ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КОЖНЫХ ИНФЕКЦИЙ НА ОСНОВЕ 1-ГИДРОКСИ-2-ПИРИДОНОВ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/4412 A61P17/00 

Инфекции кожи в большинстве случаев вызываются кожными патогенными бактериями или грибками. Их лечение в зависимости от соответствующих возбудителей осуществляют либо антибактериальными, либо противогрибковыми средствами.

В 70% всех случаев причиной бактериальных инфекций кожи являются стафилококки и стрептококки. В качестве других важных возбудителей бактериальных кожных инфекций следует упомянуть Proteus sp. Другие аэробно и анаэробно развивающиеся бактерии, такие как энтерококки, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и клебсиеллы, гораздо реже принимаются в расчет в качестве возбудителей кожных инфекций.

Поскольку бактерии, как правило, не обладают достойной упоминания кератиназной активностью, необходимой для зарождения инфекции, часто источником возникновения бактериальных вторичных инфекций являются грибковые инфекции.

При выборе средств для антибактериального лечения следует, между прочим, особенно учитывать развитие резистентности. При более длительном лечении следует, прежде всего, посредством мазка с раны установить спектр возбудителей и проверить их поведение в отношении будущих средств для применения. Далее следует обратить внимание на контактную сенсибилизацию и реакции непереносимости. Существует большая опасность аллергизации, прежде всего, со стороны неомицина и гентамицина, которые уже много лет применяются при лечении кожных инфекций.

В случае чрезвычайно часто встречающихся стафилококковых инфекций кожи, наряду с гентамицином, часто назначают также эритромицин и клиндамицин. Они подходят как для локального, главным образом при лечении угрей, так и для системного применения.

Однако, обусловленные практиковавшимся уже много лет системным применением, развились штаммы бактерий, в значительной степени не поддающиеся лечению как гентамицином, так и эритромицином и клиндамицином, даже новейшими ингибиторами гиразы, такими, например, как офлоксацин. В ретроспективном исследовании Th.Forssman и др. (H+G т.69, выпуск 12, 1994, стр. 828-832) была проанализирована резистентность к антибиотикам культур Propionbacterium acnes и Staphylococcus epidermidis у пациентов с угревой сыпью, которых предварительно лечили антибиотиками.

Исследования показывают, что относительно пропионовокислых бактерий была найдена резистентность к эритромицину в 36% случаев и к клиндамицину - в 11% случаев. В случае Staphylococcus epidermidis была установлена резистентность к эритромицину в 90% случаев и к клиндамицину - в 40% случаев.

Повод к размышлению дает также возрастающее количество случаев резистентности энтерококков в отношении гентамицина (до 50% в изолятах различных центров), тем более, что подобные штаммы резистентны также в отношении многих других веществ, включая ванкомицин (Martindale 30. Издание, 1993, стр.171,2).

Подобная проблема возникает у резистентных к гентамицину штаммов Staphylococcus aureus, которые, как правило, нечувствительны также к метициллину и офлоксацину (Martindale 30. Издание, 1993, стр.171, 2 / собственные исследования).

Кроме того, из литературы известно, что под действием обычных антибиотиков в возрастающей степени развивается перекрестная резистентность. Так, в том числе, у пациентов, которых предварительно лечили только эритромицином, в 20% случаев также наблюдали резистентность в отношении клиндамицина.

На основании описанного на сегодняшний день является не более чем лечебным стандартом находящие системное применение антибиотики использовать также локально.

В поисках нового лечебного стандарта для предназначенных для локального применения веществ с антибиотической активностью было неожиданно найдено, что вещества из класса 1-гидрокси-2-пиридонов, которые до сих пор находили применение в лечении исключительно в качестве противогрибковых средств, также прекрасно подходят для локального лечения бактериальных кожных инфекций.

Последние эксперименты именно показали, что 1-гидрокси-2-пиридоны проявляют непрерывный спектр действия в отношении видов бактерий, встречающихся при кожных инфекциях, в частности, также в отношении резистентных к антибиотикам штаммов. В комбинациях с уже известными противогрибковыми свойствами 1-гидрокси-2-пиридонов, это является чрезвычайно важным заключением для успешного лечения кожных инфекций, поскольку при лечении веществами согласно изобретению более не требуется обязательная до сих пор идентификация бактерий с последующей проверкой резистентности, что, между прочим, в итоге ведет также к значительному снижению стоимости лечения.

Задачей данного изобретения является предоставление фармацевтической композиции для локального лечения кожных инфекций, которые вызываются резистентными к антибиотикам патогенными бактериями.

Данная задача решается фармацевтической композицией для лечения кожных инфекций, которые вызываются резистентными к антибиотикам патогенными бактериями, патогенными из одного или более родов стафилококков, стрептококков, Proteus, коринебактерий и пропионовокислых бактерий или другими аэробно или анаэробно развивающимися бактериями, такими как Escherichia coli, энтерококки, Pseudomonas или клебсиэллы, содержащей активное вещество и целевые добавки, за счет того, что она в качестве активного вещества содержит 1-гидрокси-2-пиридон общей формулы I

в которой R¹, R² и R³ одинаковые или различные и означают водород или алкил с 1 до 4 атомами углерода,
R⁴ означает насыщенный углеводородный остаток с 6-9 атомами углерода или остаток формулы II

где Z означает группу -О-,
Аr означает фенил, который может быть замещен максимум тремя атомами фтора, хлора или брома.

В формуле (I) углеводородный остаток R⁴ представляет собой алкил или циклогексил, который может быть также связан с пиридоновым кольцом через метиленовую или этиленовую группу или может содержать одну эндометильную группу. R⁴ может также представлять собой ароматический остаток, который, однако, предпочтительно связан с пиридоновым остатком, по крайней мере, через один алифатический атом углерода.

Важными представителями класса соединений, характеризуемых формулой (I), являются:
1-гидрокси-4-метил-6-[4-(4-трифторметил-фенокси)-феноксиметил] -2-пиридон, 1-ги-дрокси-4-метил-6-циклогексил-2-пиридон, 1-гидрокси-4-метил-6-(2,4,4-триметилпентил)-2-пиридон, 1-гидрокси-4-метил-6-(н-гексил)-2-пиридон, 1-гидрокси-4-метил-6-изогексил-2-пиридон, 1-гидрокси-4-метил-6-(н-гептил)-2-пиридон или 1-гидрокси-4-метил-6-изогептил-2-пиридон, 1-гидрокси-4-метил-6-октил-2-пиридон или 1-гидрокси-4-метил-6-изооктил-2-пиридон, в частности 1-гидрокси-4-метил-6-циклогексилметил-2-пиридон или 1-гидрокси-4-метил-6-циклогексилэтил-2-пиридон, причем в каждом случае циклогексильный остаток может также нести метильный остаток, 1-гидрокси-4-метил-6-(2-бицикло[2,2,1] гептил)-2-пиридон, 1-гидрокси-3,4-диметил-6-бензил-2-пиридон или 1-гидрокси-3,4-диметил-6-диметилбензил-2-пиридон или 1-гидрокси-4-метил-6-(β-фенил-этил)-2-пиридон.

При этом термин "насыщенный" означает такие остатки, которые не содержат алифатических многократных связей, то есть этиленовых или ацетиленовых связей. Под термином "локальный" понимают местное воздействие на кожу.

Понятие "бактерии" означает микроорганизмы с гетеротрофным или аутотрофным обменом веществ, у которых нет хромосомного ядра. К бактериям относятся грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, в частности, такие, которые могут развиваться на поверхности кожи человека или животных, например патогенные бактерии кожи из родов стафилококков, стрептококков, коринебактерий, пропионовокислых бактерий и Proteus, а также другие аэробно и анаэробно развивающиеся бактерии, такие как энтерококки, Escherichia coli, Pseudomonas и клебсиеллы. Понятие "резистентность к антибиотикам" означает свойство микроорганизмов быть нечувствительными по отношению к терапевтически достижимой концентрации биологически активного вещества.

Упомянутые выше соединения формулы (I) могут применяться как в свободной форме, так и в виде соли, предпочтительно применение в свободной форме.

Если применяют органические основания, то предпочтительно используют труднолетучие основания, например низкомолекулярные алканоламины, такие как этаноламин, диэтаноламин, N-этилэтаноламин, N-метил-диэтаноламин, триэтаноламин, диэтиламино-этанол, 2-амино-2-метил-н-пропанол, диметиламинопропанол, 2-амино-2-метил-пропандиол, три-изопропаноламин. В качестве других более труднолетучих оснований следует, например, упомянуть этилендиамин, гексаметилендиамин, морфолин, пиперидин, пиперазин, циклогексиламин, трибутиламин, додециламин, N,N-диметил-додециламин, стеариламин, олеиламин, бензиламин, дибензиламин, N-этилбензиламин, диметилстеариламин, N-метилморфолин, N-метилпиперазин, N-метил-циклогексиламин, N-гидроксиэтил-морфолин. Также можно применять соли четвертичных гидроксидов аммония, такие как триметилбензиламмонийгидроксид, тетраметиламмонийгидроксид или тетраэтиламмонийгидроксид, кроме того, гуанидин и его производные, в частности продукты его алкилирования. Однако в качестве солеобразователей можно также использовать, например, низкомолекулярные алкиламины, такие как метиламин, этиламин или триэтиламин. В качестве предназначенных для применения согласно изобретению соединений также используют соли с неорганическими катионами, например щелочные соли, в частности соли натрия, калия или аммония, щелочно-земельные соли, в частности, такие как соли магния или кальция, а также соли с 2-4-валентными катионами, например соль цинка, алюминия или циркония.

Предназначенные для использования в композициях биологически активные вещества на основе соединения формулы (I) могут быть, например, получены способом согласно патенту США 2540218.

Фармацевтические композиции согласно изобретению являются жидкими до полутвердыми. Такими композициями являются, в частности, растворы, композиции в виде кремов, мазей и гелей, из которых последние находят предпочтительное применение вследствие повышенного высвобождения содержащегося в них биологически активного вещества. Получение этих композиций осуществляют само по себе известным способом с добавкой применяемого согласно изобретению биологически активного вещества. Композиции согласно изобретению могут содержать одно соединение из указанных выше 1-гидрокси-2-пиридонов, а также комбинацию из нескольких соединений.

Биологически активное вещество вносят в композиции согласно изобретению в количествах обычно между приблизительно 0,1 и около 5%, предпочтительно между 0,5 и 1%.

При локальном лечении инфекций кожи лекарственными средствами согласно изобретению достигается радикальное излечение. Средства согласно изобретению можно также применять для лечения угрей, хронического дерматоза лица - заболевания еще не выясненной этиологии - и эритразмы, псевдомикоза кожи, вызываемого Corynebacterium minutissimum.

Пример 1
Композиция согласно изобретению имеет следующий состав, %:
1-Гидрокси-4-метил-6-(2,4,4-триметилпентил)- 2(1Н)-пиридон - 0,50
Гидроксиэтилцеллюлоза - 1,50
Полиэтиленгликоль-7 глицерилкокоат - 5,00
1,2-Пропиленгликоль - 10,00
Изопропиловый спирт - 20,00
Деминерализованная вода - 63,00
Пример 2
Композиция согласно изобретению имеет следующий состав, %:
1-Гидрокси-4-метил-6-циклогексил-2(1Н)- пиридон - 1,00
Полимер полиакриловой кислоты (например, карбомер 934 Р) - 0,70
Гидроксид натрия - 0,20
Диоктилсульфосукцинат натрия - 0,05
2-Октилдодеканол - 7,50
Изопропиловый спирт - 25,00
Деминерализованная вода - 65,55
Пример 3
Композиция согласно изобретению имеет следующий состав, %:
1-Гидрокси-4-метил-6-циклогексил-2(1Н)- пиридон - 0,50
Полимер полиакриловой кислоты (например, карбомер 940) - 0,50
Гидроксид натрия - 0,20
Полиоксиэтилен(20)сорбитанмоностеарат - 3,50
Изопропилмиристат - 10,00
Этанол - 20,00
Деминерализованная вода - 65,30
Пример 4
Композиция согласно изобретению имеет следующий состав, %:
1-Гидрокси-4-метил-6-(2,4,4-триметилпентил)-2(1Н)- пиридон - 1,00
Гидроксипропилцеллюлоза - 1,00
1,2-Пропиленгликоль - 2,50
Этанол - 20,00
Деминерализованная вода - 75,50
Пример 5
Композиция согласно изобретению имеет следующий состав, %:
1-Гидрокси-4-метил-6-циклогексил-2(1Н)-пиридон - 1,00
Изопропиловый спирт - 25,00
Полиэтиленгликоль 400 - 5,00
Деминерализованная вода - 69,00
Пример 6
Композиция согласно изобретению имеет следующий состав, %:
1-Гидрокси-4-метил-6-(триметил-пентил)-2(1Н)- пиридон - 1,00
2-Октилдоценол - 5,00
Парафиновое масло - 5,00
Цетиловый спирт - 5,00
Стеариловый спирт - 5,00
Миристиловый спирт - 5,00
Полиоксиэтилен-20-сорбитанмоностеарат - 3,00
Сорбитан моностеарат - 2,00
Деминерализованная вода - 69,00
Пример 7
Испытание активности
Определение антибактериальной активности 1-гидрокси-4-метил-6-циклогексил-2(1Н)-пиридона в отношении патогенных грамположительных и грамотрицательных аэробных бактерий кожи.

Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) осуществляют в тесте разбавления на агаре с использованием агара Мюллера-Хинтона. Сначала готовят 10%-ный раствор биологически активного вещества в диметилсульфоксиде и затем одинаково, каждый раз вдвое, разбавляют агаром таким образом, чтобы в конечном результате были получены концентрации между 128 мг/мл и 1 мг/мл. Выдержанные в течение ночи культуры подлежащих испытанию штаммов бактерий разбавляют жидкой средой и используют в качестве инокулята. Суспензии бактерий (1•10⁵ кое/мл) наносят на поверхность агаровых пластинок, содержащих биологически активное вещество. За исключением резистентных к метициллину штаммов Staphylococcus aureus (PMSA) и Staphylococcus epidermidis (PMSE) значения МИК считывают через 24 часа при 37^oС (для PMSA и PMSE: 48 часов при 30^oС).

Наименьшая концентрация, при которой не наблюдали роста, была обозначена как МИК.

Исследуемые резистентные к антибиотикам бактерии могут быть выделены известными методами у пациентов или в помещениях больниц в случаях, когда резистентность к антибиотикам была установлена. Другие упомянутые виды бактерий в соответствии с названием их вида и рода могут легко выделяться специалистом или быть затребованы из коллекции штаммов.

Результаты
Активность in vitro 1-гидрокси-4-метил-6-циклогексил-2(1Н)-пиридона в отношении аэробных бактерий (см. табл.1).

Активность in vitro 1-гидрокси-4-метил-6-циклогексил-2(1Н')-пиридона в отношении анаэробных бактерий (см. табл.2).

Испытание было проведено в тесте разбавления на агаре с использованием агара Уилкинса - Чалгрена (оксоид).

Все без исключения проверенные штаммы бактерий подавляются в росте в очень узкой области концентраций 1-гидрокси-2-пиридонов. Это относится также к штаммам, которые не поддаются лечению антибиотиками, такими как метициллин, офлоксацин и ванкомицин.

Пример 8
Указанные в нижеследующих таблицах данные получают аналогично испытанию примера 7.

Активность in vitro 1-гидрокси-4-метил-6-(2,4,4-триметилпентил)-2(1Н)-пиридон в отношении аэробных бактерий (см. табл.3).

Активность in vitro 1-гидрокси-4-метил-6-(2,4,4-триметилпентил]-2(1Н)-пиридон в отношении анаэробных бактерий (см. табл.4).

Все соединения, подпадающие под вышеприведенную общую формулу (I), обладают аналогичной активностью.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтическим композициям для локального лечения кожных инфекций, вызываемых резистентными к антибиотикам бактериями, на основе 1-гидрокси-2-пиридонов общей формулы (I)

Преимущество данного препарата заключается в его пригодности для локального лечения как грибковых, так и бактериальных инфекций кожи. 3 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Фармацевтическая композиция для лечения кожных инфекций, которые вызываются резистентными к антибиотикам патогенными бактериями из одного или более родов стафилококков, стрептококков, Proteus, коринебактерий и пропионовокислых бактерий или другими аэробно или анаэробно развивающимися бактериями, такими как Escherichia coli, энтерококки, Pseudomonas или клебсиэллы, содержащая активное вещество и целевые добавки, отличающаяся тем, что она в качестве активного вещества содержит 1-гидрокси-2-пиридон общей формулы I

в которой R¹, R² и R³ одинаковые или различные и означают водород или алкил c 1-4 атомами углерода;
R⁴ означает насыщенный углеводородный остаток с 6-9 атомами углерода или остаток формулы II

где Z означает группу -О-;
Ar означает фенил, который может быть замещен максимум тремя атомами фтора, хлора или брома. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она в качестве активного вещества содержит соединение формулы I, где R¹, R² и R³ имеют вышеуказанные значения и R⁴ означает циклогексильную группу. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она в качестве активного вещества содержит соединение формулы I, где R¹, R² и R³ имеют вышеуказанные значения и R⁴ означает октильный остаток формулы -СН₂-СН(СН₃)-СН₂-С(СН₃)₃. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она в качестве активного вещества содержит 1-гидрокси-4-метил-6-[4-(4-хлорфенокси)-феноксиметил] -2(1Н)-пиридон, 1-гидрокси-4-метил-6-циклогексил-2(1Н)-пиридон или 1-гидрокси-4-метил-6-(2,4,4-триметилпентил)-2(1Н)-пиридон.