СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКОГО НЕВРИТА ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ Российский патент 2003 года по МПК G01N33/53 

Изобретение относится к офтальмологии и предназначено для прогнозирования течения оптического неврита при рассеянном склерозе. Изобретение отличается тем, что на основании оценки уровня интерлейкина-10 в слезной жидкости больного возможно прогнозирование неблагоприятного исхода оптического неврита при рассеянном склерозе в виде развития частичной атрофии зрительного нерва с выраженным ухудшением зрительных функций.

Рассеянный склероз (PC) - хроническое, прогрессирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), проявляющееся рассеянной неврологической симптоматикой и имеющее в типичных случаях ремитирующее течение на ранних стадиях. Патоморфологически заболевание характеризуется образованием очагов разрушения миелина (демиелинизации) в белом веществе центральной нервной системы и зрительного нерва (1). В патогенезе рассеянного склероза ведущую роль играют органоспецифические аутоиммунные реакции клеточного иммунитета, опосредованные CD4 Т-хелперами 1 типа (1, 2).

Интерлейкин-10 продуцируется Т-хелперами 2 типа, в меньшей степени - макрофагами и В-клетками. Основными свойствами интерлейкина-10 являются стимуляция гуморального и подавление клеточного иммунитета. Этот цитокин обладает супрессорным действием на (ауто)антигенную презентацию, Т-клеточно-опосредованную иммунную реактивность, продукцию провоспалительных цитокинов макрофагами и Т-хелперами 1 типа. Таким образом, интерлейкин-10 оказывает выраженное противовоспалительное действие (1, 2, 4). Однако противоречивые результаты, полученные при исследовании динамики экспрессии ИЛ10 клетками крови и ликвора больных PC, оставляют открытым вопрос о значении этого цитокина в патогенезе PC и ОН (3 - 6).

Поражение зрительного нерва относится к типичным клиническим симптомам рассеянного склероза.

Оптический неврит встречается у 45-75% больных рассеянным склерозом (1, 2). Заболевание характерно для людей наиболее трудоспособного возраста от 20 до 50 лет с пиком заболеваемости в 30-35 лет (1, 2). Исходом оптического неврита при рассеянном склерозе часто является значительное и необратимое нарушение зрительных функций, приводящее к инвалидизации пациентов. На сегодняшний день не существует клинических критериев или данных дополнительных методов обследования, позволяющих достоверно прогнозировать течение процесса. Это приводит к невозможности подбора адекватной тактики ведения больного и увеличению числа атрофии зрительного нерва со значительным необратимым снижением зрения.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка прогностических критериев течения оптического неврита при рассеянном склерозе на основе оценки уровня интерлейкина-10 в слезной жидкости больных.

Ближайшим аналогом изобретения является исследование экспрессии иРНК цитокинов интерферона-гамма, фактора некроза опухоли-альфа, интерлейкина-12, интерлейкина-4, интерлейкина-10 и трансформирующего фактора роста-бета мононуклеарными клетками крови и спинномозговой жидкости у больных оптическим невритом с наличием PC-подобных изменений на МРТ и олигоклональных групп в спинномозговой жидкости, рассматриваемых как однородную группу пациентов с ранним рассеянным склерозом (7).

Образцы крови и спинномозговой жидкости были получены у 59 пациентов дважды: в пределах 30 дней от появления симптомов заболевания и через 1-12 месяцев после начала оптического неврита.

Для обнаружения экспресии цитокинов использовали способ гибридизации мононуклеарных клеток in situ.

Авторы обнаружили повышенное число клеток, экспрессирующих вышеуказанные цитокины, в спинномозговой жидкости пациентов, что подтверждает значение нарушений цитокинового статуса у больных с оптическим невритом при рассеянном склерозе. Однако не было найдено корреляции спонтанной или ОБМ-индуцированной секреции какого-либо цитокина, в том числе интерлейкина-10, со стадией заболевания, наличием PC-подобных изменений на МРТ или олигоклональных групп в спинномозговой жидкости.

Недостатками описанного способа является неинформативность исследования цитокинового статуса крови и спинномозговой жидкости для прогнозирования течения оптического неврита при рассеянном склерозе; труднодоступность из-за сложности получения проб спинномозговой жидкости.

Отличием предлагаемого способа является возможность быстрой и нетравматичной оценки состояния местного противовоспалительного иммунитета с помощью исследования содержания противовоспалительного цитокина иптерлейкина-10 в слезной жидкости больного глаза у пациентов с оптическим невритом при рассеянном склерозе.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является возможность восстановления зрения после оптического неврита у больных рассеянным склерозом на основе раннего прогнозирования неблагоприятного течения оптического неврита, приводящего к развитию частичной атрофии зрительного нерва со значительным необратимым ухудшением зрительных функций.

Технический результат достигается за счет оценки уровня интерлейкина-10 в слезной жидкости больного глаза у пациентов с оптическим невритом при рассеянном склерозе.

Способ осуществляется следующим образом.

Забор слезы больного глаза проводят в острую фазу оптического неврита до начала лечения. Слезоотделение вызывают рефлекторным способом.

Содержание цитокина интерлейкина-10 в слезе определяют методом иммуноферментного анализа (ELISA) с помощью тест-систем фирмы "Innogenetik" (Бельгия). Чувствительность тест-систем 5 пкг/мл.

Нами обследованы 23 пациента с острым оптическим невритом при рассеянном склерозе. Сроки с момента появления субъективных симптомов оптического неврита до обращения в институт варьировали от 1 до 12 дней.

Анализ результатов проводился в двух группах больных в зависимости от исхода оптического неврита.

В первую группу вошли 14 больных (15 глаз) с благоприятным течением оптического неврита. Двусторонний неврит был диагностирован у одного больного. Средний возраст пациентов - 31,86±2,88 лет (колебания от 18 до 53 лет), средний возраст начала рассеянного склероза - 26,64±2,41 лет (колебания от 16 до 43 лет), средняя длительность заболевания рассеянным склерозом - 5,21±1,53 лет (колебания от 1 до 18 лет). Острота зрения на момент обращения составляла в среднем 0,20±0,06 (колебания от 0,05 до 1), улучшение зрительных функций отмечалось в среднем на 6,73±0,60 день (колебания от 4 до 12 дней). На момент выписки острота зрения повысилась в среднем до 0,84±0,05. В течение последующих 1-3 месяцев отмечалось практически полное восстановление зрения (0,98±0,01).

Во вторую группу вошли 9 человек (11 глаз) с неблагоприятным течением оптического неврита. Двустороннее поражение зрительного нерва отмечалось у 2 больных. Средний возраст пациентов составил 30,33±1,95 лет (колебания от 22 до 40 лет), средний возраст начала рассеянного склероза - 24,56±1,48 лет (колебания от 17 до 28 лет), средняя длительность заболевания рассеянным склерозом - 5,78±1,52 лет (колебания от 1 до 14 лет). Острота зрения на момент обращения составляла в среднем 0,08±0,03 (колебания от 0,01 до 0,5), улучшение зрительных функций отмечалось в среднем на 14,09±0,97 день (колебания от 10 до 20 дней). На момент выписки острота зрения повысилась в среднем до 0,13±0,03. В дальнейшем отмечалось развитие частичной атрофии зрительного нерва с необратимым ухудшением зрительных функций. Окончательная острота зрения составила в среднем 0,29±0,06 (колебания от 0,02 до 0,6).

Характеристика больных первой и второй групп приведена в таблице.

На момент острой стадии оптического неврита больные первой и второй группы не отличались по каким-либо клинико-демографическим показателям. Основным классифицирующим признаком явилась полнота восстановления зрения через 6 месяцев после оптического неврита. Статистически достоверное отличие получено при сравнении сроков начала улучшения зрения и показателей остроты зрения при выписке из стационара.

Контрольную группу составили 13 здоровых людей.

Установлено, что в контрольной группе иптерлейкин-10 выявляли в 23% случаев на уровне 25,67±3,48 пкг/мл слезы (колебания от 20 до 32 пкг/мл).

В первой группе пациентов в острую стадию заболевания до начала лечения интерлейкин-10 выявляли в 86,7% случаев на уровне 102,77±12,99 пг/мл слезы (колебания от 38 до 229 пкг/мл слезы). Различие уровней содержания цитокина с контрольной группой статистически достоверно (р<0,01), отличие при непараметрическом сравнении частоты позитивных проб статистически достоверно (р<0,01).

Во второй группе цитокин выявляли у 45,4% больных на уровне 37,6±10,62 пкг/мл слезы (колебания от 19 до 70 пкг/мл слезы). Различие уровней интерлейкина с контрольной группой статистически не достоверно (р>0,05), отличие при непараметрическом сравнении частоты позитивных проб также статистически не достоверно (двухсторонний точный тест Фишера р>0,05).

Параметрическое сравнение показателей в первой и второй группах показало статистически достоверное различие (р<0,01), Непараметрическое сравнение частоты позитивных проб в первой и второй группах привело к статистически достоверному отличию (двухсторонний точный тест Фишера р<0,01).

Показатели уровня иптерлейкина-10 в слезе больного глаза у пациентов с оптическим невритом при рассеянном склерозе представлены на чертеже.

Используя статистическую гипотезу "Taking the worst" можно сделать вывод, что уровни интерлейкина-10 в слезной жидкости больного глаза у больных оптическим невритом при рассеянном склерозе, равные или превышающие 77 пкг/мл (разница средней величины у больных 1 группы и удвоенного значения средней ошибки) позволяют прогнозировать благоприятное течение оптического неврита с практически полным восстановлением зрения. Возможно, это связано с достаточной активностью антивоспалительных защитных механизмов у этих пациентов. Уровни интерлейкина-10, равные 58 пкг/мл слезы и ниже (сумма средней величины у больных 2 группы и удвоенного значения средней ошибки) ассоциируются с длительным течением оптического неврита, приводящего к развитию частичной атрофии зрительного нерва со значительным и необратимым ухудшением зрительных функций, и, вероятно, указывают на недостаточность компенсаторных противовоспалительных систем. Области удвоенной ошибки средней величины в этих группах больных не перекрещиваются.

Примеры
1. Больной Попов Максим Альбертович, 1971 г.р. (амбулаторная карта 100987), обратился 15.09.2000 г. с жалобами на снижение зрения обоих глаз и боль за левым глазом при движении глазного яблока.

Диагноз рассеянного склероза установлен 1 год назад, в возрасте 28 лет. Страдает цереброспинальной формой рассеянного склероза, отмечается ремитирующее течение заболевания. Перенес 2 обострения. На момент осмотра имеется остаточная неврологическая симптоматика в виде правостороннего гемипареза, анизорефлексии, диффузного снижения мышечного тонуса, положительного симптома Бабинского справа, интенции и дисметрии при выполнении координаторных проб. 10 дней назад снизилась острота зрения обоих глаз, появилась боль за левым глазом при движении глазного яблока. Острота зрения снижалась постепенно. Больной отмечал ухудшение остроты зрения после физической нагрузки, приема пищи.

Данные обследования:
острота зрения ОД=0,08 н/к; ОС=0,04 н/к.

При взгляде вверх - вертикальный нистагм с ротаторным компонентом, ослаблена прямая зрачковая реакция на свет с двух сторон. Передний отдел глазных яблок не изменен. Стекловидное тело структурно. На глазном дне обоих глаз диск зрительного нерва бледно-розовый, отмечается стушеванность границы с нижне-внутренней стороны, в остальном - без особенностей. По данным компьютерной периметрии имеются резкое снижение яркостной чувствительности обоих глаз, обширные центральные относительные скотомы. Выявлены увеличение латентности и снижение амплитуды зрительных вызванных потенциалов.

Диагноз: ОИ - оптический неврит при рассеянном склерозе.

Однако приведенные данные клинического и дополнительного обследования пациента не позволяют прогнозировать течение оптического неврита. Все клинические симптомы типичны для оптического неврита при рассеянном склерозе, независимо от исхода процесса.

Проведено определение уровня интерлейкина-10 в слезной жидкости. В слезной жидкости обоих глаз интерлейкин-10 не определялся, что позволяет с высокой степенью вероятности предположить недостаточную эффективность традиционной терапии и развитие частичной атрофии зрительного нерва со значительным стойким снижением зрения.

Это подтверждено дальнейшим наблюдением. Несмотря на проводимую противовоспалительную и ноотропную терапию, острота зрения правого глаза продолжала ухудшаться в течение 4 дней (до 0,06 н/к), положительная динамика в отношении улучшения зрения обоих глаз отмечалась на 12-й день лечения, при выписке острота зрения правого глаза составила 0,1 н/к, левого - 0,08 н/к. Через 6 месяцев острота зрения правого глаза составляла 0,15 н/к, левого - 0,1 н/к. На глазном дне обоих глаз - деколорация диска зрительного нерва, границы четкие.

2. Больная Перевалова Мария Дмитриевна, 1976 г.р. (амбулаторная карта 37745), поступила 25 ноября 2000 г. с жалобами на снижение остроты зрения правого глаза.

Диагноз рассеянного склероза установлен 3 года назад в возрасте 21 года. В 1997 г. перенесла оптический неврит правого глаза с полным восстановлением зрения. Обострения рассеянного склероза с общей неврологической симптоматикой отмечались дважды. 21 ноября 2000 г. резко снизилась острота зрения правого глаза.

Данные обследования:
острота зрения ОД=0,3 н/к; ОС=1,0.

При взгляде в стороны - горизонтальный нистагм, ослаблена прямая зрачковая реакция на свет с правой стороны, содружественная реакция сохранена. Несколько ослаблена конвергенция глазного яблока справа. Передний отдел глазных яблок не изменен. Стекловидное тело структурно. На глазном дне обоих глаз диск зрительного нерва бледно-розовый, границы четкие, сосуды не изменены, в центральной зоне и на периферии - без особенностей. По данным компьютерной периметрии в поле зрения правого глаза имеется относительная центральная скотома, сливающаяся со слепым пятном, единичные относительные скотомы на периферии. Выявлено увеличение латентности зрительных вызванных потенциалов справа.

Диагноз: ОД - оптический неврит при рассеянном склерозе.

Типичные клинические признаки оптического неврита не позволяют прогнозировать дальнейшее течение заболевания. Проведено определение интерлейкина-10 в слезе больного глаза. В слезной жидкости правого глаза уровень интерлейкнна-10 составил 117 пкг/мл, что позволяет прогнозировать благоприятное течение оптического неврита с практически полным восстановлением зрения.

На фоне противовоспалительного и ноотропного лечения положительная динамика в отношении улучшения зрения отмечалась на 7-й день, на момент выписки острота зрения составила 1,0, больная предъявляла жалобы на "туман" в поле зрения правого глаза. Через 1 месяц острота зрения правого глаза - 1,0, жалоб нет.

Таким образом, предлагаемый способ прогнозирования течения оптического неврита при рассеянном склерозе позволяет с большой долей достоверности предположить неблагоприятный исход оптического неврита в виде развития частичной атрофии зрительного нерва со значительным необратимым ухудшением зрительных функций, что позволит офтальмологу, подобрав адекватную тактику ведения больного, в ряде случаев добиться восстановления остроты зрения пациента, сохранив его трудоспособность и высокое качество жизни.

Список литературы
1. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н. Рассеянный склероз. - М.: Нефть и газ, 1997. - 465 с.

2. Завалишин И. А. , Головкин В.И. Рассеянный склероз. - М.: Детская книга, 2000, 638 с.

3. Jander S. , Pohl J., D'Urso D., Gillen C., Stoll G. Time course and cellular localization of interleukin-10 mRNA and protein expression in autoimmune inflammation of the rat central nervous system // Am-J-Pathol. - 1998. - Vol.152. - 4. - P. 975-982.

4. Ozensi V., Kouwenhoven M., Huang Y.M. et al. Multiple sclerosis: Levels of interleukin-10-secreting blood mononuclear cells arc low in untreated patients but augmented during interferon-beta-lb treatment // Scand-J-Neuroimmunol. - 1999. - Vol.49. - 5. - Р. 554-561.

5. Monteyne P., Van-Antwerpen M.P., Sindic C.J. Expression of costimulatory molecules and cytokines in CSF and peripheral blood mononuclear cells from multiple sclerosis patients // Acta-Neurol-Belg. - 1999. - Vol.99. - 1. - P. 11-20.

6. Reder А.Т., Genc К., Byskosh P.V., Porrini A.M. Monocyte activation in multiple sclerosis // Multiple sclerosis. - 1998. - Vоl.4. - 3. - Р. 162-168.

7. Kivisakk P., Tian W., Matusevicius D., Link H., Soderstrom M. Optic neuritis and cytokines. No relation to MRI abnormalities and oligoclonal bands // Neurology - 1998. - Vol.50. - P. 217-223.

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии. Предназначено для прогнозирования течения оптического неврита при рассеянном склерозе. Определяют уровень интерлейкина-10 в слезной жидкости больного глаза. При концентрации интерлейкина-10, равной или превышающей 77 пкг/мл слезы, прогнозируют восстановление зрения. При концентрации интерлейкина-10, равной 58 пкг/мл слезы и ниже прогнозируют развитие частичной атрофии зрительного нерва. Способ обеспечивает возможность восстановления зрения после оптического неврита у больных рассеянным склерозом на основе раннего прогнозирования развития частичной атрофии зрительного нерва. 1 табл., 1 ил.

Способ прогнозирования течения оптического неврита при рассеянном склерозе, включающий определение уровня интерлейкина-10, отличающийся тем, что интерлейкин-10 определяют в слезной жидкости больного глаза и при его концентрации, равной или превышающей 77 пкг/мл слезы, прогнозируют восстановление зрения, а при концентрации, равной 58 пкг/мл слезы и ниже, прогнозируют развитие частичной атрофии зрительного нерва.