556 46,33% Крахмал 0,0169 28,17% 0,0338 28,17% Коллидон VA 64 0,0020 3,33% 0,0040 3,33% Магния стеарат 0,0003 0,50% 0,0000 0,50% Вес таблетки 0,0600 100,00% 0,0006 100,00%

Таблетки получают методом влажного гранулирования. Готовят гранулят состава: винпоцетин, бетагистин, крахмал, лактоза, в качестве связывающего раствора используют водный раствор коллидона VA 64. Полученная влажная масса калибруется и высушивается. Высушенный гранулят калибруется и опудривается магния стеаратом. Полученная масса таблетируется на таблеточном прессе.

Пример 4.

Состав

Компоненты Количество г % мас. г % мас. Винпоцетин 0,0050 8,33% 0,0100 8,33% Бетагистин 0,0080 13,33% 0,0160 13,33% Целлюлоза микрокристаллическая 200 0,0415 69,17% 0,0830 69,17% Магния стеарат 0,0005 0,83% 0,0010 0,83% Крахмал модифицированный (VIVASTAR® Р5000) 0,0050 8,33% 0,0100 8,33% Вес таблетки 0,0600 100,00% 0,1200 100,00%

Таблетки получают методом прямого прессования. Все ингредиенты смешивают в смесителе для сухих смесей, полученную смесь таблетируют.

Пример 5.

Состав

Компоненты Количество г % мас. г % мас. Винпоцетин 0,0050 8,33% 0,010 8,33% Бетагистин 0,0080 13,33% 0,016 13,33% Лактоза 0,0248 41,33% 0,050 41,33% Целлюлоза микрокристаллическая 200 0,0150 25,00% 0,030 25,00% Коллидон 90F 0,0050 8,33% 0,010 8,33% Коллидон CL 0,0012 2,00% 0,002 2,00% Полиэтиленгликоль порошкообразный 0,0008 1,33% 0,002 1,33% Аэросил А 200 0,0002 0,33% 0,0004 0,33% Вес таблетки 0,0600 100,00% 0,1200 100,00%

Таблетки получают методом прямого прессования. Все ингредиенты смешивают в смесителе для сухих смесей, полученную смесь таблетируют.

Пример 6.

Состав

Компоненты Количество г % мас. г % мас. Винпоцетин 0,0050 8,33% 0,0100 8,33% Бетагистин 0,0080 13,33% 0,0160 13,33% Коллидон 30 0,0410 68,33% 0,0820 68,33% Лактоза 0,0020 3,33% 0,0040 3,33% Крахмал 0,0040 6,67% 0,0080 6,67% Вес таблетки 0,0600 100,00% 0,1200 100,00%

Таблетки получают методом прямого прессования. Приготовить две сухие смеси. Смесь 1(винпоцетин, бетагистин, коллидон 30) и смесь 2 (лактоза, высушенный крахмал) загружают в смеситель и перемешивают. Полученную смесь таблетируют.

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ОБОЛОЧКОЙ

Состав оболочки 1.

Компоненты Количество, % мас. Титана двуокись 7,500% Оксипропилцеллюлоза 50,000% Поливинилпирролидон среднемолекулярный 25,000% Полиэтиленгликоль 10,000% Тальк 7,500% Воды q.s.

Состав оболочки 2.

Компоненты Количество, % мас. Сахароза 56,30% Коллидон 30 5,93% Титана диоксид 6,67% Кальция карбонат 6,67% Тальк 21,48% Глицерин 2,96% Краситель (Sicovit) q.s., до получения нужной окраски Вода q.s., до получения суспензии

Таблетки-ядра, полученные одним из ранее перечисленных способов и составов, обеспыливают. Готовят водную суспензию выше указанного состава и наносят в аппарате для нанесения покрытий способом распыления на таблетки - ядра.

Состав оболочки 3.

Компоненты Количество, % мас. Коллидон VA 64 21,03% Макрогол 6000 4,76% Гидроксипропилметилцеллюлоза 31,35% Титана диоксид 14,29% Сиковит 7,14% Тальк 21,43% Вода q.s., до получения суспензии

Таблетки-ядра, полученные одним из ранее перечисленных способов и составов, обеспыливают.Готовят раствор состава (в частях): коллидон VA64 (4,42), макрогол 6000 (1,00), гидроксипропилметилцеллюлоза (6,58), вода очищенная (61,00). Готовят суспензию состава титана диоксид (2,00), сиковит (1,00), тальк (3,00), вода (12,11). Полученный водный раствор и суспензию смешивают. Обеспыленные таблетки-ядра покрывают полученной суспензией в аппарате для нанесения покрытий способом распыления.

КАПСУЛЫ ТВЕРДЫЕ ЖЕЛАТИНОВЫЕ

Состав 1.

Компоненты Количество г % мас. г % мас. Винпоцетин 0,0050 7,94% 0,0100 7,94% Бетагистин 0,0080 12,70% 0,0160 12,70% Лактоза 0,0440 69,84% 0,0880 69,84% Аэросил 0,0005 0,79% 0,0010 0,79% Крахмал 0,0025 3,97% 0,0050 3,97% Магния стеарат 0,0005 0,79% 0,0010 0,79% Поливинилпирролидон низкомолекул. 0,0025 3,97% 0,0050 3,97% Все содержимого капсулы 0,0630 100,00% 0,1260 100,00%

Смесь для капсулирования готовят методом влажного гранулирования. Готовят гранулят состава: винпоцетин, бетагистин, лактоза, в качестве связывающего раствора используют раствор поливинилпирролидона низкомолекулярного. Полученная влажная масса калибруется и высушивается. Высушенный гранулят калибруется и опудривается смесью высушенного крахмала, магния стеарата и аэросила. Полученная смесь дозируется в твердые желатиновые капсулы на капсулонаполняющей машине.

Состав 2.

Компоненты Количество г % мас. г % мас. Винпоцетин 0,0050 8,33% 0,0100 8,33% Бетагистин 0,0080 13,33% 0,0160 13,33% Лактоза 0,0200 33,33% 0,0400 33,33% Крахмал 0,0204 34,00% 0,0408 34,00% Коллидон VA 64 0,0030 5,00% 0,0060 5,00% Коллидон CL 0,0020 3,33% 0,0040 3,33% Магния стеарат 0,0010 1,67% 0,0020 1,67% Аэросил А 200 0,0006 1,00% 0,0012 1,00% Вес содержимого капсулы 0,0600 100,00% 0,1200 100,00%

Вариант 1.

Смесь для капсулирования готовят методом влажного гранулирования. Готовят гранулят состава: винпоцетин, бетагистин, лактоза, крахмал, в качестве связывающего раствора используют водный раствор коллидона VA 64. Полученная влажная масса калибруется и высушивается. Высушенный гранулят калибруется и опудривается смесью коллидона CL, магния стеарата и аэросила. Полученная смесь дозируется в твердые желатиновые капсулы на капсулонаполняющей машине.

Вариант 2.

Получают таблетки следующих составов:

Компоненты Количество г % мас. г % мас. Винпоцетин 0,0050 16,64% 0,0100 16,64% Лактоза 0,011 36,61% 0,022 36,61% Крахмал кукурузный 0,0114 37,94% 0,0228 37,94% Коллидон VA 64 0,0012 3,99% 0,0024 3,99% Коллидон CL 0,0008 2,66% 0,0016 2,66% Магния стеарат 0,0004 1,33% 0,0008 1,33% Аэросил А 200 0,00025 0,83% 0,0005 0,83% Вес таблетки 1 0,0301 100,00% 0,0601 100,00% Бетагистин 0,0080 26,71% 0,0160 26,71% Лактоза 0,0090 30,05% 0,018 30,05% Крахмал кукурузный 0,0090 30,05% 0,018 30,05% Коллидон VA 64 0,0018 6,01% 0,0036 6,01% Коллидон CL 0,0012 4,01% 0,0024 4,01% Магния стеарат 0,0006 2,00% 0,0012 2,00% Аэросил А 200 0,0004 1,17% 0,0007 1,17% Вес таблетки 2 0,0300 100,00% 0,0599 100,00% Все содержимого капсулы 0,0600 0,1200

Получают таблетки винпоцетина методом влажного гранулирования. Готовят гранулят состава: винпоцетин, лактоза, крахмал, в качестве связывающего раствора используют водный раствор коллидона VA 64. Полученная влажная масса калибруется и высушивается. Высушенный гранулят калибруется и опудривается смесью коллидона CL, магния стеарата и аэросила.

Получают таблетки бетагистина методом влажного гранулирования. Готовят гранулят состава: бетагистин, лактоза, крахмал, в качестве связывающего раствора используют водный раствор коллидона VA 64. Полученная влажная масса калибруется и высушивается. Высушенный гранулят калибруется и опудривается смесью коллидона CL, магния стеарата и аэросила.

Полученные таблетки винпоцетина и бетагистина обеспыливают и укладывают по одной таблетке винпоцетина и бетигистина в твердые желатиновые капсулы на капсулонаполняющей машине.

ТАБЛЕТКИ СУБЛИНГВАЛЬНЫЕ

Состав

Компоненты Количество г % мас. г % мас. Винпоцетин 0,00500 12,50% 0,0100 12,50% Бетагистин 0,00800 20,00% 0,0160 20,00% Сорбит для прямого прессования (Parteck SI) 0,02695 67,38% 0,0539 67,38% Стеарил-фумарат натрия 0,00005 0,13% 0,0001 0,13% Вес таблетки 0,04000 100,00% 0,0800 100,00%

Таблетки получают методом прямого прессования. В качестве наполнителя используют готовые смеси сорбита (Parteck). Все ингредиенты смешивают в сухом виде и таблетируют.

ГРАНУЛЫ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ОРАЛЬНОЙ СУСПЕНЗИИ

Состав 1.

Компоненты Количество г % мас. г % мас. Винпоцетин 0,00500 1,00% 0,0100 1,00% Бетагистин 0,00800 1,60% 0,0160 1,60% Сорбит (Parteck SI) 0,40000 80,00% 0,8000 80,00% Сахароза 0,08695 17,39% 0,1739 17,39% Стеарил-фумарат натрия 0,00005 0,01% 0,0001 0,01% Вес одной дозы 0,50000 100,00% 1,0000 100%

Состав 2.

Компоненты Количество г % мас. г % мас. Винпоцетин 0,00500 1,00% 0,0100 1,00% Бетагистин 0,00800 1,60% 0,0160 1,60% Коллидон CL-М 0,05400 10,80% 0,1080 10,80% Фруктоза 0,37288 74,58% 0,7458 74,58% Сорбит кристаллический 0,04500 9,00% 0,0900 9,00% Вкусовая добавка (банан) 0,00650 1,30% 0,0130 1,30% Коллидон 90 F 0,00650 1,30% 0,0130 1,30% Вкусовая добавка (банан) 0,00200 0,40% 0,0040 0,40% Натриевая соль сахарина 0,00012 0,02% 0,0002 0,02% Вес одной дозы 0,50000 100,00% 1,00000 100,00%

Состав 3.

Компоненты Количество г % мас. г % мас. Винпоцетин 0,00500 1,00% 0,0100 1,00% Бетагистин 0,00800 1,60% 0,0160 1,60% Фруктоза 0,15000 30,00% 0,3000 30,00% Коллидон CL-М 0,16000 32,00% 0,3200 32,00% Сорбит кристаллический 0,14000 28,00% 0,2800 28,00 Вкусовая добавка (апельсин) 0,01660 3,32% 0,0332 3,32% Коллидон 90F 0,02000 4,00% 0,0400 4,00% Натриевая соль сахарина 0,00040 0,08% 0,0008 0,08% Вес одной дозы 0,50000 100,00% 1,0000 0,00%

Компоненты перемешивают в смесителе, полученный продукт дозируют в банки (флаконы) или однодозовые пакеты (контурная безъячейковая упаковка).

Полученные по настоящему изобретению лекарственные формы удовлетворяют всем требованиям, предъявляемым к фармацевтическим препаратам. Тщательно подобранный качественный состав и количественные соотношения компонентов обуславливают высокую технологичность их производства с использованием доступных вспомогательных веществ.

Настоящий способ обеспечивает полную механизацию процесса изготовления, его высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток, хорошую стабильность твердой лекарственной формы при хранении.

В ходе доклинических исследований, направленных на определение острой и подострой токсичности заявляемой комбинации, получены данные об ассимиляции бетагистина в крови (фиг.5). В опытах на животных получены следующие данные: совместное применение бетагистина и винпоцетина приводит к более высокой ассимиляции бетагистина в крови, уровень которого значительно превышает уровень ассимиляции последнего в случае применения одного бетагистина.

Этот факт говорит о том, что синергизм, проявляемый при совместном применении бетагистина и винпоцетина, приводит к высокой степени биологической доступности бетагистина, что не отмечено при отдельном применении этого компонента. Степень концентрации бетагистина в крови обеспечивает не только длительный срок действия препарата, но и его более полное всасывание, а вместе более высокую биодоступность и биоэффективность вводимых препаратов.

Вследствие проявления синергетического эффекта, имеющего место при использовании заявляемой комбинации, стало возможным уменьшить суточную дозу бетагистина с 24 мг до 15 мг.

Похожие патенты RU2386439C2

название год авторы номер документа
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ХОЛИНА АЛЬФОСЦЕРАТ И ГОПАНТЕНОВУЮ КИСЛОТУ (ИЛИ ЕЕ СОЛЬ), ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КРОВООБРАЩЕНИЯ МОЗГА И ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ 2009
  • Сокирка Вячеслав Владимирович
  • Ивашенко Евгений Иванович
  • Буянов Константин Владимирович
  • Сульдин Александр Владимирович
RU2391095C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ЦЕРЕБРОВАЗОДИЛАТИРУЮЩЕЙ И НООТРОПНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2003
RU2262931C2
Комбинированное средство для улучшения функционального состояния головного мозга 2021
  • Виноградов Олег Валерьевич
  • Немченко Марина Дмитриевна
  • Иванова Наталья Александровна
  • Обухов Александр Александрович
  • Волнухин Артем Витальевич
RU2782672C1
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ 2002
  • Кокеладзе М.Р.
RU2222318C2
ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА БЕТАГИСТИНА ДИГИДРОХЛОРИДА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2006
  • Кокеладзе Мераб Ревазович
RU2356539C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ МОЧЕИСПУСКАНИЯ 2012
  • Шварц Геннадий Яковлевич
  • Шварц Павел Геннадиевич
RU2497504C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ (ВИНПОМАКС) И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2003
  • Кокеладзе М.Р.
RU2240120C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 1999
  • Тюляев И.И.
  • Юрченко Н.И.
  • Быков В.А.
  • Демченко Б.И.
  • Зуев А.П.
RU2155039C1
ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, ОБЛАДАЮЩАЯ ГИСТАМИНОПОДОБНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2006
  • Кучугурин Владимир Александрович
  • Бариленко Ирина Ивановна
  • Лазарева Ольга Алексеевна
  • Караванин Юрий Вячеславович
RU2308941C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ КЛОЗАПИНА В ВИДЕ ТАБЛЕТОК И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2010
  • Морозова Маргарита Алексеевна
  • Бениашвили Аллан Герович
RU2441651C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 386 439 C2

Реферат патента 2010 года ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМБИНАЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ВИНПОЦЕТИН И БЕТАГИСТИН, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КРОВООБРАЩЕНИЯ МОЗГА

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается фармацевтической комбинации, включающей в себя винпоцетин и бетагистин или его фармацевтически приемлемую соль, для профилактики и лечения недостаточности мозгового кровообращения, содержащей 5-10 мг винпоцетина и 8-16 мг бетагистина или его фармацевтически приемлемой соли. Также раскрыты композиции, включающие указанную комбинацию. Комбинации по изобретению обладают синергетическим действием. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 ил., 16 табл.

Формула изобретения RU 2 386 439 C2

1. Фармацевтическая комбинация, включающая в себя винпоцетин и бетагистин или его фармацевтически приемлемую соль, для профилактики и лечения недостаточности мозгового кровообращения, содержащая 5-10 мг винпоцетина и 8-16 мг бетагистина или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Фармацевтическая композиция, включающая комбинацию по п.1 и фармацевтически приемлемые добавки.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что выполнена в форме капсулы.

4. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что выполнена в форме гранул для приготовления оральной суспензии.

5. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что выполнена в форме таблетки.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что выполнена в форме таблетки, покрытой оболочкой.

7. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что выполнена в форме таблетки сублингвальной.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2010 года RU2386439C2

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ЦЕРЕБРОВАЗОДИЛАТИРУЮЩЕЙ И НООТРОПНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2003
RU2262931C2
Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок 1923
  • Григорьев П.Н.
SU2008A1
- М
Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок 1923
  • Григорьев П.Н.
SU2008A1
Базисные понятия фармакологии для врача общей практики "Гедеон Рихтер в СНГ"
- Научно-информационный медицинский журнал, осень 2000 г., №3, [он-лайн], [найдено 04.07.2006]
Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. 1921
  • Богач Б.И.
SU3A1

RU 2 386 439 C2

Авторы

Сокирка Вячеслав Владимирович

Ивашенко Евгений Иванович

Буянов Константин Владимирович

Сульдин Александр Владимирович

Даты

2010-04-20Публикация

2008-06-23Подача