ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ БОЛЕУТОЛЯЮЩИМ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ, АНТИПИРЕТИЧЕСКИМ И СПАЗМОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2002 года по МПК A61K9/22 A61K9/48 A61K31/4152 A61K31/47 A61P29/00 

Изобретение относится к медицине и медицинской промышленности и касается фармацевтической композиции, обладающей болеутоляющим, противовоспалительным, антипиретическим, спазмолитическим действием.

В настоящее время известен ряд препаратов, применяемых при спазмах желудка и кишечника, спастических запорах, приступах желчно- и мочекаменной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в состав которых входит дротаверина гидрохлорид - 1-(3,4-диэтоксибензилиден)-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорид (таблетки Дротаверина гидрохлорида, Но-шпы, Нош-бры; комбинированных препаратов Никошпан, Бишпан и др. , М.Д. Машковский "Лекарственные средства", Москва, изд-во Медицина, т. 1, с. 516). Однако они оказывают умеренное антигипертензивное действие и используются обычно в сочетании с другими средствами.

Известен целый ряд комбинированных препаратов, обладающих выраженными болеутоляющими, противовоспалительными и антипиретическими свойствами, в состав которых входит метамизол натрия - 1-фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5-N-метансульфонат натрия (таблетки Анапирина, "Бенальгина", Темпалгина и др., М.Д. Машковский "Лекарственные средства", Москва, изд-во Медицина, т. 1, с. 201), снимающих болевой синдром, спазм гладкой мускулатуры: почечная колика, желчная колика, кишечная колика.

Известно лекарственное средство "Баралгин", выпускаемое в форме таблеток. Одна таблетка содержит метамизола натрия 0,5 г, фенпивериния бромида 0,0001 г, питофенона гидрохлорида 0,005 г. ("Регистр лекарственных средств", электронная версия 2000 г.) Недостатком этого препарата является его низкая терапевтическая активность при снятии спазмов гладкой мускулатуры и необходимость комбинирования с другими лекарственными средствами.

Большое терапевтическое значение имеют комбинированные препараты, в состав которых входит несколько действующих веществ, которые потенциируют действие друг друга, комплексно воздействуя на организм.

Известно лекарственное средство "Кварелин", выпускаемое фирмой "Хиноин", Венгрия, одна таблетка которого содержит метамизола натрия 0,4 г, дротаверина гидрохлорида 0,04 г, кофеина 0,06 г. ("Регистр лекарственных средств", электронная версия 2000 г. ), обладающее анальгетическим, жаропонижающим, противомигренозным, психостимулирующим, спазмолитическим действием (прототип). Недостатком этого средства является содержание в его составе кофеина, который действует возбуждающе на центральную нервную систему, он противопоказан людям с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в старческом возрасте.

Настоящим изобретением поставлена и решена задача создания твердой лекарственной формы комбинированного препарата в виде таблеток или капсул, обладающего широким спектром терапевтического действия: болеутоляющим, противовоспалительным, антипиретическим, спазмолитическим, удовлетворяющим всем требованиям на фармацевтическое средство и устойчивого в течение длительного времени хранения (не менее 3-х лет).

Поставленная цель достигается тем, что фармацевтическая композиция содержит в качестве действующих веществ терапевтически эффективное количество метамизола натрия, дротаверина гидрохлорида, фенпиве-риния бромида, питофенона гидрохлорида и в качестве вспомогательных веществ - крахмал картофельный, лактозу, поливинилпирролидон, магния стеарат в следующем соотношении, мас.%:
Метамизол натрия - 67-79
Дротаверина гидрохлорид - 5-13,5
Фенпивериния бромид - 0-0,016
Питофенона гидрохлорид - 0-0,8
Лактоза - 4,6-5,0
Поливинилпирролидон - 1-2
Магния стеарат - 0,5-1,2
Крахмал картофельный - Остальное
Метамизол натрия - сильный центральный ненаркотический анальгетик, который снимает боли самого различного происхождения и при спастических состояниях способствует увеличению эффекта, производимого спазмолитическими компонентами. Метамизол натрия имеет очень слабую токсичность и организм больного хорошо его переносит. Метамизол хорошо поглощается из желудно-кишечного тракта. В организме он био-трансформируется в 4-аминофеназон (22,6%), 4-ацетиламинофеназон (27,5%) и в небольших количествах - в рубазоновую кислоту. Все вышеперечисленные продукты разложения выделяются из организма пациента вместе с мочой.

Характерными особенностями для ненаркотических анальгетиков являются:
- анальгезирующая активность, проявляющаяся при определенных видах болевых ощущений: главным образом при невралгических, мышечных, суставных болях, при головной и зубной боли;
- жаропонижающее действие, проявляющееся при лихорадочных состояниях;
- отсутствие угнетающего влияния на дыхательный и кашлевой центры;
- отсутствие при их применении эйфории и явлений психической и физической зависимости.

Метамизол натрия синергирует действие спазмолитических компонентов.

Дротаветин понижает тонус и уменьшает сократительную деятельность гладких мышц и оказывает в связи с этим сосудорасширяющее и спазмолитическое действие. Действие на центральную нервную систему выражено слабо, лишь в больших дозах он оказывает некоторый седативный эффект. Дротаверин широко применяется как спазмолитическое средство при спазмах желудка и кишечника, спастических запорах, приступах желчно- и мочекаменной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, иногда при спазмах периферических сосудов.

Фенпивериния бромид является типичным представителем невротропных спазмолитиков, которые действуют подобно атропину, но без его побочных эффектов. Парасимпатическое действие фенпивериния бромида основывается на вытеснении ацетилхолина, он блокирует передачу импульсов на периферийные парасимпатические нервные разветвления гладких мышц. Действует так же как ваготропный ганглиоплегик с блокадой парасимпатических ганглиев.

Питофенона гидрохлорид относится к группе мускулотропных спазмолитиков с устойчивым эффектом. Его усваивают непосредственно клетки гладких мышц, а это значит, что он прекращает спазмы гладких мышц независимо от их иннервации. Кроме ярко выраженного мускулотропного эффекта питофенона гидрохлорид оказывает мягкое невротропное (парасимпатическое) и антигистаминное действие: в результате уже только одно это вещество позволяет получать невромускулотропный спазмолитический эффект.

Состав и количественное содержание активных компонентов и вспомогательных веществ установлены в результате проведения исследований (изучение острой и подострой токсичности препаратов, их специфической активности по болеутоляющему, антипиретическому и спазмолитическому действию).

Заявленное соотношение компонентов является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает необходимое качество композиции.

При получении комбинированного лекарственного препарата, обладающего болеутоляющим, противовоспалительным, антипиретическим, спазмолитическим действием, используют типовое оборудование, применяемое на химико-фармацевтических заводах (измельчители; вибросита; установки для получения гранулятов методом влажной грануляции с последующей сушкой и сухой грануляции или установки для получения гранулятов в псевдоожиженном слое; смесители; таблеточные пресса; автоматы для наполнения капсул; установки для покрытия таблеток оболочкой в псевдоожиженном слое или дражировальном котле; упаковочные машины).

Способ получения твердой лекарственной формы заключается:
- в просеивании ингредиентов;
- смешивании действующих веществ со вспомогательными веществами (лактоза, крахмал);
- грануляции смесью крахмального клейстера и раствора поливинилпирролидона;
- сушке гранулята, просеивании, опудривании гранулята скользящими;
Полученный гранулят может быть использован для получения твердой лекарственной формы в виде таблеток или для наполнения твердых желатиновых капсул.

При необходимости на твердую лекарственную форму в виде таблетки может быть нанесена оболочка.

Изобретательский уровень предлагаемого изобретения заключается в том, что фармацевтический состав, обладающий противовоспалительным, антипиретическим, болеутоляющим, спазмолитическим действием, содержит в качестве действующих веществ анальгин (метамизол натрия) и дротаверин, или анальгин и дротаверин и питофенона гидрохлорид, или анальгин и дротаверин и фенпивериния бромид, дополнительно содержит вспомогательные вещества - крахмал картофельный, лактозу, поливинилпирролидон, магния стеарат, количество которых составляет от 10 до 23% от общей массы лекарственного средства.

Включение в состав лекарственного средства нескольких действующих веществ имеет следующие преимущества:
а) тщательно подобранная композиция спазмолитиков и сильнодействующего анальгетика открывает широкие возможности для применения препарата в медикаментозной терапии в самых различных областях медицины;
б) синергическое действие отдельных компонентов позволяет уменьшить дозировку и тем самым снизить побочные эффекты - как атропиновые, так и папавериновые;
в) препарат является сильным спазмолитиком и анальгетиком без наркотического действия и его применение не приводит к привыканию к лекарству;
г) токсичность препарата сведена до минимума, благодаря эффективности препарата срок его употребления намного сокращается и поэтому не приводит к нежелательным влияниям на картину крови (гранулоцитопения).

Состав и количество вспомогательных веществ являются оптимальными и определены экспериментально, обеспечивают необходимое качество композиции и ее стабильность.

Снижение количества вспомогательных веществ приводит к ухудшению качества таблеток/капсул (увеличение времени распадаемости, ухудшение показателя теста "Растворение", цементирование таблеток при хранении (препарат не выдерживает необходимого срока хранения).

Повышение вспомогательных веществ более 23% нецелесообразно, так как нежелательно поступление в организм пациента "лишних", хотя и индифферентных веществ.

В качестве связующего, скользящего и разрыхляющего вещества использовали крахмал картофельный, количество которого было найдено экспериментально. Основными критериями выбора количества крахмала были фармацевтическая (обеспечение показателей качества - в частности, распадаемости, прочности и прочее) и терапевтическая (снижение побочного действия действующих веществ - анальгина, дротаверина на желудочно-кишечный тракт) целесообразность.

Использование молочного сахара (лактозы) в заявленном количестве позволяет увеличить высвобождение активных веществ из лекарственной формы, а также играет роль наполнителя при получении гранулята и формировании таблетки (наполнение капсул).

Включение поливинилпирролидона в состав композиции вызвано необходимостью получения препарата с хорошими показателями растворения, распадаемости, прочности и стабильности при хранении.

Для придания таблетируемой массе достаточных для промышленного производства антифрикционных свойств используется стеарат магния. Количество его определено экспериментально, составляет 0,5 - 1,2% от общей массы. Уменьшение содержания магния стеарата ниже 0,5% приводит к ухудшению процесса таблетирования (наполнения капсул), таблетки получаются неровные, с выщербленными краями, идет залипание массы на пуансонах пресса и толкателях автомата, плохо держится навеска.

Повышение магния стеарата более 1-1,2% не приводит к улучшению технологических характеристик массы.

Качественный и количественный состав обеспечивает стойкий терапевтический эффект без токсического действия на человека.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

В установку с псевдоожиженным слоем типа "Глатт" или "Аэроматик" загружают 265 г метамизола натрия, 40 г дротаверина гидрохлорида, 16,94 г лактозы, 23,23 г крахмала картофельного и тщательно перемешивают. Смесь увлажняют гранулирующей жидкостью, представляющей собой смесь 10% водного раствора поливинилпирролидона и 2% крахмального клейстера. Полученный гранулят сушат, опудривают магния стеаратом и таблетируют.

Получают таблетки со средней массой 0,665 - 0,7-0,735 г. Прочность таблеток 120-140 N, прочность на истирание - не менее 99,5%.

Готовые таблетки покрывают оболочкой на основе гидроксипропилметилцеллюлозы в псевдоожиженном слое в установке "Глатт" или "Аэроматик" или котле для нанесения сахарной или пленочной оболочки (GS, ERWEKA).

Пример 2.

В установку с псевдоожиженным слоем типа "Глатт" или "Аэрома-тик" загружают 265 г метамизола натрия, 20 г дротаверина гидрохлорида, 2,54 г питофенона гидрохлорида, 17 г лактозы, 33,43 г крахмала картофельного и тщательно перемешивают. Смесь увлажняют гранулирующей жидкостью, представляющей собой смесь 10% водного раствора поливинилпирролидона и 2% крахмального клейстера. Полученный гранулят сушат, опудривают магния стеаратом и таблетируют.

Получают таблетки со средней массой 0,665 - 0,7-0,735 г. Прочность таблеток 120-140 N, прочность на истирание - не менее 99,6%.

Готовые таблетки покрывают оболочкой на основе гидроксипропилметилцеллюлозы в псевдоожиженном слое в установке "Глатт" или "Аэроматик" или котле для нанесения сахарной или пленочной оболочки (GS, ERWEKA).

Пример 3.

В смеситель для влажной грануляции (с Z-образными лопастями) загружают 265 г метамизола натрия, 20 г дротаверина гидрохлорида, 0,0525 г фенпивериния бромида, 17 г лактозы, 35,9175 г крахмала картофельного и тщательно перемешивают. Смесь порошков увлажняют гранулирующей жидкостью, представляющей собой смесь 10% водного раствора поливинилпирролидона и 2% крахмального клейстера. Влажную массу протирают через сито, сушат, проводят сухую грануляцию, опудривают магния стеаратом и таблетируют.

Получают таблетки со средней массой 0,665 - 0,7-0,735 г. Прочность таблеток 120-140 N, прочность на истирание - не менее 99, 5%.

Готовые таблетки покрывают оболочкой на основе гидроксипропилметилцеллюлозы в псевдоожиженном слое в установке "Глатт" или "Аэроматик" или котле для нанесения сахарной или пленочной оболочки (GS, ERWEKA).

Изобретение относится к медицине и медицинской промышленности и касается фармацевтической композиции, обладающей болеутоляющим, противовоспалительным, антипиретическим, спазмолитическим действием. Изобретение заключается в том, что фармацевтическая композиция содержит в качестве действующих веществ терапевтически эффективное количество метамизола натрия, дротаверина гидрохлорида, фенпивериния бромида, питофенона гидрохлорида и в качестве вспомогательных веществ - крахмал картофельный, лактозу, поливинилпирролидон, магния стеарат. Фармацевтическая композиция выполнена в виде таблетки или капсулы, таблетка может быть покрыта оболочкой. Изобретение обеспечивает широкие возможности для применения препарата в медикаментозной терапии в самых различных областях медицины, позволяет снизить побочные эффекты как атропиновые, так и папавериновые. Препарат является сильным спазмолитиком и анальгетиком без наркотического действия и его применение не приводит к привыканию к лекарству, при этом токсичность препарата сведена до минимума, благодаря эффективности препарата срок его употребления намного сокращается и поэтому не приводит к нежелательным влияниям на картину крови (гранулоцитопения). 5 з.п.ф-лы.

1. Фармацевтическая композиция, обладающая болеутоляющим, противовоспалительным, антипиретическим, спазмолитическим действием и содержащая действующие вещества, отличающаяся тем, что в качестве действующих веществ содержит метамизол натрия, дротаверина гидрохлорид, фенпивериния бромид, питофенона гидрохлорид при необходимости, а в качестве целевых добавок - лактозу, поливинилпирролидон, магния стеарат, крахмал картофельный при следующем соотношении ингредиентов, мас. %:
Метамизол натрия - 67-79
Дротаверина гидрохлорид - 5-13,5
Фенпивериния бромид - 0-0,016
Питофенона гидрохлорид - 0-0,8
Лактоза - 4,6-5,0
Поливинилпирролидон - 1-2
Магния стеарат - 0,5-1,2
Крахмал картофельный - Остальное
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что количество вспомогательных веществ лактозы, поливинилпирролидона, магния стеарат, крахмала картофельного составляет от 10 до 23% от общей массы фармацевтической композиции. 3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы. 4. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она выполнена в форме таблеток. 5. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она покрыта оболочкой. 6. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она выполнена в форме твердых желатиновых капсул.