ПРОТИВОГРИБКОВОЕ СРЕДСТВО "БРАМИЗИЛ" Российский патент 2003 года по МПК A61K31/137 A61K9/20 A61P31/10 

Описание патента на изобретение RU2214237C1

Изобретение относится к области медицины и касается средства на основе тербинафина, которое обладает противогрибковым действием.

Тербинафин, представляющий собой аллиламин, обладает широким спектром действия в отношении грибов, вызывающих заболевания кожи, волос и ногтей, в том числе дерматофитов, таких как Trichophyton (например, Т. rubrum, Т. mentagrophytes, Т. verrucosum, Т. tonswans, Т. violaceum), Microsporum (например, М. canis) Epidermophyton floccosum, a также дрожжевых грибов рода Candida (например, С. albicans) и Pityrospomm.

Активность в отношении дрожжевых грибов в зависимости от их вида может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфически подавляет на раннем этапе биосинтез стеринов в клетке гриба. Это ведет к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Этот фермент не относится к системе цитохрома P450. Тербинафин не оказывает влияния на метаболизм гормонов или других лекарственных препаратов.

Известны противогрибковые средства "Ламизил", "Экзифин", содержащие в одной таблетке 250 мг тербинафина гидрохлорида (Справочник Видаль "Лекарственные препараты в России, изд. 8, М., 2002).

Наиболее близкими по технической сущности и достигаемому результату являются содержащие тербинафина гидрохлорид фармацевтические композиции, описанные в международной заявке WO 01/52895, А 61 К 47/02, 2001 г. Таблетки представляют собой многокомпонентные системы с содержанием активного вещества 37-68%.

Целью настоящего изобретения является создание на основе тербинафина гидрохлорида противогрибкового средства в форме таблеток с распадаемостью и растворимостью, улучшенными за счет подбора вспомогательных ингредиентов и их количественного соотношения.

Для решения поставленной задачи предложено противогрибковое средство, названное "Брамизил". Оно содержит активное вещество - тербинафина гидрохлорид в количестве 60-80% от массы таблетки. В качестве вспомогательных веществ "Брамизил" включает микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрия крахмал гликолят, аэросил или лактозу, магния стеарат.

Пример. Получение таблеток "Брамизил"
Состав на 1 таблетку, г:
Тербинафина гидрохлорид - 0,28125
Микрокристаллическая целлюлоза - 0,05026
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 0,00452
Натрия крахмала гликолят - 0,05007
Аэросил - 0,00195
Магния стеарат - 0,00195
Компоненты смешивают и проводят влажную грануляцию. Полученные гранулы сушат в установке с псевдоожиженным слоем. Затем проводят сухую грануляцию, опудривание натрия крахмала гликолятом, аэросилом, магния стеаратом. Далее опудренную смесь таблетируют на таблеточном прессе, используя пуансоны диаметром 11 мм с полуглубокой сферой. Полученные таблетки "Брамизил" имеют массу 0,39 г.

Проведено изучение опытного препарата - таблеток "Брамизил" в сравнении с таблетками "Ламизил" фирмы "Новартис Фарма", Швейцария.

Провели определение спектра поглощения изучаемых таблеток. На фиг. 1 и 2 представлены обзорные спектры поглощения растворов таблеток "Брамизил" и "Ламизил". Как видно на чертежах, спектры поглощения обоих препаратов полностью совпадают. Оптическая активность наблюдается в интервалах длинах волн от 200 до 300 нм. Наблюдаются три пика поглощения при длине волны 222, 240 и 283 нм. Имеется выраженный минимум поглощения при длине волны 255 нм. С увеличением длины волны в области от 300 до 320 нм оптическая плотность монотонно снижается до нулевого значения.

Полученные данные говорят о спектрофотометрической идентичности опытного препарата и препарата сравнения.

Определение распадаемости таблеток провели в соответствии с требованиями ГФ XI (статья "Таблетки" и приложение 3 к ней). Полученные результаты представлены в табл.1. Как показали исследования, таблетки "Брамизил" распадались за 6 мин 52 с ± 42 с, а таблетки "Ламизил" - за 7 мин 31 с ± 39 с. Во всех случаях время распадаемости таблеток составляло от 6 до 8 мин, что существенно меньше нормы ГФ (15 мин).

Определение растворения провели на приборе типа "вращающаяся корзинка" фирмы Erweka. Через 45 мин в раствор перешло (90±2,2)% активного вещества из таблеток "Брамизил" и (89±3,1)% из таблеток "Ламизил".

Для определения острой токсичности использовали беспородных белых мышей массой по 17-23 г каждая. Суспензию препаратов, приготовленную на основе 3% крахмального раствора, вводили мышам per os через зонд в объеме 1 мл.

Всего было использовано 48 нелинейных мышей, поделенных на шесть групп по шесть животных в каждой. Опытный препарат и препарат сравнения вводили в дозах 2, 3, 4 и 5 г/кг.

Оба испытуемых препарата не вызывали гибель лабораторных животных в течение 12 суток после однократного введения даже максимальной дозы в 5 г/кг, то есть оказались малотоксичными. Доза в 5 г/кг оказалась абсолютно переносимой, она больше терапевтической (25 мг/кг) в 200 раз.

Таким образом, на обоих препаратах LD50 не была достигнута даже при дозе 5 г/кг. Статистически значимых отличий по величине LD50 между опытным препаратом и препаратом сравнения не обнаружено.

Подострую токсичность препаратов изучали на беспородных белых крысах массой по 180-220 г каждая. Препараты вводили внутрижелудочно в объемах и разведениях, указанных в табл. 2. Исходя из того, что терапевтическая доза составляет 25 мг/кг, а десятикратная терапевтическая доза - 250 мг/кг, лабораторных животных разделили на 5 групп:
группа 1 - 10-кратная терапевтическая доза препарата "Брамизил";
группа 2 - терапевтическая доза препарата "Брамизил";
группа 3 - 10-кратная терапевтическая доза препарата "Ламизил";
группа 4 - терапевтическая доза препарата "Ламизил";
группа 5 - интактные животные, физиологический раствор.

Длительность введения препаратов составила 14 суток. В процессе проведения эксперимента степень интоксикации оценивали по общему состоянию животных, состоянию шерстного покрова, изменению количества уриаций, дефекаций, саливации, наступлению тремора, судорог, изменению частоты и ритма дыхания.

После окончания введения препаратов провели забой животных и их патологоанатомическое вскрытие с последующим взвешиванием органов брюшной полости и головного мозга. Для светооптического анализа отобрали образцы почек, печени, селезенки, тимуса и головного мозга. Кроме того, в крови животных были определены такие биохимические и гематологические параметры как общий белок, глюкоза, мочевина, активность аланинтрансаминазы (АЛТ), аспартотрансаминазы (ACT), щелочной фосфатазы, концентрация гемоглобина, содержание тромбоцитов и лейкоцитов.

В продолжение всего времени введения не зарегистрировано ни одного летального случая. Оба препарата как в терапевтической, так и в 10-кратной терапевтической дозах не вызвали статистически значимых отклонений в массе внутренних органов или других видимых признаков интоксикации. Таким образом, при оценке общетоксического действия различия между препаратами "Брамизил" и "Ламизил" выявлено не было.

В табл. 3 представлены результаты определения содержания общего белка, глюкозы, мочевины, активности обеих трансаминаз и щелочной фосфатазы в плазме крови лабораторных животных. Как видно из этих результатов, достоверного отличия данных биохимических параметров между испытуемым препаратом и препаратом сравнения не отмечается ни при использовании терапевтической дозы, ни при использовании 10-кратной терапевтической дозы препаратов. Кроме того, не выявлено статистически значимых отличий этих параметров и от данных для контрольной группы лабораторных животных.

В табл. 4 приведены результаты определения концентрации гемоглобина, количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов. Из результатов следует, что при сравнении препаратов "Брамизил" и "Ламизил" в обеих дозах интегральные гематологические показатели у лабораторных животных существенно не отличаются. Значения исследуемых биохимических и гематологических параметров в четырех экспериментальных группах животных не имеют заметных отличий от данных для контрольной группы, где крысам вводили вместо препарата физиологический раствор.

Результаты определения лейкоцитарной формулы крови представлены в табл. 5. Из этих данных видно, что в результате введения препаратов в обеих исследованных дозах лейкоцитарная формула крови у лабораторных животных практически не меняется.

Как показали результаты патологоанатомического вскрытия, практически не удалось обнаружить патологических изменений в печени, селезенке, тимусе, почках, тканях головного мозга и в месте введения препаратов. Проведенный сравнительный гистологический анализ показал, что опытный препарат и препарат сравнения при их введении крысам в терапевтической и 10-кратной терапевтической дозах не вызвали цитоморфологических изменений в исследованных органах животных.

Проведено исследование местнораздражающего действия препаратов. Крахмальную суспензию препаратов вводили внутрижелудочно и по состоянию слизистой желудка оценивали местнораздражающее действие. Выявлено, что ни в контрольной группе животных, ни в опытных группах язвенных поражений слизистой не отмечалось. Единичные мелкоочаговые кровоизлияния (петехии) отмечались во всех группах крыс, их количество не зависело от дозы введенного препарата.

Похожие патенты RU2214237C1

название год авторы номер документа
ПРОТИВОГРИБКОВОЕ СРЕДСТВО "БРИЗОРАЛ" 2002
  • Жаров О.В.
  • Новиков С.В.
  • Устинова Т.А.
  • Варюшина Т.Г.
RU2205008C1
ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ТЕРБИНАФИНА ГИДРОХЛОРИДА 2001
  • Младенцев А.Л.
  • Смирнова Т.В.
  • Казакова Г.Л.
  • Паршуткина Ю.Е.
RU2200003C1
ФЕРМЕНТНЫЙ ПРЕПАРАТ "ПАНЗИМ ФОРТЕ" 2002
  • Жаров О.В.
  • Новиков С.В.
  • Устинова Т.А.
  • Варюшина Т.Г.
RU2225724C1
КРЕМ "БРАМИЗИЛ" ПРОТИВОГРИБКОВОГО ДЕЙСТВИЯ 2002
  • Жаров О.В.
  • Новиков С.В.
  • Устинова Т.А.
  • Ковтонюк Ю.В.
  • Фучижи А.Г.
RU2207124C1
АНТИГИСТАМИННЫЙ ПРЕПАРАТ "СУБРЕСТИН" 2002
  • Жаров О.В.
  • Новиков С.В.
  • Устинова Т.А.
  • Юдина Т.И.
RU2203663C1
АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЕ СРЕДСТВО БРИФЕСЕПТОЛ 2001
  • Жаров О.В.
  • Новиков С.В.
  • Устинова Т.А.
RU2199324C1
ПРЕПАРАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИМ, АНТИПИРЕТИЧЕСКИМ И СПАЗМОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ 2003
  • Жаров О.В.
  • Новиков С.В.
  • Устинова Т.А.
  • Юдина Т.И.
  • Варюшина Т.Г.
RU2235544C1
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ФЛУЗОЛ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОГРИБКОВЫМ ДЕЙСТВИЕМ 2001
  • Жаров О.В.
  • Новиков С.В.
  • Устинова Т.А.
RU2201230C1
ПРЕПАРАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ 2003
  • Жаров О.В.
  • Новиков С.В.
  • Устинова Т.А.
  • Юдина Т.И.
  • Варюшина Т.Г.
RU2223757C1
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО БРИЛИД АНТИБИОТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ 2001
  • Жаров О.В.
  • Новиков С.В.
  • Устинова Т.А.
  • Юдина Т.И.
RU2207120C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 214 237 C1

Реферат патента 2003 года ПРОТИВОГРИБКОВОЕ СРЕДСТВО "БРАМИЗИЛ"

Изобретение относится к медицине и касается средства на основе тербинафина, которое обладает противогрибковым действием. Предложено противогрибковое средство, выполненное в форме таблетки и содержащее в качестве активного вещества тербинафина гидрохлорид в количестве 60-80% от массы таблетки и вспомогательные вещества - микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрия крахмала гликолят, аэросил или лактозу, магния стеарат. Таблетки обладают хорошей распадаемостью и растворимостью, что приводит к должному терапевтическому результату. 5 табл., 2 ил.

Формула изобретения RU 2 214 237 C1

Противогрибковое средство, характеризующееся тем, что оно выполнено в форме таблетки и содержит в качестве активного вещества тербинафина гидрохлорид в количестве 60-80% от массы таблетки и вспомогательные вещества - микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрия крахмала гликолят, аэросил или лактозу, магния стеарат.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2003 года RU2214237C1

Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
СТЕНД ДЛЯ ИСПЫТАНИЯ СТВОЛОВ СТРЕЛКОВОГО ОРУЖИЯ 2004
  • Журавлев Е.В.
  • Красавин К.Е.
  • Напалков Н.А.
  • Негруленко В.И.
  • Смирнов Д.Е.
RU2256139C1
WO 9420082 A1, 15.09.1994.

RU 2 214 237 C1

Авторы

Жаров О.В.

Новиков С.В.

Устинова Т.А.

Варюшина Т.Г.

Даты

2003-10-20Публикация

2002-04-24Подача