АНТИДЕПРЕССАНТ АМИТРИПТИЛИН-ФЕРЕЙН Российский патент 2003 года по МПК A61K31/135 A61K31/55 A61K9/22 A61P25/24 

Описание патента на изобретение RU2203044C1

Изобретение относится к области медицины и касается антидепрессанта на основе амитриптилина.

Известно лекарственное средство в форме таблеток, содержащее амитриптилин, которое обладает холинолитической активностью и оказывает сильное тимолептическое действие, сочетающееся с выраженным седатив-ным эффектом (М.Д. Машковский. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, ч. 1, с. 120).

Известны таблетированные составы, включающие смесь амитриптилина с другими активными веществами: бензодиазепином (DE 2300888), триптофаном (GB 2082910) и солями лития (GB 2133285).

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату являются диффузионно-осмотические фармацевтические системы с регулируемым выделением лекарства с различными активными компонентами, в том числе амитриптилином (RU 2133605, 1999).

Задачей настоящего изобретения является создание отечественного препарата на основе амитриптилина в виде таблетки, покрытой оболочкой, с хорошей биодоступностью по полноте всасывания.

Для решения поставленной задачи предложено средство, названное Амитриптилин-Ферейн, выполненное в виде таблетки с покрытием. Ядро таблетки помимо действующего вещества амитриптилин содержит вспомогательные вещества: кроскармеллозу натрия, аэросил, магния стеарат и микрокристаллическую целлюлозу при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Амитриптилин - 8-30
Кроскармеллоза натрия - 3-6
Аэросил - 0,05-0,2
Магния стеарат - 0,5-1,1
Микрокристаллическая целлюлоза - Остальное
Таблетки покрыты оболочкой, включающей, мас.%:
Гидроксипропилметилцеллюлозу - 10-60
Полиэтиленгликоль 6000 или триэтилцитрат - 9-20
Краситель - 0,3-3
Двуокись титана или красящую суспензию "Белое озеро" - Остальное
Препарат Амитриптилин-Ферейн готовят следующим образом. Амитриптилин смешивают со вспомогательными веществами, гранулируют. Полученный гранулят сушат, опудривают и таблетируют. Таблетки покрывают оболочкой в дражировальном котле или установке с псевдоожиженным слоем.

При испытании препарата была проведена оценка относительной биодоступности его, а также испытана острая и субхроническая токсичность.

Исследования препарата Амитриптилина-Ферейн проводили в сравнении с препаратом АПО-Амитриптилин, производства фирмы Апотекс ННК, Канада.

Исследования относительной биодоступности проводили на кроликах-самцах породы Шиншила, массой 2,6-3,9 кг.

Кроликам вводили внутрь натощак (животные не получали пищи в течение ночи) две таблетки Амитриптилин-Ферейн или АПО-Амитриптилин (50 мг амитриптилина) с помощью глоточного зонда.

Пробы крови объемом 2-2,5 мл отбирали шприцем из краевой вены уха животного. Отбор крови производился непосредственно перед и в течение 24 ч после введения препарата (по 9 образцов у каждого кролика).

Пробы крови центрифугировали в течение 30 мин при 3000 об/мин, полученные образцы сыворотки крови хранили при температуре минус 20oС до начала исследования. Интервал времени между введением двух исследуемых препаратов (washout period) составлял семь суток.

Количественное определение амитриптилина в пробах сыворотки крови проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием хроматографического комплекса фирмы "Waters", США. Образцы сыворотки крови (0,8 мл) смешивали с 0,2 мл 1М раствора едкого натра и 4,5 мл хлороформа, смесь перемешивали на механическом встряхивателе в течение 45 мин, после чего центрифугировали в течение 15 мин при 3500 об/мин. Отбирали 3,8 мл нижнего слоя и выпаривали досуха в токе азота при 50oС. Остаток растворяли в 150 мкл нижней фазы. Раствор (15 мкл) вводили в хроматограф. Разделение проводили на колонке "Nucleosil 10 С18" (фирма Machery-Nagel, Германия) длиной 250 мм с внутренним диаметром 4 мм. В качестве подвижной фазы использовали смесь ацетонитрила с 0,04М раствором К3HР04 (рН 4,3) в соотношении 60:40 об/об; скорость потока - 1,5 мл/мин, детектирование - при 240 нм. Калибровочный график линеен в диапазоне концентраций амитриптилина от 20 до 500 нг/мл. Минимальная определяемая концентрация - 10 нг/мл, стандартная ошибка определения 7,1%. Типичные хроматограммы образцов сыворотки крови, содержащей и не содержащей амитриптилин, представлены на фиг. 1.

Индивидуальные профили изменения концентрации (С) амитриптилина в сыворотке крови во времени (t), зарегистрированные после введения таблеток АМИТРИПТИЛИН-Ферейн (А) и АПО-Амитриптилин (В), характеризовали максимальной концентрацией амитриптилина (Сmax, наибольшее из измеренных значений) и временем ее достижения (tmax), а также рассчитанной методом трапеций площадью под кривой "концентрация время" (AUC48h) в пределах от нуля до момента отбора последней пробы крови, содержащей значимую концентрацию амитриптилина (t=8 ч).

В качестве оценки относительной степени всасывания (f - относительная биодоступность) амитриптилина при его приеме в форме препарата Амитриптилин-Ферейн использовали отношение
f=AUC8hA/AUC8hB, (1)
а скорости всасывания - отношение Сmax/AUC8h. В каждом случае вычисляли величину отношения СAmахBmах (f'), а также среднее время удержания препарата в системном кровотоке (MRT).

Статистический анализ результатов определения концентрации амитриптилина в сыворотке крови и параметров фармакокинетики и биодоступности заключался в расчете среднегеометрических значений [MG=ехр(1n МA)] и их интервальной оценки, вычисляемой как ехр(1n МA±1n SD), где МA - среднее арифметическое, а SD - стандартное отклонение. Для параметра tmах среднее значение рассчитывали как среднеарифметическое, а интервальную оценку как (МA±SD).

Усредненные фармакокинетические профили амитриптилина описывали уравнением
C(t)=A2 exp(-kel t)-A1 exp(-ka t), (2)
где A1 и А - комплексные параметры, a kel и ka - соответственно константы скорости элиминации и всасывания.

Параметры уравнения (2) рассчитывали методом нелинейного регрессионного анализа. Усредненные профили характеризовали значениями максимальной концентрации амитриптилина и времени ее достижения, а также площади под кривой "концентрация время" в пределах от 0 до бесконечности (AUC), которые вычисляли по параметрам уравнения (2). Кроме того, вычислены значения площади под кривой "концентрация время" в пределах от 8 ч (последняя проба) до бесконечности (AUC8h-∞), которые определяли по формуле:
AUC8h-∞ = C8h-∞/kel,
где C8h - значение концентрации амитриптилина в последней пробе, рассчитанное по параметрам уравнения (2).

Значения концентрации амитриптилина в сыворотке крови животных, которые получали препараты АМИТРИПТИЛИН-Ферейн и АПО-АМИТРИПТИЛИН, приведены в таблицах 1 и 2 соответственно, а индивидуальные фармакокинетические профили - на фиг. 2 и 3. Как видно на фиг. 2, характер фармакокинетических кривых, полученных после приема препаратов АМИТРИПТИЛИН-Ферейн и АПО-АМИТРИПТИЛИН, в целом сходен, при этом индивидуальная вариабельность концентраций амитриптилина примерно одинакова. Как видно на фиг. 3, различия в уровнях амитриптилина, отмеченных после введения изученных препаратов, не носят систематического характера. Так, у кролика 2 уровни амитриптилина после введения препарата АМИТРИПТИЛИН-Ферейн были несколько выше, чем после введения препарата АПО-АМИТРИПТИЛИН, тогда как у остальных животных уровни лекарственного вещества оказались примерно одинаковыми.

Значения параметров, характеризующих индивидуальные фармакокинетические профили, приведены в таблице 3. Как следует из представленных данных, значения максимальной концентрации амитриптилина после приема исследуемого препарата и препарата сравнения практически не отличались (в среднем 202 против 203 нг/мл) соответственно, а время ее достижения в случае препарата АМИТРИПТИЛИН-Ферейн было несколько больше (в среднем 1,8 против 1,5 ч). Также несколько большим в случае препарата АМИТРИПИЛИН-Ферейн оказалось и среднее значение площади под кривой "концентрация - время" (AUC8h) (812 нг•ч/мл, а БРАЛАНГИН против 760 нг•ч/мл). Время удерживания лекарственного вещества в системном кровотоке для исследуемого препарата и препарата сравнения практически не отличалось (3,2 и 3,1 ч соответственно).

Относительная степень всасывания амитриптилина (относительная биодоступность - f') после введения препарата АМИТРИПТИЛИН-Ферейн в среднем было несколько выше единицы (1,07), а отношение максимальных концентраций для исследуемого препарата и препарата сравнения (f') было равно единице (таблица 4).

Таким образом, изученные препараты обладают одинаковой биодоступностью по полноте всасывания, поскольку средние величины параметров (f) и (f') не выходят за допустимые пределы (0,90-1,15). Также одинаково биодоступны препараты и по скорости всасывания: разница в значениях отношения Cmax/AUC8h как характеристики скорости всасывания лекарственного средства исследуемых препаратов оказалась недостоверной (в среднем 0,25 ч-1 в случае препарата АМИТРИПТИЛИН-Ферейн и 0,27 ч-1 в случае препарата АПО-АМИТРИПТИЛИН).

Усредненные фармакокинетические профили амитриптилина в сыворотке крови экспериментальных животных после введения им препаратов АМИТРИПТИЛИН-Ферейн и АПО-АМИТРИПТИЛИН, рассчитанные при помощи программы TOPFIT, представлены на фиг. 4. Как видно на фигуре, кривые характеризуются сходной формой, причем во всех временных точках различия между соответствующими значениями концентрации статистически недостоверны. Рассчитанные по усредненным данным параметры фармакокинетики амитриптилина приведены в таблице 5. Сопоставление значений AUC8h-∞ с AUC - их отношение не превышает 20% (16% в обоих случаях) свидетельствует о том, что выбранный регламент фармакокинетического исследования обеспечивает необходимую надежность оценки относительной биодоступности исследуемого препарата по формуле (1).

В экспериментах на белых мышах и крысах изучали острую и субхроническую токсичность препарата "Таблетки Амитриптилина-Ферейн 25 мг, покрытые оболочкой" в сравнении с аналогичным зарубежным препаратом "Апо-Амитриптилин, таблетки 25 мг" фирмы "Апотекс инк." (Канада). Исследования проводили в соответствии с Методическими рекомендациями Фармакологического Государственного комитета (Москва, 2000).

Острую токсичность препарата определяли на белых мышах и крысах.

Препараты на белых мышах испытывали в дозах от 1,0 мг/мышь (50 мг/кг) до 5,0 мг/мышь (250 мг/кг) в пересчете на активное вещество. Перед введением препараты суспендировали в 1% растворе желатины так, чтобы в 1,0 мл суспензии содержалось 5,0 мг амитриптилина. Суспензию дозировали животным, изменяя вводимый объем соответственно величине каждой из испытуемых доз. Препараты вводили мышам однократно внутрь с помощью специального зонда. Каждую из доз испытывали не менее чем на 10 животных. За состоянием животных наблюдали на протяжении 14 суток.

Результаты экспериментов приведены в таблице 6.

Введение испытуемых препаратов в дозе 1,0 мг/мышь вызывало у животных одышку и снижение двигательной активности. В течение часа после введения препаратов в дозах выше 2,0 мг/мышь у животных развивалась адинамия, распластанное положение. Через 24 ч в этих группах была зарегистрирована гибель животных. Отмеченные признаки интоксикации исчезали у оставшихся животных на следующие сутки. В последующие 14 дней наблюдения гибель животных не наблюдалась.

Величину средней смертельной дозы (ЛД50) каждого из испытуемых препаратов с доверительным интервалом для уровня вероятности 0,95 рассчитывали по методу Беренса-Кербера в модификации Ван дер Вардена.

Рассчитанные величины ЛД50 испытуемых препаратов не имеют достоверных различий между собой. Величина ЛД50 препарата Таблетки Амитриптилин-Ферейн составляет 2,53 мг/мышь или 126,5 мг/кг. Согласно принятой классификации токсичности веществ его можно отнести к III классу "Умеренно токсичные вещества".

В острых опытах белым крысам обоего пола весом 200±10 г вводили однократно внутрь таблетки Амитриптилин-Ферейн и препарата сравнения (АПО-АМИТРИПТИЛИН) в дозах от 100 мг/кг до 400 мг/кг в пересчете на активное вещество. За 18 ч до введения у животных отбирали корм. Перед введением препараты суспендировали в 1% растворе желатины так, чтобы в 1,0 мл суспензии содержалось 20,0 мг амитриптилина. Суспензию дозировали животным, изменяя вводимый объем соответственно величине каждой из испытуемых доз. Каждую из доз испытывали на 10 животных. Срок наблюдения за животными составлял 14 дней.

Полученные результаты приведены в таблице 7.

Через 30 мин после введения обоих испытуемых препаратов в дозах от 100 мг/кг и 200 мг/кг животных снижалась двигательная активность, появлялась одышка. Эти явления проходили на следующие сутки, и при дальнейшем наблюдении у животных не было отмечено каких-либо отклонений во внешнем виде, состоянии шерстного покрова, массе тела и поведенческих реакциях. Гибель животных в течение суток была отмечена после увеличения вводимых доз до 300 мг/кг и 400 мг/кг. Не отмечено каких-либо различий в картине и времени проявлении токсических эффектов обоих препаратов.

Таким образом сравниваемые препараты не различаются по токсичности между собой. При этом величины ЛД50 препаратов для белых крыс превышают 400 мг/кг.

Субхроническую токсичность препарата определяли в экспериментах на белых крысах. Согласно инструкции по клиническому применению обычная суточная доза испытуемого препарата "Амитриптилин-Ферейн" и препарата сравнения Апо-Амитриптилин составляет 150 мг. Эта величина эквивалентна при пересчете по поверхности тела дозе для крыс ≈13,5 мг/кг. Для экспериментов были выбраны две дозы препарата, превышающие указанную величину в три и шесть раз: 45 мг/кг и 90 мг/кг соответственно.

Для введения животным готовили суспензии обоих препаратов в 1% растворе желатины с концентрациями 4,5 мг и 9,0 мг в 1,0 мл. Вводимая доза приготовленных суспензий равнялась 1,0 мл на 100 г массы животного. Животные контрольной группы получали внутрь 1% раствор желатины в таком же объеме.

Животным обоего пола массой 180-200 г вводили препараты внутрь ежедневно в течение 14 дней. Каждая опытная и контрольная группа состояла из 10 особей.

В течение эксперимента регистрировали изменения массы тела животных, следили за состоянием их шерстного покрова, характером выделений, поведенческими реакциями.

На протяжении курса введения препарата и после его завершения оценивали функциональное состояние центральной нервной системы по уровню ориентировочной двигательной активности животных в опытах с регистрацией перемещения крыс в закрытой камере, числа вставаний в банке и числа заглядываний в отверстия (норковый рефлекс).

После завершения курса введения препарата у животных брали кровь для проведения биохимических анализов и исследования периферической картины крови.

В субхроническом эксперименте на крысах были определены следующие биохимические показатели в сыворотке крови: содержание общего белка, мочевины, глюкозы, креатинина, активность аспартат- и аланин-аминотрансфераз, щелочной фосфатазы.

В периферической крови у крыс после окончания курса введения препарата определяли содержание гемоглобина и уровень гематокрита, подсчитывали число эритроцитов, ретикулоцитов, тромбоцитов, лейкоцитов и лейкоцитарную формулу.

После эвтаназии животных проводили морфометрический анализ с определением относительной массы внутренних органов, а также их макроскопическое исследование.

Фармакотоксикологическое изучение препарата "Таблетки Амитриптилин-Ферейн" в сравнении с аналогичным зарубежным препаратом "Апо-Амитриптилин, таблетки 25 мг" фирмы "Апотекс инк." (Канада) [(L) FOWV1 exp.2005AL] показано следующее.

В острых опытах на нелинейных белых мышах обоего пола для препарата "Таблетки Амитриптилин-Ферейн" определена средняя летальная доза при введении внутрь, которая не отличалась от аналогичного показателя для препарата зарубежного производства. Величина ЛД50 испытуемого препарата составляет 2,53 мг/мышь или 126,5 мг/кг.

В острых опытах на нелинейных белых крысах обоего пола показано, что животные переносят однократное введение обоих сравниваемых препаратов в дозах 200 мг/кг. Гибель животных в течение суток была отмечена после повышения вводимой дозы более 300 мг/кг. Не было отмечено каких-либо различий в картине и времени проявлении токсических эффектов обоих препаратов. Величины ЛД50 препаратов превышали 400 мг/кг.

В субхроническом эксперименте на белых крысах обоего пола сравниваемые препараты испытывали в двух дозах, которые составили 45 мг/кг и 90 мг/кг. Выбранные дозы превышают в три и шесть раз величину дозы, эквивалентную при пересчете по поверхности тела суточной дозе для человека 150 мг, рекомендованной в инструкции по клиническому применению.

При наблюдении за животными, получавшими испытуемые препараты в течение 14 дней, не обнаружено отклонений в их внешнем виде, состоянии шерстного покрова, характере выделений, поведенческих реакциях.

Введение внутрь испытуемых препаратов в обеих дозах 45 мг/кг и 90 мг/кг в течение первых 7 дней не влияло на динамику прибавки массы тела как у самок, так и у самцов. Однако в конце курса введения величины прибавки массы тела у животных в обеих опытных группах, хотя и не различались между собой, но оказались достоверно ниже, чем у животных в контроле.

Изменения показателей ориентировочной двигательной активности на протяжении курса введения у животных, получавших препараты, не отличались от таковых для животных в контрольной группе.

Анализ величин биохимических показателей крови животных не выявил каких-либо отличий в них для животных, которым вводили испытуемые препараты в обеих дозах, по сравнению с аналогичными показателями крови животных контрольной группы.

Изучение гематологических показателей крови животных после введения им обоих препаратов в сравнении с аналогичными показателями крови животных, которым вводили 1% раствор желатины, не выявило существенных различий.

Проведенный морфометрический анализ не обнаружил отличий в относительной массе внутренних органов животных, получавших препараты, от аналогичных показателей для контрольных животных. Патоморфологическое и патогистологическое исследование не обнаружило существенных изменений в изученных органах и тканях животных, получавших испытуемые препараты, по сравнению с таковыми у животных, которым вводили 1% раствор желатины.

Похожие патенты RU2203044C1

название год авторы номер документа
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО БРИЛИД АНТИБИОТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ 2001
  • Жаров О.В.
  • Новиков С.В.
  • Устинова Т.А.
  • Юдина Т.И.
RU2207120C1
СПАЗМОЛИТИЧЕСКИЕ ТАБЛЕТКИ БРАЛАНГИН 2001
  • Жаров О.В.
  • Новиков С.В.
  • Устинова Т.А.
  • Юдина Т.И.
RU2203041C1
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АРИТМИИ СЕРДЦА 2013
  • Самородов Владимир Владимирович
RU2513580C1
ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОЕ СРЕДСТВО "КАРСИЛИН" 2002
  • Жаров О.В.
  • Новиков С.В.
  • Устинова Т.А.
  • Петухова Е.А.
  • Варюшина Т.Г.
RU2205637C1
ПРОТИВОМИКРОБНОЕ СРЕДСТВО ТАРИФЕРИД 2001
  • Жаров О.В.
  • Новиков С.В.
  • Устинова Т.А.
  • Юдина Т.И.
RU2207115C1
МУКОЛИТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО БРОМГЕКСИН-ФЕРЕЙН 2001
  • Жаров О.В.
  • Новиков С.В.
  • Устинова Т.А.
  • Юдина Т.И.
RU2212234C1
ПОЛИФЕРМЕНТНОЕ СРЕДСТВО ФЕРЕСТАЛ 2001
  • Жаров О.В.
  • Новиков С.В.
  • Устинова Т.А.
  • Юдина Т.И.
RU2201763C1
ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ОСНОВЕ СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛА И ТРИМЕТОПРИМА 1997
  • Прохода Е.Ф.(Ru)
  • Булатов А.Е.(Ru)
  • Штейнгарт Марк Вольфович
  • Скакун Нона Николаевна
  • Гончаров Николай Иванович
  • Георгиевский Виктор Петрович
  • Васильченко Валерий Николаевич
RU2141823C1
ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ОСНОВЕ СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛА И ТРИМЕТОПРИМА 2002
  • Еремкина С.А.
  • Аришина Н.А.
RU2239418C2
ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА 1994
  • Гладких С.П.
  • Голышевская В.И.
  • Коволенко О.О.
  • Буров Ю.В.
  • Сернов Л.Н.
RU2080114C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 203 044 C1

Реферат патента 2003 года АНТИДЕПРЕССАНТ АМИТРИПТИЛИН-ФЕРЕЙН

Изобретение относится к области медицины и касается антидепрессанта на основе амитриптилина. Изобретение заключается в том, что предложенное средство, названное Амитриптилин-Ферейн, выполнено в виде таблеток, ядро которой содержит амитриптилин и вспомогательные вещества - микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, аэросил и магния стеарат. Оболочка таблетки включает гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 6000 или триэтилцитрат, краситель, двуокись титана или красящую суспензию "Белое озеро". Изобретение обеспечивает хорошую биодоступность по полноте и скорости всасывания. 7 табл., 4 ил.

Формула изобретения RU 2 203 044 C1

Антидепрессант на основе амитриптилина в виде таблеток с покрытием, содержащий вспомогательные вещества, отличающийся тем, что ядро таблетки в качестве вспомогательных веществ содержит микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, аэросил и магния стеарат при их соотношении, мас.%:
Амитриптилин - 8 - 30
Кроскармеллоза натрия - 3 - 6
Аэросил - 0,05 - 0,2
Магния стеарат - 0,5 - 1,1
Микрокристаллическая целлюлоза - Остальное
а оболочка включает гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 6000 или триэтилцитрат, краситель, двуокись титана или красящую суспензию "Белое озеро" при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 10 - 60
Полиэтиленгликоль 6000 или триэтилцитрат - 9 - 20
Краситель - 0,3 - 3
Двуокись титана или красящая суспензия "Белое озеро" - Остальноел

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2003 года RU2203044C1

ДИФФУЗИОННО-ОСМОТИЧЕСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА С РЕГУЛИРУЕМЫМ ВЫДЕЛЕНИЕМ ЛЕКАРСТВА (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) 1994
  • Пал Фекеше
  • Мария Кирали
  • Габор Шипош
  • Сюзанна Ямбор
  • Дьордь Южфалусси
  • Магдолна Гора
  • Имре Клебович
  • Шандор Драбант
  • Аттила Манди
  • Гизела Кисс
  • Эрсебет Барчаи
  • Мария Кристиан
RU2133605C1
МАТРИЧНЫЕ ГРАНУЛЫ ПРОДЛЕННОГО ДЕЙСТВИЯ 1995
  • Свен Грабовски
  • Ерг Розенберг
  • Аксель Заннер
RU2155031C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 8-АЗАБИЦИКЛО[3.2.1.]-ОКТ-2-ЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА МОНОАМИННОГО НЕЙРОМЕДИАТОРА, В ОСОБЕННОСТИ СЕРОТОНИНА 1996
  • Мольдт Петер
  • Шеель-Крюгер Йорген
  • Ольсен Гуннар М.
  • Нильсен Эльсебет Эстергорд
RU2157372C2
ТРИАМИД ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С 3-АМИНОХИНОЛИНОМ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИДЕПРЕССАНТНУЮ АКТИВНОСТЬ 1990
  • Балтина Л.А.
  • Толстикова Т.Г.
  • Попов В.Г.
  • Давыдова В.А.
  • Зарудий Ф.А.
  • Толстиков Г.А.
SU1764302A1
КРИОГЕННЫЙ РЕЗЕРВУАР И СПОСОБ АКТИВАЦИИ ХИМИЧЕСКОГО ПОГЛОТИТЕЛЯ ПЕРЕД РАЗМЕЩЕНИЕМ ЕГО В ТЕПЛОИЗОЛЯЦИОННОЙ ПОЛОСТИ КРИОГЕННОГО РЕЗЕРВУАРА 1991
  • Гусев Александр Леонидович[Ru]
  • Кудрявцев Иван Иванович[Kz]
  • Куприянов Владимир Иванович[Ru]
  • Кряковкин Вячеслав Петрович[Ru]
  • Терехов Александр Сергеевич[Ru]
RU2082910C1

RU 2 203 044 C1

Авторы

Жаров О.В.

Новиков С.В.

Устинова Т.А.

Юдина Т.И.

Даты

2003-04-27Публикация

2001-12-27Подача