ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО БРИЛИД АНТИБИОТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ Российский патент 2003 года по МПК A61K9/22 A61K31/366 A61P31/04 

Описание патента на изобретение RU2207120C1

Изобретение относится к области медицины и касается создания лекарственного препарата на основе рокситромицина, обладающего антибиотическим действием.

Известен антибиотик эритромицин в таблетированной форме (патент US 3865935, 1975), являющийся, как и рокситромицин, макролидом.

Известны также таблетки рокситромицина (патент JP 11209290, 1999) для предотвращения или снижения кардиоваскулярных расстройств.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является патент RU 2142793 (1999), выданный на твердую фармацевтическую композицию с регулируемым высвобождением лекарственного вещества, в качестве которого среди других препаратов указан и рокситромицин. В качестве вспомогательных компонентов композиция включает водорастворимую и комплексную соли альгиновой кислоты и органическую карбоновую кислоту.

Задачей настоящего изобретения является создание отечественного средства на основе рокситромицина с хорошей всасываемостью по полноте и скорости.

Для решения поставленной задачи предложено средство, названное "Брилид", выполненное в форме таблеток, покрытых оболочкой. Ядро таблетки содержит, мас.%:
Рокситромицин - 64-86
Крахмал кукурузный - 7,5-12
Кроскармеллоза натрия - 3,0-5,0
Аэросил - 0,5-2,0
Поливинилпирролидон - 1,0-3,0
Полиэтиленполиоксипропиленгликоль - 0,05-0,1
Гидроксипропилцеллюлоза - 0,05-1,5
Тальк - 0,05-2,0
Магния стеарат - 0,5-1,5
Микрокристаллическая целлюлоза - Остальное
Оболочка таблетки включает сахарозу, двуокись титана и гидроксипропилметилцеллюлозу при соотношении компонентов, мас.%:
Сахароза - 15-30
Двуокись титана - 15-35
Пропиленгликоль - 14-25
Гидроксипропилметилцеллюлоза - Остальное
Пример получения таблеток "Брилид"
Ядро таблетки содержит, г:
Рокситромицин (в пересчете на активное вещество) - 0,150
Микрокристаллическая целлюлоза - 0,01966
Крахмал картофельный - 0,020862
Кроскармеллоза натрия - 0,0084
Аэросил-200 - 0,0021
Поливинилпирролидон - 0,00315
Полиэтиленполиоксипропиленгликоль - 0,000168
Гидроксипропилцеллюлоза - 0,00147
Тальк - 0,0021
Магния стеарат - 0,0021
и оболочка включает, г:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 0,0015
Сахароза - 0,001
Двуокись титана - 0,00121
Пропиленгликоль - 0,00079
Таблетки антибиотика "Брилид" готовят следующим образом. Субстанцию рокситромицина смешивают со вспомогательными веществами, гранулируют. Полученный гранулят сушат, опудривают и таблетируют. Таблетки покрывают оболочкой на установке с псевдоожиженным слоем или в дражировальном котле.

Антибиотик "Брилид" прошел клинические испытания на здоровых добровольцах. Исследования проводили в сравнении с препаратом "Рулид" фирмы "Roussel", Франция, в Проблемной лаборатории по разработке, изучению, внедрению, производству и маркетингу лекарственных средств РАМН в соответствии с "Методическими рекомендациями по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов". Исследование осуществляли открытым методом по перекрестной и рандомизированной схеме на здоровых добровольцах.

Для проведения фармакокинетического исследования препаратов "Брилид" и "Рулид" было отобрано 18 здоровых добровольцев. Они принимали внутрь натощак по две таблетки "Брилид" или "Рулид" (300 мг рокситромицина). Спустя 4 ч после приема препарата испытуемые получали стандартный завтрак. Отбор крови производился непосредственно перед и в течение 24 ч после приема препарата (по 10 образцов у каждого добровольца). Пробы крови центрифугировали, полученную сыворотку хранили в пробирках Эппендорфа при температуре -20oС до начала исследования. Интервал времени между приемом двух исследуемых препаратов составлял 7 суток.

Количественное определение рокситромицина в пробах сыворотки крови проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием хроматографического комплекса фирмы "Waters", США. Образцы сыворотки крови (1,3 мл) смешивали с 0,2 мл 1 М раствора едкого натра и 4 мл дихлорметана, смесь перемешивали на механическом встряхивателе в течение 45 мин, после чего центрифугировали в течение 15 мин при 3000 об/мин. Отбирали 3,5 мл нижнего слоя и выпаривали его при 45oС в токе азота досуха. Остаток растворяли в 100 мкл подвижной фазы. Раствор (20 мкл) вводили в хроматограф. Разделение проводили при температуре 60oС на колонке "Nucleosil 10 C18" (фирма "Machery-Nagel", Гремания) длиной 250 мм с внутренним диаметром 4 мм. В качестве подвижной фазы использовали смесь ацетонитрила с 0,015 М раствором калия дигидрофосфата (рН 6,0) в соотношении 70:30 об./об.; скорость потока 1,5 мл/мин; детектирование при 215 нм. Калибровочный график линеен в диапазоне концентраций рокситромицина от 1 до 30 мкг/мл. Минимальная определяемая концентрация 0,5 мкг/мл, стандартная ошибка определения при концентрации рокситромицина 2 мкг/мл составляет 8,3%, при концентрации 20 мкг/мл - 4,9%. Типичные хроматограммы образцов сыворотки крови, содержащей и не содержащей рокситромицин, представлены на фиг. 1.

Индивидуальные профили изменения концентрации (С) рокситромицина в сыворотке крови во времени (t), зарегистрированные после приема таблеток "Брилид" (А) и "Рулид" (В), характеризовали максимальной концентрацией антибиотика (Сmax, наибольшее из измеренных значений) и временем ее достижения (tmax), а также площадью под кривой "концентрация рокситромицина - время" (AUC24h) в пределах от нуля до момента отбора последней пробы крови (t=24 ч), рассчитанной методом трапеций.

В качестве оценки относительной степени всасывания (f - относительная биодоступность) рокситромицина при его приеме в форме препарата "Брилид" использовали отношение
f' = AUCA24h/AUCB24h, (1)
препарата в системном кровотоке (MRT). а скорости всасывания - отношение Cmax/AUC24h. В каждом случае вычисляли величину отношения CAmax/CBmax(f'), а также среднее время удержания.

Статистический анализ результатов определения концентрации рокситромицина в сыворотке крови и параметров фармакокинетики и биодоступности заключался в расчете среднегеометрических значений [MG=exp(lnMA)] и их интервальной оценки, вычисляемой как ехр(1nМA±lnSD), где МA - среднее арифметическое, а SD - стандартное отклонение. Для параметра tmax среднее значение рассчитывали как среднеарифметическое, а интервальную оценку - как (МA±SD).

Дисперсионный анализ значений AUC24h, Cmax и Cmax/AUC24h (ANOVA) проводили с помощью программы BIOEQV v.6.23. Уровни значимости того, что доверительный интервал (C.I.) для геометрического среднего, вычисленного для индивидуальных отношений логарифмически преобразованных значений AUC4h и Cmax/AUC4h, для исследуемого препарата к таковым для препарата сравнения, находится в пределах 0,80-1,25, а в случае Сmax - в пределах 0,70-1,43, рассчитывали по параметрическому критерию Schuirmann'a (программа BIOEQV v. 6.2).

Усредненные фармакокинетические профили рокситромицина описывали уравнением
C(t)=B1exp(-αt)+B2exp(-βt)-B3exp(-kat), (2)
где B1, В2, В3, α и β - комплексные параметры; ka - константа скорости всасывания.

Параметры уравнения (2) рассчитывали методом нелинейного регрессионного анализа (программа TOPFIT V.I.I). Усредненные профили характеризовали значения максимальной концентрации рокситромицина и времени ее достижения, а также площади под кривой "концентрация рокситромицина - время" в пределах от нуля до бесконечности (AUC), которые вычисляли по параметрам уравнения (2). Кроме того, вычисляли значения площади под кривой "концентрация рокситромицина - время" в пределах от 24 ч (последняя проба) до бесконечности (AUC24h-∞), которые определяли по формуле
AUC24h-∞=C24h/ke1, (3)
где С24h - значение концентрации рокситромицина в последней пробе, a ke1 - значение константы элиминации антибиотика, рассчитанные по параметрам уравнения (2).

Значения концентрации рокситромицина в сыворотке крови добровольцев, принимавших препараты "Брилид" и "Рулид", приведены в таблицах 1 и 2 соответственно, а индивидуальные фармакокинетические профили представлены на фиг. 2 и 3. Как видно на фиг. 2, характер фармакокинетических кривых, полученных после приема препаратов "Брилид" и "Рулид", в целом сходен, причем индивидуальная вариабельность концентраций рокситромицина в обоих случаях примерно одинакова. Как видно на фиг. 3, различия в уровнях лекарственного вещества, отмеченных после приема изучавшихся препаратов, не носят систематического характера.

Значения параметров фармакокинетики, характеризующих индивидуальные кривые "концентрация рокситромицина - время", приведены в таблице 3.

Как следует из представленных данных, средние значения максимальной концентрации рокситромицина (Сmах) после приема испытуемого препарата и препарата сравнения оказались одинаковыми (14,7 мкг/мл), а достигались они почти одновременно (1,6 и 1,4 ч соответственно). Значения площади под кривой "концентрация рокситромицина - время" (AUC24h) практически не отличались (в среднем 147 мкг•ч/мл для препарата "Брилид" и 142 мкг•ч/мл для препарата "Рулид"). Также почти одинаковыми оказались и значения среднего времени удержания (MRT) (в среднем 8,04 и 8,05 ч соответственно).

Относительная степень всасывания рокситромицина (относительная биодоступность - f') после приема препарата "Брилид" незначительно отличалась от единицы (в среднем 1,03), а средняя величина отношения максимальных концентраций рокситромицина после приема испытуемого препарата и препарата сравнения (f'') оказалась равной единице (таблица 4). Средние значения отношения Cmax/AUC24h как характеристики скорости всасывания лекарственного средства для обоих препаратов оказались одинаковыми (0,10 ч-').

Дисперсионный анализ значений AUC24h, Cmax и Cmax/AUC24h, проведенный после их логарифмического преобразования, не выявил статистически значимых различий между препаратами (таблица 5). При этом вклад фактора испытуемого в наблюдаемую индивидуальную вариабельность параметров AUC24h и Сmах оказался статистически достоверным. Оценка биоэквивалентности с использованием критерия Schuirmann'a подтвердила вывод о биоэквивалентности изученных препаратов по параметрам Сmах, AUC24h и Cmax/AUC24h (таблица 6). Как видно из представленных в таблице данных, вероятность того, что доверительные интервалы для отношения среднего значения каждого из этих параметров для испытуемого препарата к таковому для препарата сравнения выходят за допустимые пределы, меньше регламентируемого уровня значимости.

Усредненные значения концентраций рокситромицина в сыворотке крови добровольцев, принимавших препараты "Брилид" и "Рулид", и соответствующие фармакокинетические профили, рассчитанные по параметрам уравнения (2), представлены на фиг. 4. Как видно на фигуре, кривые характеризуются сходной формой, причем во всех временных точках различия между соответствующими значениями концентрации статистически недостоверны.

Рассчитанные по усредненным данным параметры фармакокинетики рокситромицина приведены в таблице 7. Сопоставление значений AUC24h-∞ с AUC - их отношение оказалось равным 20% в обоих случаях - свидетельствует о том, что выбранный регламент фармакокинетического исследования обеспечивает необходимую надежность оценки биодоступности рокситромицина по формуле (1).

Кроме того, в экспериментах на белых мышах и крысах изучали острую токсичность препарата "Брилид" в сравнении с препаратом "Рулид".

Препараты испытывали в дозах от 3,12 мг/мышь (156 мг/кг) до 125 мг/мышь (6250 мг/кг) в пересчете на активное вещество. Перед введением препараты суспендировали в 1%-ном растворе желатины так, чтобы каждая из испытуемых доз содержалась в объеме 1,0 мл. Указанный объем вводили мышам однократно внутрь с помощью специального зонда. Каждую из доз испытывали на 20 животных. За состоянием животных наблюдали на протяжении 14 суток.

Животные переносили без каких-либо внешних признаков интоксикации введение испытуемых препаратов в дозе 3,12 мг/мышь. Через 30 мин после введения препаратов в дозе 6,25 мг/мышь у мышей снижалась двигательная активность с нарушением координации движений. После введения препарата в дозе 12,5 мг/мышь у некоторых животных появлялась одышка, снижалась двигательная активность вплоть до адинамии, на протяжении часа 2-3 животных из группы погибали. Введение препарата в дозах 25-100 мг/мышь приводило к быстрому (15-20 мин) развитию адинамии, возникновению клонико-тонических судорог и гибели животных. Гибель животных наступала на протяжении 120 мин. У оставшихся животных отмеченные признаки интоксикации исчезали на следующие сутки. В последующие 14 дней наблюдения гибели животных или появления каких-либо признаков интоксикации не было зарегистрировано.

Величину средней смертельной дозы (ЛД50) для каждого из испытуемых препаратов с доверительным интервалом для уровня вероятности 0,95 рассчитывали по методу Беренса-Кербера в модификации Ван дер Вардена.

В острых опытах белым крысам обоего пола массой 160-200 г вводили однократно внутрь препарат "Брилид" и препарат сравнения в дозах 1500 и 3000 мг/кг в пересчете на активное вещество. За 18 ч до введения у животных отбирали корм. Препараты суспендировали в 1%-ном растворе желатины так, чтобы испытуемая доза содержалась в объеме 2,0 мл. Каждая группа животных состояла из десяти особей. Срок наблюдения за животными составлял 14 дней.

В субхроническом эксперименте на белых крысах обоего пола изучали токсичность препарата "Брилид" в сравнении с препаратом "Рулид".

Обычная суточная доза испытуемого препарата 300 мг, рекомендованная в инструкции по клиническому применению, эквивалентна при пересчете по поверхности тела дозе для крыс ≈27 мг/кг. Для экспериментов были выбраны две дозы препарата, превышающие указанную величину приблизительно в четыре и в восемь раз: 100 и 200 мг/кг соответственно.

Для введения животным готовили суспензии обоих препаратов в 1%-ном растворе желатины с концентрациями 10 и 20 мг в 1,0 мл. Вводимая доза приготовленных суспензий равнялась 1,0 мл на 100 г массы животного. Животные контрольной группы получали внутрь 1%-ный раствор желатины в таком же объеме.

Животным обоего пола (массой 160-200 г) вводили препараты внутрь ежедневно в течение 14 дней. Каждая из опытных и контрольная группы состояли из 10 особей.

В течение эксперимента регистрировали изменения массы тела животных, следили за состоянием их шерстного покрова, характером выделений, поведенческими реакциями.

После завершения курса введения препарата оценивали функциональное состояние центральной нервной системы по уровню ориентировочной двигательной активности животных в опытах с регистрацией перемещения крыс в закрытой камере, числа вставаний в банке и числа заглядываний в отверстия (норковый рефлекс).

После завершения курса введения препарата у животных брали кровь для проведения биохимических анализов и исследования периферической картины крови.

В субхроническом эксперименте на крысах были определены следующие биохимические показатели сыворотки крови: содержание общего белка, мочевины, глюкозы, креатинина, активность аспартат- и аланинаминотрансфераз, щелочной фосфатазы.

В периферической крови у крыс после окончания курса введения препарата определяли содержание гемоглобина, средний объем эритроцита (СОЭ), среднее содержание гемоглобина в одном эритроците (ССЭ), уровень гематокрита, среднюю концентрацию гемоглобина (СКЭ), подсчитывали число эритроцитов, ретикулоцитов, тромбоцитов, лейкоцитов и лейкоцитарную формулу.

После эвтаназии животных проводили морфометрический анализ с определением абсолютной и относительной массы внутренних органов, а также их макроскопическое исследование.

Заключение
При сравнительном изучении в опытах на нелинейных белых мышах обоего пола (массой 19-21 г) острой токсичности обеих лекарственных форм не было обнаружено различий в частоте гибели животных после введения им препаратов внутрь в широком интервале доз. Не отмечено также каких-либо различий в картине и времени проявления токсических эффектов при наблюдении за животными в течение 48 ч. Для препарата "Брилид" определена средняя летальная доза при введении внутрь, которая не отличалась от аналогичного показателя для препарата зарубежного производства. Величина ЛД50 препарата составила 1153,5 мг/кг. Согласно принятой классификации токсичности веществ его можно отнести к IV классу "Малотоксичные вещества".

В острых опытах на нелинейных белых крысах обоего пола (массой 160-200 г) показано, что животные переносят однократное введение обоих сравниваемых препаратов в дозе 3,0 г/кг.

В субхроническом эксперименте на белых крысах обоего пола сравниваемые препараты испытывали в двух дозах, которые составляли 100 и 200 мг/кг. Выбранные дозы превышают в четыре и в восемь раз величину дозы, эквивалентную при пересчете по поверхности тела суточной дозе для человека - 300 мг/кг, рекомендованной в инструкции по клиническому применению.

При наблюдении за животными, получавшими испытуемые препараты в течение 14 дней, не обнаружено отклонений в их внешнем виде, состоянии шерстного покрова, характере выделений, поведенческих реакциях.

Введение испытуемых препаратов в обеих дозах 100 и 200 мг/кг в течение 14 дней не влияло на динамику прибавки массы животных.

Ориентировочная двигательная активность как показатель состояния центральной нервной системы у животных в опытных группах не отличалась от таковой у животных в контрольной группе.

Анализ величин биохимических показателей крови животных не выявил каких-либо отличий в них для животных, которым вводили испытуемые препараты в обеих дозах, по сравнению с аналогичными показателями крови животных контрольной группы.

Изучение гематологических показателей крови животных после введения им обоих препаратов в сравнении с аналогичными показателями крови животных, которым вводили 1%-ный раствор желатины, не выявило существенных различий.

Проведенный морфологический анализ не обнаружил отличий в относительной массе внутренних органов животных, которым вводили препараты, от аналогичных показателей для контрольных животных.

Патоморфологическое и патогистологическое исследование не обнаружило существенных изменений в изученных органах и тканях животных, получавших испытуемые препараты, по сравнению с таковыми у животных, которым вводили 1%-ный раствор желатины. В то же время в кишечнике отдельных животных, получавших испытуемые препараты, отмечено небольшое увеличение слизеобразования и некоторое уменьшение бокаловидных клеток, а также незначительный отек и гиперемия слизистой.

Таким образом, показатели острой и субхронической токсичности препарата "Брилид" для белых мышей и крыс не отличаются от аналогичных показателей для зарубежного препарата "Рулид" фирмы "Roussel" (Франция).

Результаты субхронического эксперимента на белых крысах также показали, что введение испытуемого препарата в дозах, в четыре и в восемь раз превышающих величину, эквивалентную суточной дозировке для человека, не оказывает какого-либо токсического влияния на организм животных.

Похожие патенты RU2207120C1

название год авторы номер документа
АНТИДЕПРЕССАНТ АМИТРИПТИЛИН-ФЕРЕЙН 2001
  • Жаров О.В.
  • Новиков С.В.
  • Устинова Т.А.
  • Юдина Т.И.
RU2203044C1
СПАЗМОЛИТИЧЕСКИЕ ТАБЛЕТКИ БРАЛАНГИН 2001
  • Жаров О.В.
  • Новиков С.В.
  • Устинова Т.А.
  • Юдина Т.И.
RU2203041C1
ПРОТИВОМИКРОБНОЕ СРЕДСТВО ТАРИФЕРИД 2001
  • Жаров О.В.
  • Новиков С.В.
  • Устинова Т.А.
  • Юдина Т.И.
RU2207115C1
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АРИТМИИ СЕРДЦА 2013
  • Самородов Владимир Владимирович
RU2513580C1
ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОЕ СРЕДСТВО "КАРСИЛИН" 2002
  • Жаров О.В.
  • Новиков С.В.
  • Устинова Т.А.
  • Петухова Е.А.
  • Варюшина Т.Г.
RU2205637C1
ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ОСНОВЕ СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛА И ТРИМЕТОПРИМА 1997
  • Прохода Е.Ф.(Ru)
  • Булатов А.Е.(Ru)
  • Штейнгарт Марк Вольфович
  • Скакун Нона Николаевна
  • Гончаров Николай Иванович
  • Георгиевский Виктор Петрович
  • Васильченко Валерий Николаевич
RU2141823C1
ПРОТИВОГРИБКОВОЕ СРЕДСТВО "БРАМИЗИЛ" 2002
  • Жаров О.В.
  • Новиков С.В.
  • Устинова Т.А.
  • Варюшина Т.Г.
RU2214237C1
АНТИБИОТИК СУМАЗИД 2001
  • Жаров О.В.
  • Новиков С.В.
  • Устинова Т.А.
  • Юдина Т.И.
RU2212242C1
ПОЛИФЕРМЕНТНОЕ СРЕДСТВО ФЕРЕСТАЛ 2001
  • Жаров О.В.
  • Новиков С.В.
  • Устинова Т.А.
  • Юдина Т.И.
RU2201763C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРЕДНАЗНАЧЕННАЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ И ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ СОСУДИСТОГО, ТРАВМАТИЧЕСКОГО, ТОКСИЧЕСКОГО, ГИПОКСИЧЕСКОГО И АУТОИММУННОГО ГЕНЕЗА 2010
  • Назаренко Анна Борисовна
  • Соколов Михаил Анатольевич
RU2445106C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 207 120 C1

Реферат патента 2003 года ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО БРИЛИД АНТИБИОТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

Изобретение относится к области медицины. Средство является антибиотиком, выполнено в виде таблетки, покрытой оболочкой, при этом ядро содержит рокситромицин и вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, кроскармеллозу натрия, аэросил, поливинилпирролидон, полиэтиленполиоксипропиленгликоль, гидроксипропилцеллюлозу, тальк, магния стеарат и микрокристаллическую целлюлозу, а оболочка включает сахарозу, двуокись титана, пропиленгликоль и гидроксипропилметилцеллюлозу при определенном соотношении компонентов таблетки. Средство эффективно как антибиотик и обеспечивает хорошую, полную всасываемость. 4 ил., 7 табл.

Формула изобретения RU 2 207 120 C1

Лекарственное средство антибиотического действия, характеризующееся тем, что оно выполнено в виде таблетки, покрытой оболочкой, при этом ядро включает рокситромицин и вспомогательные вещества крахмал кукурузный, кроскармеллозу натрия, аэросил, поливинилпирролидон, полиэтиленполиоксипропиленгликоль, гидроксипропилцеллюлозу, тальк, магния стеарат и микрокристаллическую целлюлозу при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Рокситромицин - 64-86
Крахмал кукурузный - 7,5-12
Кроскармеллоза натрия - 3,0-5,0
Аэросил - 0,5-2,0
Поливинилпирролидон - 1,0-3,0
Полиэтиленполиоксипропиленгликоль - 0,05-0,1
Гидроксипропилцеллюлоза - 0,05-2,0
Тальк - 0,05-2,0
Магния стеарат - 0,5-1,5
Микрокристаллическая целлюлоза - Остальное
а оболочка включает сахарозу, двуокись титана, пропиленгликоль и гидроксипропилметилцеллюлозу при их соотношении, мас.%:
Сахароза - 15-30
Двуокись титана - 15-35
Пропиленгликоль - 14-25
Гидроксипропилметилцеллюлоза - Остальноеа

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2003 года RU2207120C1

ТВЕРДАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С РЕГУЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА 1996
  • Борд Невил У.
  • Кармоди Элан Ф.
  • Уизерз Брайен К.
  • Фили Лайэм К.
RU2142793C1
ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 1-МЕТИЛКАРБОПЕНЕМА, АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ В ОТНОШЕНИИ HELICOBACTER PYLORI КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА 1-МЕТИЛКАРБОПЕНЕМОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 1997
  • Кавамото Исао
  • Охья Сатоси
  • Уцуи Юкио
RU2173147C2
9-О-ОКСИМОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЭРИТРОМИЦИНА А И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 1995
  • Пеллачини Франко
  • Скиоппакасси Джованна
  • Альбини Энрико
  • Ботта Даниэла
  • Романьано Стефано
  • Сантанджело Франческо
RU2152951C1
ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ДЛЯ ОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ, ИМЕЮЩИХ НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ОРГАНОЛЕПТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 1991
  • Луиджи Джованни Мапелли[It]
  • Марко Джузеппе Раффаэле Маркони[It]
  • Марко Зема[It]
RU2085190C1

RU 2 207 120 C1

Авторы

Жаров О.В.

Новиков С.В.

Устинова Т.А.

Юдина Т.И.

Даты

2003-06-27Публикация

2001-12-29Подача