Изобретение относится к области медицины и касается создания спазмолитического средства в таблетированной форме.
Известно спазмолитическое, противовоспалительное средство, содержащее в качестве активных веществ нестероидный противовоспалительный препарат питофенон и фенпивериний. Средство используют в различных лекарственных формах, в том числе таблетированной (ЕР 868915/. 1998).
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является средство Баралгин в таблетированной форме, содержащий в одной таблетке в качестве активных веществ анальгин 0,5 г, 4-/пиперидино-этокси/-карбметокси-бензофенона гидрохлорид 0,005 г и 2,2-дифенил-4-пиперидил-ацетамида бромметилат 0,0001 г (М.Д. Машковский, Лекарственные средства, Вильнюс, 1993 г, ч. 1, с. 160).
Задачей настоящего изобретения является создание отечественного препарата на основе действующих веществ - анальгин, питофенона гидрохлорид и фенпивериния бромид в форме таблеток, обладающего хорошей биодоступностью по полноте и скорости всасывания благодаря качественному и количественному подбору вспомогательных веществ.
Для решения поставленной задачи спазмолитическое средство содержит активные вещества: анальгин, питофенона гидрохлорид, фенпивериния бромид, а также вспомогательные вещества: поливинилпирролидон, крахмал картофельный, натрия гидрокарбонат, тальк, лактозу, магния стеарат и кальция стеарат при необходимости. Спазмолитическое средство включает указанные компоненты в соотношении, мас.%:
Анальгин - 60-75
Питофенона гидрохлорид - 0,56-0,8
Фенпивериния бромид - 0,01-0,016
Крахмал картофельный - 0,7-5,0
Поливинилпирролидон - 1,0-3,0
Натрия гидрокарбонат - 0,4-1,0
Магния стеарат - 0-1,0
Кальция стеарат - 0-2,0
Тальк - 0,4-3,0
Лактоза - Остальное
Для получения таблеток БРАЛАНГИН активные вещества анальгин, питофенона гидрохлорид, фенпивериния бромид и вспомогательные вещества смешивают, проводят влажную грануляцию. Полученный гранулят сушат, опудривают скользящими и таблетируют.
Была проведена экспериментальная оценка относительной биодоступности препарата БРАЛАНГИН, представляющего собой комбинированную лекарственную форму в виде таблеток, содержащих три лекарственных вещества, а именно метамизол натрий, питофенона гидрохлорид и фенпивериний бромид. Биодоступность БРАЛАНГИНА оценивалась по его основному действующему началу - метамизолу натрию. В качестве препарата сравнения были использованы таблетки БАРАЛГИН производства фирмы Югоремедиа, Югославия.
Исследования проводили на здоровых кроликах-самцах породы Шиншилла с массой от 3,0 до 3,7 кг.
Кроликам вводили натощак (животные не получали пищи в течение ночи) таблетку БРАЛАНГИН или БАРАЛГИН (500 мг метамизола натрия) с помощью глоточного зонда.
Пробы крови объемом 2-2,5 мл отбирали шприцем из краевой вены уха животного. Отбор производили непосредственно перед и в течение 8 ч после введения препарата (по 9 образцов у каждого кролика).
Пробы крови центрифугировали в течение 30 мин при 3000 об/мин, полученные образцы сыворотки крови хранили при температуре минус 20oС до начала исследования.
Количественное определение метамизола в пробах проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЖХ). Образцы сыворотки крови (0,1 мл) смешивали с 0,5 мл ацетонитрила, смесь встряхивали в течение 2 мин на вибромиксере, после чего центрифугировали в течение 10 мин при 6000 об/мин при 4oС. Надосадочный слой (15 мкл) вводили в хроматограф. Разделение проводили на колонке "Nucleosil 10 С18" (фирма Machery-Nagel, Германия) длиной 250 мм с внутренним диаметром 4 мм. В качестве подвижной фазы использовали смесь ацетонитрила с 0,01М раствором К2НР04, в соотношении 20:80 об/об; скорость потока - 1,3 мл/мин, детектирование - при 265 нм. Калибровочный график линеен в диапазоне концентраций метамизола от 1 до 100 мкг/мл. Минимальная определяемая концентрация - 0,5 мкг/мл, стандартная ошибка определения 6,3%. Типичные хроматограммы образцов сыворотки крови, содержащей и не содержащей метамизол, представлены на фиг. 1.
Индивидуальные профили изменения концентрации (С) метамизола в сыворотке крови во времени (t), зарегистрированные после приема таблеток БРАЛАНГИН (А) и БАРАЛГИН (В), характеризовали максимальной концентрацией метамизола (Сmaх, наибольшее из измеренных значений) и временем ее достижения (tmax), а также площадью под кривой "концентрация метамизола - время" (AUC8h) в пределах от нуля до момента отбора последней пробы крови (t=8 ч), рассчитанной методом трапеций.
В качестве оценки относительной степени всасывания (f'-относительная биодоступность) метамизола при его приеме в форме препарата БРАЛАНГИН использовали отношение
f'=AUC8h A/AUC8h B, (1)
а скорости всасывания - отношение Сmax/AUC8h. В каждом случае вычисляли величину отношения СA mах/СB mах (f"), а также среднее время удержания препарата в системном кровотоке (MRT).
Статистический анализ результатов определения концентрации метамизола в сыворотке крови и параметров фармакокинетики и биодоступности оценивали в расчете среднегеометрических значений [Мц=ехр(ln МA)] и их интервальной оценки, вычисляемой как ехр(ln МA±ln SD), где МA - среднее арифметическое, а SD - стандартное отклонение. Для параметра tmах среднее значение рассчитывали как среднеарифметическое, а интервальную оценку - как (МA±SD).
Усредненные фармакокинетические профили метамизола описывали уравнением
C(t)=А2 exp(-ke1 t) - A1 exp(-ka t), (2)
где A1 и А - комплексные параметры, a kе1 и ka - соответственно константы скорости элиминации и всасывания.
Параметры уравнения (2) рассчитывали методом нелинейного регрессионного анализа. Усредненные профили характеризовали значениями максимальной концентрации метамизола и времени ее достижения, а также площади под кривой "концентрация метамизола - время" в пределах от 0 до бесконечности (AUG), которые вычисляли по параметрам уравнения (2). Кроме того, вычислены значения площади под кривой "концентрация метамизола - время" в пределах от 8 ч (последняя проба) до бесконечности (AUC8h-∞)), которые определяли по формуле
AUC8h-∞C8h/kel,
где C8h - значение концентрации метамизола в последней пробе, рассчитанное по параметрам уравнения (2).
Концентрации метамизола в сыворотке крови животных, которые получали препараты БРАЛАНГИН и БАРАЛГИН, приведены в табл. 1 и 2 соответственно, а индивидуальные фармакокинетические профили - на фиг. 2 и 3. Как видно на фиг. 2, характер фармакокинетических кривых, полученных после приема препаратов БРАЛАНГИН и БАРАЛГИН, в целом сходен, при этом индивидуальная вариабельность концентраций метамизола примерно одинакова. Как видно на фиг. 3, различия в уровнях метамизола, отмеченных после введения изученных препаратов, не носят систематического характера. Так, у кролика 4 уровни метамизола после введения препарата БРАЛАНГИН были выше, а у кролика 6 - ниже, чем после введения препарата БАРАЛГИН, тогда как у остальных животных уровни лекарственного вещества оказались примерно одинаковыми.
Значения параметров, характеризующих индивидуальные фармакокинетические профили, приведены в табл. 3. Как следует из представленных данных, значения максимальной концентрации метамизола после введения исследуемого препарата и препарата сравнения, а также времени ее достижения отличались незначительно (в среднем 69,4 против 65,2 мкг/мл и 1,8 против 1,5 ч соответственно). Близкими оказались и средние значения площади под кривой "концентрация метамизола - время" (239 мкг•ч/мл для препарата БРАЛАНГИН против 224 мкг•ч/мл для препарата БАРАЛГИН), а также времени удержания лекарственного вещества в системном кровотоке (3,0 и 2,9 ч соответственно).
Относительная степень всасывания метамизола (относительная биодоступность - (f') после приема препарата БРАЛАНГИН и отношение максимальных концентраций для исследуемого препарата и препарата сравнения (f") в среднем были несколько выше единицы (1,07 и 1,06 соответственно, табл. 4).
Таким образом, изученные препараты обладают одинаковой биодоступностью по полноте всасывания, поскольку средние величины параметров (f') и (f") не выходят за допустимые пределы (0,90-1,15). Также одинаково биодоступны препараты и по скорости всасывания: средние значения отношения Cmax/AUC8h как характеристики скорости всасывания лекарственного средства для таблеток БРАЛАНГИН и БАРАЛГИН оказались одинаковыми (0,29 ч-1 в обоих случаях).
Препарат БРАЛАНГИН прошел испытания на определение специфической активности, а именно анальгезирующей, антипиретической и спазмолитической, а также фармакотоксикологические исследования, включающие определение острой и субхронической токсичности препарата.
Специфическая активность БРАЛАНГИНА определялась в экспериментах на белых мышах, кроликах и морских свинках в сравнении с зарубежным препаратом "Баралгин" фирмы "Югоремедия" (Югославия). Исследования проводили в соответствии с Методическими рекомендациями Фармакологического Государственного комитета (Москва, 2000).
Оценку анальгезирующей активности препарата БРАЛАНГИН в сравнении с препаратом БАРАЛГИН проводили в экспериментах на белых мышах массой 20-22 г с использованием метода "корчей".
Болевую реакцию у животных вызывали внутрибрюшинным введением 0,7% раствора уксусной кислоты в дозе 0,3 мл/мышь. После инъекции у животных возникали характерные судорожные движения всего тела - "корчи", наличие и частоту появления которых регистрировали на протяжении 15 мин.
Предварительно за 30 мин до инъекции раствора уксусной кислоты животным вводили внутрь испытуемые препараты.
Препараты испытывали в трех дозах: 2,0 мг/мышь, 4,0 мг/мышь и 8,0 мг/мышь, эквивалентных в пересчете по поверхности тела терапевтическим дозам для человека в диапазоне от 500 мг до 3000 мг. Перед введением препараты суспендировали в 1% растворе желатины так, чтобы каждая из испытуемых доз содержалась в объеме 1,0 мл. Указанный объем вводили мышам однократно внутрь с помощью специального зонда. Каждую из доз испытывали на 10 животных. Контрольные животные (16 особей) получали 1% раствор желатины в том же объеме.
Полученные результаты приведены в табл. 5. Установлено, что введение обоих сравниваемых препаратов во всех испытанных дозах не только предупреждало возникновение приступов "корчей" у части животных, но и значительно снижало частоту их появления по сравнению с таким же показателем в контроле. При этом величины показателей, характеризующих анальгезирующую активность препарата БРАЛАНГИН, не отличались от подобных показателей для препарата БАРАЛГИН.
Таким образом, уровень анальгезирующей активности препарата БРАЛАНГИН не отличается от уровня подобной активности препарата БАРАЛГИН фирмы "Югоремедия".
Оценку антипиретической активности препарата БРАЛАНГИН в сравнении с препаратом БАРАЛГИН проводили в экспериментах на кроликах массой тела 2,5-3,0 кг. Лихорадочное состояние животных вызывали введением препарата "Пирогенал". Данный препарат представляет собой липополисахарид, выделенный из клеток бактерий Salmonella typhi.
Пирогенал вводили животным в краевую ушную вену в дозах 10 нг и 20 нг в 1 мл раствора натрия хлорида 0,9% д/и на 1 кг массы тела. Ректальное измерение температуры у животных проводили с помощью электронного термометра с точностью 0,1oС. До введения препаратов температуру измеряли дважды с интервалом в 30 мин. За исходную температуру у животных принимали результат второго измерения. После введения препаратов температуру у животных измеряли 3 раза с промежутками в один час. По результатам измерений определяли максимальное повышение температуры (Δt) тела у каждого из кроликов по сравнению с исходной величиной.
Результаты приведены в табл. 6. Для проведения модельных экспериментов была выбрана доза пирогенала - 20 нг/кг, вызывающая критический подъем температуры тела в среднем до 1,1oС.
Препараты БРАЛАНГИН и БАРАЛГИН испытывали в двух дозах 25 мг/кг и 75 мг/кг, эквивалентных в пересчете по поверхности тела терапевтическим дозам для человека 500 мг и 1500 мг. Перед введением препараты суспендировали в 1% растворе желатины так, чтобы весь дозируемый объем составлял 4,0 мл. Указанный объем вводили кроликам однократно внутрь с помощью специального зонда. Каждую из доз испытывали на 6 животных. Контрольные животные (6 особей) получали 1% раствор желатины в том же объеме. Одновременно животным вводили внутривенно пирогенал в выбранной дозе 20 нг/кг.
Результаты измерений температуры тела у животных приведены в табл. 7. Как видно из таблицы, испытуемые препараты в обеих дозах оказывали значительный антипиретический эффект. При этом значения Δt, полученные в опыте с препаратом БРАЛАНГИН, не имеют статистических отличий от соответствующих значений для препарата БАРАЛГИН.
Спазмолитическую активность препарата определяли на изолированных отрезках подвздошной кишки морской свинки.
В состав каждой таблетки испытуемых препаратов входит по 0,005 г 4-(пиридининэтокси)-карбометоксибензофенона гидрохлорида - спазмолитика, действующего подобно папаверину непосредственно на сократительную систему гладкомышечных клеток. Оценку папавериноподобной активности проводили с использованием известного агониста - бария хлорида. Стандартная зависимость величины сокращения изолированного отрезка кишки от уровня концентрации бария хлорида в растворе приведена на фиг. 1 (Р. Блаттнер, Х и др., 1983 г.). За 100% принята величина сокращения, вызываемого субмаксимальной дозой бария хлорида (предельной дозой, вызывающей определенную и воспроизводимую сократительную реакцию).
В опыт брали самцов с массой тела 400-500 г. Отрезок кишки длиной 2,5 см помещали в ванночку объемом 30 мл с аэрируемым физиологическим раствором де Жалона (на 1 л воды дистиллированной - 9,0 г NaCl, 0,42 г КСl, 0,06 г CaCl2, 0,5 г NaHCO3, 0,5 г глюкозы). Температуру раствора поддерживали на уровне 35oС. Регистрацию сокращений отрезка под нагрузкой (563 мг) проводили в изотонических условиях с помощью механического рычага на закопченной бумажной ленте кимографа.
Для приготовления испытуемых растворов в мерную колбу емкостью 25 мл помещали 5 таблеток препарата "Бралангин" или препарата "Баралгин", добавляли дистиллированную воду. Содержимое колбы перемешивали до полного распадения таблеток. Затем доводили раствор до метки. Суспензии фильтровали через складчатый фильтр. В полученных неразведенных су-пернатантах ожидаемая концентрация спазмолитика (антагониста) составила 1,0•10-3 г/мл. С учетом этой величины готовили растворы препаратов для проведения исследования.
Длительность экспозиций агониста - бария хлорида, а также антагонистов в испытуемых растворах, равнялась 1 мин, интервал между воздействиями составлял не менее 4,5 мин.
За 100% был принят пик, вызванный конечной концентрацией бария хлорида 5,21•10-3 г/мл (С), высота которого составляет 50% от пика субмаксимальной дозы. Концентрация С была найдена аналитически, исходя из уравнения линейной регрессии зависимости величины сокращений от дозы бария хлорида. После двух одинаковых сокращений отрезка в ответ на эту концентрацию агониста регистрировали постепенное снижение амплитуды сокращений изолированной подвздошной кишки морской свинки в ответ на воздействие субмаксимальной дозы бария хлорида (2,0•10-4 г/мл) на фоне возрастающих концентраций испытуемого препарата.
Полученные средние значения рА2 и А для испытуемых препаратов приведены в табл. 8.
Как видно из табл. 8, анализ полученных результатов с помощью критерия Стьюдента не выявил статистически значимых различий между средними значениями рА2 и А для испытуемых препаратов.
В экспериментах на белых мышах и крысах изучали острую и субхроническую токсичность препарата "Бралангин" в сравнении с аналогичным зарубежным препаратом "Баралгин" (Югославия). Исследования проводили в соответствии с Методическими рекомендациями Фармакологического Государственного комитета (Москва, 2000).
Препараты испытывали в дозах от 40 мг/мышь (200 мг/кг) до 100 мг/мышь (5000 мг/кг) в пересчете на метамизол натрия. Перед введением препараты суспендировали в 1% растворе желатины так, чтобы в 1,0 мл суспензии содержалось 100 мг метамизола натрия. Суспензию дозировали животным, изменяя вводимый объем соответственно величине каждой из испытуемых доз. Препараты вводили мышам однократно внутрь с помощью специального зонда. Каждую из доз испытывали на 10 животных. За состоянием животных наблюдали на протяжении 14 суток.
Результаты экспериментов приведены в табл. 9.
Введение испытуемых препаратов в дозе 40 мг/мышь вызывало одышку у животных, которая развивалась в течение одного часа. После введения препаратов в дозе 50 мг/мышь у мышей снижалась двигательная активность с нарушением координации движений, появлялась одышка. Через 1 ч после введения препаратов в дозах 80 мг/мышь и 100 мг/мышь у животных развивалась адинамия, распластанное положение. В течение 24 ч в этих группах была зарегистрирована гибель животных. Отмеченные признаки интоксикации исчезали у оставшихся животных на следующие сутки. В последующие 14 дней наблюдения гибели животных не наблюдалoсь.
Величину средней смертельной дозы (ЛД50) каждого из испытуемых препаратов с доверительным интервалом для уровня вероятности 0,95 рассчитывали по методу Беренса-Кербера в модификации Ван дер Вардена.
ЛД50 препарата "Бралангин" составляет 73,5 мг/мышь или 3675 мг/кг. Согласно принятой классификации токсичности веществ его можно отнести к IV классу "Малотоксичные вещества" (К.К. Сидоров, 1973).
В острых опытах белым крысам обоего пола весом 200±10 г вводили однократно внутрь препарат "Бралангин" и препарат сравнения в дозах от 2,5 г/кг до 7,5 г/кг в пересчете на метамизол натрия. За 18 ч до введения у животных отбирали корм. Препараты суспендировали в 1% растворе желатины так, чтобы весь объем суспензии, вводимый животному, составлял 3,0 мл. Каждую из доз испытывали на 12 животных. Срок наблюдения за животными составлял 14 дней.
Введение обоих испытуемых препаратов в дозах 2,5 г/кг не вызывало каких-либо отклонений во внешнем виде, состоянии шерстного покрова, массе тела и двигательной активности на протяжении всего периода наблюдения. Гибель животных в течение суток была отмечена после увеличения вводимых доз до 5,0 г/кг и 7,5 г/кг. Не отмечено каких либо различий в картине и времени проявлении токсических эффектов обоих препаратов.
Субхроническую токсичность препарата определяли на белых крысах. Согласно инструкции по клиническому применению обычная суточная доза испытуемого препарата "Бралангин" и препарата сравнения "Баралгин" составляет 1500 мг. Эта величина эквивалентна при пересчете по поверхности тела дозе для крыс ≈135 мг/кг. Для экспериментов были выбраны две дозы препарата, превышающие указанную величину в два и четыре раза: 300 мг/кг и 600 мг/кг соответственно.
Для введения животным готовили суспензии обоих препаратов в 1% растворе желатины с концентрациями 30 мг и 60 мг в 1,0 мл. Вводимая доза приготовленных суспензий равнялась 1,0 мл на 100 г массы животного. Животные контрольной группы получали внутрь 1% раствор желатины в таком же объеме.
Животным обоего пола массой 180-200 г вводили препараты внутрь ежедневно в течение 14 дней. Каждая опытная и контрольная группа состояла из 10 особей.
В течение эксперимента регистрировали изменения массы тела животных, следили за состоянием их шерстного покрова, характером выделений, поведенческими реакциями.
После завершения курса введения препарата оценивали функциональное состояние центральной нервной системы по уровню ориентировочной двигательной активности животных в опытах с регистрацией перемещения крыс в закрытой камере, числа вставаний в банке и числа заглядываний в отверстия (норковый эффект).
После завершения курса введения препарата у животных брали кровь для проведения биохимических анализов и исследований периферической картины крови.
При наблюдении за животными, получившими испытуемые препараты в течение 14 дней, не обнаружено отклонений в их внешнем виде, состоянии шерстного покрова, характере выделений, поведенческих реакциях.
Введение испытуемых препаратов в обеих дозах 300 мг/кг и 600 мг/кг в течение 14 дней не влияло на динамику прибавки массы животных.
Ориентировочная двигательная активность, как показатель состояния центральной нервной системы, у животных в опытных группах не отличалась от таковой у животных в контрольной группе.
Анализ величин биохимических показателей крови животных не выявил каких-либо отличий в них для животных, которым вводили испытуемые препараты в обеих дозах по сравнению с аналогичными показателями крови животных контрольной группы.
Изучение гематологических показателей крови животных после введения им обоих препаратов в сравнении с аналогичными показателями крови животных, которым вводили 1% раствор желатины, не выявило существенных различий.
Проведенный морфометрический анализ не обнаружил отличий в относительной массе внутренних органов животных, получавших препараты, от аналогичных показателей для контрольных животных, за исключением тимуса, масса которого достоверно возросла у животных после введения обоих испытуемых препаратов в дозе 600 мг/кг. Патоморфологическое и патогистологическое исследование не обнаружило существенных изменений в изученных органах и тканях животных, получавших испытуемые препараты, по сравнению c таковыми у животных, которым вводили 1% раствор желатины.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ БОЛЕУТОЛЯЮЩИМ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ, АНТИПИРЕТИЧЕСКИМ И СПАЗМОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ | 2001 |
|
RU2183116C1 |
СПАЗМОЛИТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПАЗМОЛИТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ | 1997 |
|
RU2182016C2 |
АНТИДЕПРЕССАНТ АМИТРИПТИЛИН-ФЕРЕЙН | 2001 |
|
RU2203044C1 |
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО БРИЛИД АНТИБИОТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ | 2001 |
|
RU2207120C1 |
АНТИГИСТАМИННЫЙ ПРЕПАРАТ "СУБРЕСТИН" | 2002 |
|
RU2203663C1 |
ПРЕПАРАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИМ, АНТИПИРЕТИЧЕСКИМ И СПАЗМОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ | 2003 |
|
RU2235544C1 |
ПРОТИВОГРИБКОВОЕ СРЕДСТВО "БРАМИЗИЛ" | 2002 |
|
RU2214237C1 |
ПОЛИФЕРМЕНТНОЕ СРЕДСТВО ФЕРЕСТАЛ | 2001 |
|
RU2201763C1 |
РАСТВОР ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ НОШ-БРА, ОБЛАДАЮЩИЙ СПАЗМОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ | 2001 |
|
RU2199308C1 |
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АРИТМИИ СЕРДЦА | 2013 |
|
RU2513580C1 |
Изобретение относится к области медицины и касается спазмолитического средства в таблетированной форме. Заключается в том, что средство содержит активные вещества: анальгин, питофенона гидрохлорид, фенпивериния бромид и вспомогательные добавки: поливинилпирролидон, крахмал картофельный, натрия гидрокарбонат, тальк, лактозу, магния стеарат и кальция стеарат при необходимости при определенном соотношении ингредиентов. Изобретение обеспечивает повышение биодоступности по полноте и скорости всасывания, малотоксично, обладает анальгезирующей и антипиретической активностью. 5 ил., 9 табл.
Спазмолитическое средство, характеризующееся тем, что оно содержит активные вещества: анальгин, питофенона гидрохлорид, фенпивериния бромид и вспомогательные добавки: поливинилпирролидон, крахмал картофельный, натрия гидрокарбонат, тальк, лактозу, магния стеарат и кальция стеарат при необходимости, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Анальгин - 60-75
Питофенона гидрохлорид - 0,56-0,8
Фенпивериния бромид - 0,01-0,016
Крахмал картофельный - 0,7-5,0
Поливинилпирролидон - 1,0-3,0
Натрия гидрокарбонат - 0,4-1,0
Магния стеарат - 0-1,0
Кальция стеарат - 0-2,0
Тальк - 0,4-3,0
Лактоза - Остальноел
МАШКОВСКИЙ М.Д | |||
Лекарственные средства | |||
- М.: Медицина, 1993, ч.1, с.200 и 201 | |||
ПРОИЗВОДНОЕ N-ЗАМЕЩЕННОГО 1-ГЕКСИЛ-4-ФЕНИЛ-4-ПИПЕРИДИНКАРБОКСАМИДА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 1992 |
|
RU2039043C1 |
Устройство для контроля режима работы трехфазного тиристорного преобразователя | 1980 |
|
SU868915A1 |
Авторы
Даты
2003-04-27—Публикация
2001-12-27—Подача