КОМПОЗИЦИЯ, ЗАМЕНЯЮЩАЯ ТАБАК (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТАБАКОКУРЕНИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА, БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА ИЛИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ЯЗВЕННОГО КОЛИТА Российский патент 2003 года по МПК A61K9/00 A61K9/70 A61K31/465 A61P25/28 A61P25/34 

Изобретение относится к композициям, содержащим никотин, и способам получения этих композиций, пригодных для лечения лекарственными средствами, предпочтительно для замены табака или возмещения табака и прекращения курения.

Уровень техники
Лечение путем возмещения табака в целях прекращения курения в прошлом было успешным. Известные композиции, содержащие никотин, предназначенные для снижения стремления к употреблению никотина у субъектов, желающих прекратить употребление табачных изделий, включают, например, описанные в патенте США 3845217 жевательные композиции, описанные в патенте США 4579858 высоковязкие носовые капли, включающие никотин, описанные в заявке Австралии 664415 низковязкие содержащие никотин композиции, пригодные для распыления в нос, описанные в патентах США 4920989 и 4953572 аэрозоли для ингаляции, описанные в патентах Великобритании 1528391 и 2030862 составы жидких аэрозолей, адаптированные для распыления в рот и для чрескожного введения никотина, и описанное в патенте США 4915950 изготовление средств для чрескожного введения никотина. Несколько продуктов, основанных на вышеупомянутых патентах, продаются в настоящее время по всему миру.

Хорошо известное побочное действие никотина заключается в локальном раздражении, которое зависит от концентрации никотина. Это вредное действие особенно заметно, когда составы на основе никотина наносятся локально, в том числе путем введения через слизистую оболочку, включая также трансбуккальное и назальное введение, а также чрескожное введение. Концентрация никотина согласно нескольким из вышеуказанных изобретений и составление рецептур ограничиваются поэтому вредным действием, вызывающим или связанным с местным раздражением. Однако есть люди, которые могут стремиться к употреблению доз никотина, превышающих дозы, применяемые в известных препаративных формах. Кроме того, жевательные резинки с никотином могут вызывать неприятные побочные эффекты помимо локального раздражения, такие как диспепсия и тошнота. Что касается диспепсии, то повышенная биодоступность через слизистую оболочку уменьшает диспепсию и, следовательно, локальное раздражение, вызванное никотином в области рта. Составы для распыления в нос, содержащие никотин, описанные в вышеупомянутой заявке, также вызывают сильное локальное раздражение помимо чихания и слезливости. В заявке Великобритании 2230439 описаны никотиновые таблетки с оболочкой или покрытием, содержащими действующий перорально местный анальгетик, предпочтительно эвгенол. Хотя в этом источнике не указано четко, что причиной является введенный локальный анальгетик, сообщается о значительном уменьшении ощущения жжения во рту, которое возникает при использовании обычных никотиновых таблеток. Никотиновые композиции в виде таблеток, содержащие местный анальгетик, описаны в заявке Австралии 662877, где указано, что анальгетик временно воздействует на вкусовые рецепторы, что, как указано, уменьшает желание есть. Таким образом, хотя в заявке Великобритании 2230439 предложено усовершенствование в области уменьшения локального вредного воздействия, вызванного никотином, входящим в состав таблеток, все еще существует потребность в снижении побочных эффектов, связанных с локальным раздражением, вызванным никотином вообще, включая вышеописанные примеры методов введения и препараты, изобретения или продукты описанные в них.

В патенте ЕР 126751 В1 описаны композиции с регулируемым высвобождением для введения биологически активных материалов. Согласно изобретению, описанному в этом патенте, создан биологически активный материал в виде составов амфифильных веществ, способных образовывать жидкокристаллические фазы при соприкосновении с жидкостью, составляя любую часть полярного отделения образовавшейся при этом термодинамически стабильной фазы. Жидкие кристаллические фазы, используемые согласно вышеуказанному изобретению, относятся предпочтительно, но не исключительно к группе кубических и гексагональных жидкокристаллических фаз. В заявке WO 95/26715 описаны биоадгезионные составы, включающие эфиры жирных кислот, образующие жидкие кристаллы, предпочтительно из группы кубических и гексагональных жидкокристаллических фаз. В патенте США 5371109 описано применение L₂-фазы, состоящей из смеси моно- и триглицеридов и полярного растворителя в качестве композиции для биологически активных материалов. Применение жирных кислот в таких смесях, однако, не описано. В патенте США 5531925 описаны способы получения частиц или их предшественников, вышеупомянутых жидкокристаллических фаз или их предшественников со структурой реверсионно/инверсионного типа II. В заявке WO 97/13528 также описаны жидкокристаллические фазы. Хотя в последнем источнике в описании упоминается никотин в длинном списке лекарств, в примерах не описаны препаративные формы, включающие никотин.

Таким образом, до сих пор не были описаны стабильные содержащие никотин составы, включающие или не включающие локальные анальгетики. Хотя в некоторых из вышеуказанных патентных документов кратко упоминается об этом, нигде не раскрыто, как получить стабильные жидкокристаллические фазы, включающие никотин. Теперь неожиданно было установлено, что комбинация никотина и жирных кислот ускоряет образование жидких кристаллов полярных липидов. Следовательно, теперь стало возможным получать жидкие кристаллы, включающие никотин, пригодные в областях, где требуется регулируемое высвобождение.

Существо изобретения
Предложены композиции для терапевтического введения никотина. Эти композиции, включающие никотин, уменьшают вредное действие никотина, относящееся к локальному раздражению или связанное с последним, за счет регулируемого высвобождения никотина путем совместного введения антираздражителей или локального анальгетика или путем любой комбинации этих методов. Композиции применяются для введения никотина. Далее, эти композиции применяются, без ограничения области применения, для назального, буккального, легочного и чрескожного методов введения. Пригодными являются, без ограничения, назальные аэрозоли, буккальные аэрозоли, жевательная резинка, таблетки, лепешки, накладки для чрескожного или буккального введения, назальные гели, гели для чрескожного или буккального введения, пластыри для чрескожного или буккального введения или растворы или аэрозоли для введения в легкие. Как видно из нижеследующего описания, накладка для чрескожного введения, составляющая данное изобретение, может характеризоваться наличием очень высокой дозы, что обеспечивает возможность применения накладки для чрескожного введения с очень маленькой поверхностью, пригодной для размещения на менее видимых участках тела человека, например за ухом.

Согласно одному аспекту изобретение относится к композициям, содержащим никотин, который в целом образует жидкокристаллическую фазу или ее предшественник, включающую, по меньшей мере, один амфифильный липид в количестве, достаточном для образования указанной жидкокристаллической фазы. Переменные параметры, от которых зависит образование жидкокристаллической фазы из предшественника, предпочтительно, выбирают, без ограничения, из состава композиции, температуры и давления или любых их комбинаций, что может быть осуществлено специалистами в области фазовых диаграмм, включающих указанные переменные. Изменения в составе композиций предпочтительно включают те, которые возникают, когда указанные составы приводятся в соприкосновение с жидкостью организма и предпочтительно выбираются, без ограничения, из активностей растворителей и ионной активности, включая изменения рН или комбинации этих параметров. Указанные изменения можно также получить путем добавления избытка вещества, например, при промывке водным раствором до или после введения предшественника участка, где воздействовал последний. Образование жидкокристаллической фазы, вызванное температурой, предпочтительно, без ограничения, происходит за счет повышения температуры, вызванного контактом с телом, предпочтительно, но не исключительно, человека, причем указанные составы приводятся в соприкосновение с любым участком тела, что вызывает адаптацию составом более высокой температуры, при которой образуется другая фаза. Подобные фазовые превращения, вызванные изменением давления, могут применяться, например, в соответствии с фазовыми диаграммами давление - состав, известными или легко получаемыми специалистами в данной области.

Согласно другому аспекту изобретения оно предусматривает способы получения дисперсий, предпочтительно коллоидных дисперсий, одной или нескольких жидкокристаллических фаз или их предшественников, содержащих никотин и локальный анальгетик или их комбинацию. Указанный предшественник предпочтительно выбирают, без ограничения, из другой жидкокристаллической, твердой фазы, раствора или любой другой фазовой структуры, которая способна подвергнуться фазовому переходу при помощи вышеупомянутых переменных параметров, с тем чтобы произошло превращение в желаемые жидкокристаллические фазы.

Согласно еще одному аспекту изобретение предусматривает композиции, предназначенные для получения спонтанно образующихся дисперсий жидкокристаллических фаз, в которых никотин, одна жидкая кислота и один моноглицерид присутствуют в соотношениях, достаточных для образования жидкокристаллической фазы при приведении в контакт с полярным растворителем, предпочтительно, без ограничения, водным, которая при дальнейшем разбавлении указанным полярным растворителем или другим полярным растворителем подвергается превращению в стабильную коллоидную дисперсию жидкокристаллической фазы или ее предшественника.

Согласно еще одному аспекту изобретение относится к технологии приготовления жидкокристаллических композиций или их предшественников, содержащих, по меньшей мере, один моноглицерид, по меньшей мере, одну жирную кислоту и никотин, в которых никотин и указанная жирная кислота образуют комплекс ионной пары. Указанная жидкокристаллическая фаза в, например, буферной водной среде, такой как слюна или слизь, вызывает ослабление комплекса никотин - ионная пара при определенном значении рН, что приводит к высвобождению никотина регулируемым образом из жидкокристаллической матрицы, ее предшественника или вторичного продукта.

Согласно еще одному аспекту изобретение предусматривает составы, содержащие никотин и локальный анальгетик, приготовленные в растворе, жидкокристаллической фазе или ее предшественнике, в коллоидных дисперсиях одной или более жидкокристаллических фаз или их предшественников.

Термин "предшественник", используемый в описании и в формуле изобретения, относится к любому составу по данному изобретению, который при изменении одного или нескольких переменных параметров таким способом, как описано в данном изобретении, образует одну или несколько жидкокристаллических фаз, содержащих никотин.

Термин "вторичный продукт", используемый в описании и в формуле изобретения, относится к любому полученному состоянию, получающемуся согласно данному изобретению в результате изменения переменных параметров после применения данного изобретения.

Термин "никотин", используемый в описании и в формуле изобретения, охватывает основание никотина и его моно- и дикатионные производные, резинат никотина (см., например, US 3845217) и комплексы никотина.

Соли никотина предпочтительно, но не исключительно включают гидрохлорид никотина, дигидрохлорид никотина, сульфат никотина, монотартрат никотина, дитартрат никотина, хлорид цинка-никотин, салицилат никотина. Кроме того, термин "никотин" также охватывает метаболиты никотина и соединения никотинового типа, предпочтительно, но не исключительно, котинин, миозмин, анабазин, анатабин, норникотин, бета-никотирин, бета-норникотирин и N-окиси никотина.

Термин "жидкокристаллическая фаза", используемый в описании и в формуле изобретения, подразумевает термодинамически стабильное состояние вещества, в котором отсутствует ближний порядок и которое не является истинно кристаллическим, но которое характеризуется дальним порядком, не являясь жидким или аморфным.

Термины "кубическая жидкокристаллическая фаза" и "кубическая фаза", используемые в данном описании и в формуле изобретения, означают изотропную жидкокристаллическую фазу, у которой дальний порядок характеризуется одной из возможных структур размещения кубических пространственных групп, как показывают методы дифракции Х-лучей в сочетании с изучением фазовых диаграмм, известные специалистам в данной области.

Термины "гексагональная жидкокристаллическая фаза" или "гексагональная фаза", используемые в данном описании, означают анизотропную жидкокристаллическую фазу, у которой дальний порядок характеризуется, как показывает метод дифракционного рассеяния, двухмерной решеткой.

Термин "L₂-фаза", используемый в описании и в формуле изобретения, означает фазу оптического изотропного раствора, характеризующуюся отсутствием и ближнего, и дальнего порядка, и используется как синоним термина "микроэмульсия".

Термин "тип", а именно тип I или тип II или соответственно синонимы обратной (инверсной) или обычной кристаллической фазы, используемые в данном описании и формуле изобретения, обозначают кривизну аполярной - полярной границы раздела фаз соответственно в соответствии с терминологией, используемой в настоящее время в литературе. Тип фазы легко различается по поведению фазы при увеличении количества полярных составляющих, например при разбавлении водой, когда фазы типа I будут разбавлены и превращены в другую фазу, например в обычные мицеллы, в то время как фазы типа II будут набухать до определенной точки активности воды, при которой они будут в равновесии с любыми дополнительно добавленными полярными составляющими, например водой.

Термин "адгезивность", используемый в описании и в формуле изобретения, обозначает способность жидкокристаллической фазы изменять свое состояние, например, путем абсорбции полярных составляющих из окружающей место ее использования среды, что вызывает дальнейшее набухание фазы или вызывает превращение фаз. Специалисты в данной области легко объяснят это как следствие поведения фаз рассматриваемого состава в условиях применения этого состава, когда они стремятся достичь однородности в смысле термодинамики и переноса масс, что приводит к адгезивности за счет движущей силы с достижением близкого противостояния, вызванного его термодинамической степенью свободы с последующим возникновением нековалентных связей с поверхностью или местом применения.

Термин "переменные состояния", используемый в описании и в формуле изобретения, обозначает любые изменяемые параметры, характеризующие поведение фазы по правилу Гибба, известному специалистам.

Термин "термодинамически стабильный" в данном описании и в формуле изобретения обозначает физическую композицию, стабильность которой в смысле целостности ее структуры ограничена только химическим разложением.

В данной заявке предпочтительны такие поверхностно-активные вещества, которые способны образовывать ионные пары или соли, способствуя тем самым образованию жидкокристаллических фаз.

Описание фигур
На фиг.1 показана четырехкомпонентная фазовая диаграмма смесей олеиновая кислота - никотин (мольное отношение 1:1) - моноолеин - вода, иллюстрирующая различные физические фазовые состояния смесей олеиновая кислота - никотин (мольное отношение 1:1) - моноолеин - вода, которые могут быть использованы для осуществления данного изобретения. Показанные фазы следующие: ламеллярная фазовая форма 1 и 5, обратная гексагональная фазовая форма 2, микроэмульсия L₂ фазы 3, твердая кристаллическая форма 4, кубическая фазовая форма 6 и область трехфазной дисперсии 7. Определение фаз при помощи метода рентгеноскопии под маленьким углом и поляризационной микроскопии осуществляли согласно Landh Т., J. Phys. Chem., 98, 8453-8467, 1994. Примеры набега фазы при добавлении водного раствора показаны как 8 и 9.

На фиг. 2 показано in vitro высвобождение никотина во времени (минуты), происходящее в испытании USP paddle dissolution (растворение с лопастной мешалкой). Состав образцов приведен в таблице 1.

На фиг.3 показана накладка для трансбуккального введения с прокладкой с высвобождаемым препаратом, необязательной полостью 2, матрицей с регулируемым высвобождением 3 любой жидкокристаллической композиции по изобретению и подложкой 4.

На фиг. 4 показано проникновение in vitro никотина в кожу (участок кожи свиньи со спины) во времени из жидкокристаллических фаз, указанных в таблице 2. Опыты проводили в диффузионной ячейке Franz'a с площадью диффузии 1,8 см². Опыты проводили при комнатной температуре и температуре фазы рецептора, равной 37^oС. Образцы весом примерно 180 мг, показанные в таблице 2, наносили на кожу. Применялись два контрольных раствора - контрольные растворы 1 и 2, соответственно содержащие 114 мг никотина/г воды (рН=10,8) и 114 мг/г фосфатного буфера (рН=6,95).

На фиг. 5 проиллюстрированы примеры in vitro проникновения (минуты) никотина через буккальный эпителий свиньи. Составы использованных жидкокристаллических фаз приведены в таблице 3. Опыты проводили в диффузионной ячейке Franz'a с площадью диффузии 1,8 см². Опыты проводили при комнатной температуре и температуре фазы рецептора, равной 37^oС. На буккальный эпителий наносили примерно 55 мг образцов, приведенных в таблице 3, что соответствовало количеству никотина/опыт, равному 1 мг. Условия опытов и средние величины количества проникшего никотина приведены в таблице 4.

На фиг.6 показано in vitro высвобождение никотина во времени (минуты) из жидкокристаллических фаз в жевательной резинке с соответствующими эксципиентами, известными специалистам в данной области. Образец 1, показанный линией с ромбиками, соответствует коммерчески доступному Nicorette^®, 2 мг, выпускаемому Pharmacia & Upjohn. Составы образца 2, показанного линией с квадратиками, и образца 3, показанного линией с треугольниками, приведены в примере 8. Опыты проводились, как описано в патенте США 5087424.

Подробное описание изобретения
Композиции по изобретению включают активное лекарственное вещество, предпочтительно никотин. Более конкретно композиции содержат никотин, входящий в состав жидкокристаллических фаз или любого предшественника или его вторичный продукт, и дисперсии, предпочтительно без ограничения, коллоидные дисперсии указанных жидкокристаллических фаз, их предшественников или вторичных продуктов. Настоящее изобретение особенно включает композиции с регулируемым высвобождением, составы с биологически активным соединением предпочтительно, но не исключительно никотином, в кубических жидкокристаллических фазах типа I и II, гексагональных жидкокристаллических фазах типа I и II, промежуточных жидкокристаллических фазах типа I и II и ламеллярных фазах, во всех случаях независимо от пространственного расположения групп и предшественников или вторичных продуктов указанных жидкокристаллических фаз, включая любую фазу или смесь фаз, заимствованную во время применения этого состава путем таким образом вызванного изменения или изменений, происходящих в виде изменений физической или химической природы, оказывающих влияние на один или несколько переменных параметров состояния, определяющих систему.

Фазы предшественников или вторичных продуктов включают, таким образом, помимо вышеупомянутых жидкокристаллических фаз любую фазу, которая не характеризуется как жидкокристаллическая фаза, включая, без ограничения, твердые фазы, фазы растворов мицеллярного типа I и II, фазу растворов двухслойного типа, включая фазу пористого материала (фаза L₃), фазу L₂ и истинные растворы.

Предпочтительно использовать указанные жидкокристаллические составы, их предшественники и вторичные продукты для замены табака, прекращения курения и вместо курения. Более конкретно, указанные жидкокристаллические составы, их предшественники и вторичные продукты полезны при лечении указанных состояний при использовании самих по себе или в соответствующих приспособлениях, известных специалистам в области лекарственных средств и дозированных форм, при чрескожном введении или через слизистую оболочку.

Вышеупомянутые жидкокристаллические составы, их предшественники и вторичные продукты могут вводиться в пластырях, накладках, жевательной резинке, таблетках и других формах, используемых в комбинации с указанными жидкокристаллическими составами, их предшественниками и вторичными продуктами. Более конкретно вышеупомянутые жидкокристаллические составы, их предшественники и вторичные продукты предпочтительно применяются в виде чрескожных дозированных форм никотина и буккальных дозированных форм никотина или в сочетании с ними. Более предпочтительно указанные жидкокристаллические составы, их предшественники и вторичные продукты применяются для буквального введения никотина в нескольких дозированных формах, включая, без ограничения, жевательную резинку, лепешки, подъязычные таблетки и накладки, в том числе дозированные формы, используемые для замены влажного или жевательного табака. Вышеупомянутые жидкокристаллические составы, их предшественники и вторичные продукты применяются для нанесения покрытия на объемный носитель, предпочтительно, но не исключительно инертной природы. Наиболее предпочтительно наносить это покрытие на гранулы или порошок крахмала или другой полимер.

В препаративных формах вышеуказанных дисперсных жидкокристаллических составов, их предшественников и вторичных продуктов, содержащих биологически активное вещество предпочтительно но не исключительно, никотин, жидкокристаллическая фаза, ее предшественники или вторичные продукты, предпочтительно выбираются без ограничения, из коллоидных частиц, пригодных для назального аэрозоля или капель, или аэрозоля или капель для перорального введения. Дисперсные жидкокристаллические составы, их предшественники и вторичные продукты предпочтительно выбираются, без ограничения, из группы кубических жидкокристаллических фаз типа I и II, гексагональных жидкокристаллических фаз типа I и II, промежуточных жидкокристаллических фаз типа I и II и ламеллярных фаз, во всех случаях независимо от пространственного расположения групп, предшественников или вторичных продуктов указанных жидкокристаллических фаз, включая любую другую фазу или их смесь, заимствованные во время применения состава при изменении или изменениях, вызванных изменениями физической или химической природы, оказывающими влияние на один или несколько переменных параметров, характеризующих систему. Стабильные дисперсные части вышеупомянутой жидкокристаллической фазы, или смеси фаз, или их предшественников, или вторичных продуктов легко получаются различными методами фрагментации, известными специалистам. Предпочтительным является спонтанное образование стабильных коллоидных дисперсий вышеупомянутой жидкокристаллической фазы, или смеси фаз, или их предшественников. Вышеупомянутые коллоидные составы вышеупомянутых жидкокристаллических фаз или их предшественников и вторичных продуктов, содержащие никотин, могут применяться для изготовления назальных и буккальных/подъязычных дозированных форм в виде капель и аэрозолей и аэрозольной дозированной формы для введения в легкие или для других форм, используемых в комбинации или в сочетании с указанными жидкокристаллическими составами, их предшественниками или вторичными продуктами. Более конкретно указанные жидкокристаллические составы, их предшественники или вторичные продукты предпочтительно применяются в дозированных формах, предназначенных для назального, легочного или буккального введения никотина или в сочетании с этими дозированными формами.

Композиции по изобретению содержат никотин и предпочтительно, но не исключительно локальный топический анальгетик. Такие композиции включают топический локальный анальгетик, выбранный, без ограничения, из следующих веществ: бензилового спирта, бензокаина, хлорбутанола, хлорпрокаина, гвоздики, эвгенола, лидокаина, гидрохлорида лидокаина, мепивакаина, фенола, прилокаина, прокаина, тетракаина, гидрохлорида тетракаина, салицилового спирта или их смеси. Предпочтительно получать эти композиции в растворе или вышеупомянутых составах указанных жидкокристаллических фаз, их предшественников или вторичных продуктов и их коллоидных дисперсиях. Указанные составы характеризуются сниженными побочными эффектами, связанными с локальным раздражением, вызванным действием никотина на блокирующие периферические болевые рецепторы, которые в противном случае были бы заняты никотином.

Конкретно композиции по изобретению включают одно или несколько поверхностно-активных веществ предпочтительно, без ограничения, один или несколько полярных липидов, выбранных из не ограничивающей группы гликолипидов, фосфолипидов, моноглицеридов и диглицеридов или их смесей, предпочтительно те полярные липиды, которые известны специалистам в данной области, с образованием жидкокристаллических фаз, находящихся в равновесии с любым фактором, характеризующимся переменным параметром состояния.

Более конкретно композиции по изобретению включают один или несколько биологически активных веществ, предпочтительно никотин, один или несколько моноглицеридов, предпочтительно, но без ограничения, выбранных из группы, состоящей из эфиров глицерина и пальмитолеиновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой, линолеиновой и арахидоновой кислот. Наиболее предпочтителен эфир глицерина и олеиновой кислоты. Необязательные компоненты помимо обычных фармацевтических эксципиентов включают, без ограничения, одну или несколько жирных кислот, выбранных, без ограничения, из группы стеариновой кислоты, пальмитиновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты, линолеиновой кислоты, арахидоновой кислоты, один или несколько полярных растворителей, таких как водные растворы, глицерин или пропиленгликоль или их смеси, один или несколько локальных анальгетиков, взятых в количествах, обеспечивающих образование состава, образующего или способного образовать жидкокристаллическую фазу при изменении любого из переменных параметров состояния - состава, температуры и давления или их комбинации. Кроме того, включаются обычно используемые фармацевтические эксципиенты, такие как вкусовые вещества, подсластители, буферные агенты, стабилизаторы, и такие компоненты могут быть добавлены, не выходя за рамки данного изобретения.

Формы воплощения, технология и методы изготовления композиций по изобретению ниже иллюстрируются примерами, не ограничивающими изобретение.

Пример 1.

Моноолеат глицерина, олеиновая кислота, никотин, чистый глицерин и вода в следующих количествах:
Компонент - Вес. %
Моноолеат глицерина - 45
Олеиновая кислота - 10
Никотин - 10
Глицерин - 10
Фосфатный буфер (рН 7,0) - 15
смешивают при комнатной температуре. Вышеуказанный состав может быть приготовлен различными путями.

Один путь осуществляют следующим образом. К твердому моноалеату глицерина добавляют олеиновую кислоту и дают смеси образовать раствор, в который добавляют никотин. К полученному таким образом раствору добавляют глицерин и дают смеси образовать раствор, к которому добавляют воду с образованием кубической жидкокристаллической фазы.

Эта композиция по изобретению пригодна для замены табака, прекращения курения и вместо курения, что осуществляется различными методами. Композицию в виде адгезионного геля наносят непосредственно на буккальную слизистую оболочку, через которую вводится никотин. Композицию расплавляют и выливают на накладку, показанную на фиг.3, которую наносят на желательный участок, такой как внутренняя поверхность щеки, где и высвобождается никотин.

Пример 2.

Композиции, указанные в таблице 1, были получены дважды, как описано в примере 1 и in vitro высвобождение никотина в фосфатном буфере (рН 7,0) из композиций определяли при помощи коммерчески доступного приспособления для определения растворения согласно USP. Результаты показаны на фиг.2.

Легко можно видеть, что получены композиции с регулируемой скоростью высвобождения. Важными факторами являются отношение никотин: олеиновая кислота и содержание воды. Таким образом, данное изобретение можно использовать для регулирования скорости высвобождения никотина.

Пример 3.

Моноолеат глицерина, олеиновую кислоту, бензиловый спирт, никотин и воду смешивают в следующих количествах:
Компонент - Вес. %
Моноолеат глицерина - 8
Олеиновая кислота - 4
Бензиловый спирт - 4
Никотин - 4
Вода - 80
Вышеуказанная композиция может быть получена различными путями. Один путь заключается в следующем. К твердому моноалеату глицерина добавляют олеиновую кислоту и бензиловый спирт и дают смеси образовать раствор, в который добавляют никотин. К полученному таким образом раствору добавляют воду и дают смеси образовать гексагональную жидкокристаллическую фазу типа I.

Эта композиция по изобретению пригодна для замены табака, прекращения курения и его замены различными способами. Композицию накладывают в виде адгезионного геля непосредственно на буккальную слизистую оболочку, где высвобождается никотин. Композицию расплавляют и выливают на накладки, показанные на фиг.3, которые применяют в желательном месте, таком как внутренняя поверхность щеки, где высвобождается никотин.

Пример 4.

Моноолеат глицерина, олеиновую кислоту, бензокаин и никотин смешивают в следующих количествах:
Компонент - Вес. %
Моноолеат глицерина - 2
Олеиновая кислота - 1
Бензокаин - 1
Никотин - 1
Вода - 95
Вышеуказанный состав может быть получен различными путями. Один путь заключается в следующем. К твердому моноалеату глицерина добавляют олеиновую кислоту и никотин и дают смеси образовать раствор, к которому добавляют бензокаин и дают ему раствориться. К полученному таким образом раствору добавляют одну пятую часть от количества воды, указанного в таблице, и дают смеси образовать гексагональную жидкокристаллическую фазу типа I, к которой добавляют остальное количество воды, после чего спонтанно образуется стабильная коллоидная дисперсия. Эта композиция по изобретению может применяться для замены табака, замены и прекращения курения различными методами, примеры которых приведены ниже. Композиция может быть в виде капель или аэрозоля и использоваться в стандартном приборе для назального введения никотина. Для похожей цели ее можно применять в виде капель или аэрозоля для перорального введения. Кроме того, она образует жидкие аэрозоли и используется в стандартных приборах, которые известны специалистам в данной области, работающих с частицами, размер которых лежит в коллоидной области, пригодных для введения никотина в легкие через слизистую оболочку легких.

Пример 5.

Бензиловый спирт и никотин смешивают с образованием раствора, к которому добавляют воду с получением композиции следующего состава:
Компонент - Вес. %
Никотин - 1
Бензиловый спирт - 1
Вода - 98
Вышеуказанная композиция может быть получена различными путями, в нее могут быть добавлены необязательные компоненты, такие как стабилизаторы, буферные агенты, подсластители и ароматизаторы. Композиция может быть введена в нос на слизистую оболочку при помощи ингалятора с дозированной подачей, такого как описанный в патенте США 4579858, для замены табака, прекращения и замены курения. Кроме того, композиция может применяться в виде аэрозоля для перорального введения путем введения раствора непосредственно в рот и на слизистую оболочку.

Пример 6.

Композиции, указанные в таблице 2, получают, как описано в примере 1 выше, и испытывают на in vitro проницаемость никотина через кожу. Результаты показаны на фиг.4 и условия указаны при описании фигуры.

Очевидно, что данное изобретение можно применять для регулируемого введения никотина через кожу.

Пример 7.

Композиции, указанные в таблице 3, были получены, как описано в примере 1, и испытаны для in vitro введения никотина в буккальный эпителий свиньи, чтобы определить проницаемость никотина.

Результаты показаны на фиг. 5, а в таблице 4 указаны средние величины проникновения никотина. Проведение опыта описано при объяснении таблицы 4.

Легко оценить, что данное изобретение обеспечивает регулируемое высвобождение никотина и регулируемое проникновение через буккальный эпителий свиньи in vitro.

Пример 8.

Композиция состава (см табл. 5) может быть смешана с основой жевательной резинки и необязательными ароматизаторами в следующих количествах:
Компонент - Вес. %
Жидкокристаллическая фаза состава 2 или 3 выше. - 2
Основа жевательной резинки (Dreyco) - 77
Порошок сорбита - 15
Раствор сорбита (70%) - 4
Ароматизаторы - 2
и может быть переработана с получением жевательной резинки известными методами. In vitro высвобождение никотина из жевательной резинки, определенное в соответствии с патентом США 5087424, показано на фиг.6 вместе с аналогичным показателем для 2 мг Nicorette^®. Специалистам ясно, что композиция характеризуется регулируемой скоростью высвобождения никотина. Понятно, что можно использовать предшественники описанных жидкокристаллических фаз, в которых изменение происходит при изменении переменных параметров, выбранных из химического состава, предпочтительно водной активности, температуры тела или комбинации этих параметров.

Дальнейшие аспекты данного изобретения видны на фиг.1.

На фиг. 1 показана треугольная диаграмма, используемая для иллюстрации фазового поведения четырехкомпонентной системы, состоящей из олеиновой кислоты, никотина, моноолеата глицерина и воды. На фиг.1 показан пример (не ограничивающий изобретение) поведения фаз при мольном отношении олеиновая кислота: никотин, равном 1:1. Можно применять и другие соотношения.

На этой диаграмме показаны некоторые из физических фаз, образовавшихся при различных составах, показанных на диаграмме. Этими фазами могут быть, например, обогащенная водой одноразмерная ламеллярная жидкокристаллическая фаза 1, гексагональная (тип II) жидкокристаллическая фаза 2, свободнотекущая жидкая фаза 3, твердая кристаллическая фаза 4, обедненная водой одноразмерная ламеллярная жидкокристаллическая фаза 5 и трехразмерная кубическая жидкокристаллическая фаза 6 (тип II).

На этой фигуре видно, что состав фазы 3 вдоль указанной линии 8 при контакте с водой или любой полярной жидкостью, такой как слюна или любая другая жидкость в организме, меняет физическое состояние состава по направлению к углу, где находится вода, вдоль линии 8. Таким образом, при воздействии большого количества воды вязкость свободнотекучей жидкости композиции возрастает, как только она приобретает гексагональное жидкокристаллическое состояние типа II и затем переходит в многофазные области (не показаны на фигуре 1), чтобы в конце перейти в трехкомпонентную фазовую область, в которой кубическая жидкокристаллическая фаза сосуществует с ламеллярной фазой 1 в соответствии с составом, указанным вдоль линии 8. В этой трехфазной области кубическая жидкокристаллическая фаза 6 легко диспергируется и образует маленькие частицы, окруженные ламеллярной фазой 1.

Как известно специалистам в данной области, адгезия к таким поверхностям, как слизистая оболочка во рту, достигается и значительно возрастает благодаря абсорбции воды и последовательным изменениям физических состояний, как это видно вдоль линии 8 на фиг. 1.

Похожим образом твердая кристаллическая фаза с составом вдоль линии 9 проходит через последовательные изменения физических состояний при поглощении или добавлении воды, как показано вдоль линии 9, и, наконец, переходит в вышеупомянутую трехфазную область, показанную вдоль линии 8. Выше была описана пригодность содержащих никотин жидкокристаллических фаз для замены табака или прекращения курения. Однако специалистам в данной области очевидным является использование указанных фаз для лечения других состояний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и неспецифический язвенный колит, для которых известно лечебное действие никотина.

Изобретение относится к медицине, к композиции, содержащей полярный липидный состав на основе никотина в жидких кристаллах и их коллоидных дисперсиях и в их предшественниках или вторичных продуктах, которые при контакте с жидкостью тела и/или под влиянием температуры тела превращаются в жидкие кристаллы или смесь жидких кристаллов, который действует как матрица с регулируемым высвобождением никотина, пригодная, например, для прекращения курения и/или замены курения. Описанные композиции указанных жидких кристаллов, или их дисперсий, или их предшественников, или вторичных продуктов, содержащие никотин и антираздражители, или местный анальгетик, или любые их комбинации, снижают локальное раздражающее действие никотина или маскирует его вкус. Возможные пути введения и средства введения включают буккальное введение, в том числе жевательную резинку, в которую переработаны жидкие кристаллы, их дисперсии, или их предшественники, или вторичные продукты, буккальные адгезивы, гели и накладки с использованием жидкого кристалла, его дисперсии или предшественника, и аэрозоль для перорального введения с использованием дисперсии указанных жидких кристаллов, их предшественников или вторичных продуктов, назальные аэрозоль и гель с использованием жидких кристаллов и их дисперсий, их предшественников или вторичных продуктов, локальное введение в виде адгезивных накладок и гелей с использованием указанных жидких кристаллов, или их предшественников, или вторичных продуктов. Описан также способ лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона или неспецифического язвенного колита. Изобретение не вызывает побочных эффектов, биодоступно, удобно при использовании. 5 с. и 29 з.п.ф-лы, 6 ил., 5 табл.

1. Композиция, заменяющая табак, содержащая никотин и локальный анальгетик или смесь локальных анальгетиков для уменьшения местного раздражения, связанного с действием никотина, а также один или несколько моноглицеридов. 2. Композиция, заменяющая табак, содержащая никотин, один или несколько полярных липидов и одно или несколько анионных поверхностно-активных веществ в количествах, достаточных для образования жидкокристаллической фазы, или ее предшественника, или вторичного продукта при помещении в полярный растворитель. 3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что полярный растворитель представляет собой водные растворы, глицерин, или пропиленгликоль, или их смесь. 4. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что жидкокристаллическая фаза, или ее предшественник, или вторичный продукт представляет собой любую фазу из нижеследующих: кубические жидкокристаллические фазы типа I или типа II, гексагональные жидкокристаллические фазы типа I или типа II, промежуточные жидкокристаллические фазы типа I или типа II и ламеллярные фазы, во всех случаях независимо от пространственного распределения групп и предшественников или вторичных продуктов по отношению к указанным жидкокристаллическим фазам, включая любую фазу или их смесь, обусловленных применением состава при изменении физической или химической природы, оказывающем влияние на один или несколько переменных параметров состояния, определяющих систему, твердые фазы, фазы раствора мицеллярного типа I типа II, фаза раствора двухслойного типа, включая фазу пористого материала ( фаза L₃), фаза L₂, микроэмульсии и истинные растворы. 5. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что один или несколько полярных липидов представляют собой моноглицериды. 6. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что одно или несколько анионных поверхностно-активных веществ представляют собой жирные кислоты. 7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что одна или несколько жирных кислот выбраны из группы, состоящей из стеариновой кислоты, пальмитиновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты, линолеиновой кислоты и арахидоновой кислоты. 8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что жирная кислота представляет собой олеиновую кислоту. 9. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит локальный анальгетик или смесь локальных анальгетиков. 10. Композиция по п.1 или 9, отличающаяся тем, что локальный анальгетик или локальные анальгетики выбраны из бензилового спирта, бензокаина, хлорбутанола, хлорпрокаина, гвоздики, эвгенола, лидокаина, гидрохлорида лидокаина, мепивакаина, фенола, прилокаина, прокаина, тетракаина, гидрохлорида тетракаина и салицилового спирта или их комбинаций. 11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что локальным анальгетиком является бензокаин. 12. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что локальный анальгетик представляет собой бензиловый спирт. 13. Композиция по п.1 или 5, отличающаяся тем, что один или несколько моноглицеридов выбраны из группы, состоящей из эфиров глицерина и пальмитиновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой, линолеиновой и арахидоновой кислот. 14. Композиция по п.1 или 5, отличающаяся тем, что моноглицерид представляет собой моноолеинат. 15. Композиция по п.1 или 5, отличающаяся тем, что моноглицерид представляет собой монолинолеат. 16. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит фармацевтически приемлемые добавки для использования в качестве лекарственного средства. 17. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемые добавки выбраны из группы, состоящей из ароматизирующих веществ, подсластителей, буферных агентов и стабилизаторов. 18. Композиция по п.16 или 17, предназначенная для лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона или неспецифического язвенного колита. 19. Композиция по п.16 или 17, предназначенная для назального, буккального, чрескожного введения или для введения через слизистую оболочку или в легкие. 20. Композиция по п.16 или 17, предназначенная для введения в виде назального аэрозоля или геля, буккального аэрозоля, жевательной резинки, таблетки, лепешки, кожной накладки, адгезива или геля, буккальной накладки, адгезива, или геля, или аэрозоля или для введения в легкие. 21. Композиция по п.16 или 17, предназначенная для чрескожного введения за ухом человека. 22. Способ получения композиции, заменяющей табак, включающий смешение никотина и одного или нескольких полярных липидов и одного или нескольких анионных поверхностно-активных веществ в количествах, достаточных для образования жидкокристаллической фазы, или ее предшественника, или вторичного продукта при помещении в полярный растворитель. 23. Способ по п.22, отличающийся тем, что один или несколько полярных липидов представляют собой моноглицериды. 24. Способ по п.22, отличающийся тем, что одно или несколько анионных поверхностно-активных веществ представляют собой жирные кислоты. 25. Способ по п.24, отличающийся тем, что одна или несколько жирных кислот выбраны из группы, состоящей из стеариновой кислоты, пальмитиновой кислоты, олеиновой кислоты, линолеиновой кислоты, линолевой кислоты и арахидоновой кислоты. 26. Способ по п.25, отличающийся тем, что жирная кислота представляет собой олеиновую кислоту. 27. Способ по п.23, отличающийся тем, что моноглицерид представляет собой моноолеинат. 28. Способ по п.23, отличающийся тем, что моноглицерид представляет собой монолинолеинат. 29. Способ по п.22, отличающийся тем, что добавляют и смешивают с другими ингредиентами локальный анальгетик или смесь локальных анальгетиков. 30. Способ по п.29, отличающийся тем, что локальный анальгетик или локальные анальгетики выбраны из бензилового спирта, бензокаина, хлорбутанола, хлорпрокаина, гвоздики, эвгенола, лидокаина, гидрохлорида лидокаина, мепивакаина, фенола, прилокаина, прокаина, тетракаина, гидрохлорида тетракаина и салицилового спирта или их смесей. 31. Способ по п.30, отличающийся тем, что локальный анальгетик представляет собой бензокаин. 32. Способ по п.30, отличающийся тем, что локальный анальгетик представляет собой бензиловый спирт. 33. Способ лечения табакокурения, включающий введение композиции по пп. 1-21. 34. Способ лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона или неспецифического язвенного колита путем введения композиции по пп.1-21.