ПРИМЕНЕНИЕ ГИДРОКСИПИРИДОНСОДЕРЖАЩЕЙ ПРЕПАРАТИВНОЙ ФОРМЫ В ВИДЕ ПРИСЫПКИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВАРИКОЗНОЙ ЯЗВЫ И ПРОЛЕЖНЕЙ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/44 A61K47/26 A61P17/02 

Изобретение относится к применению готовой препаративной формы в виде присыпки, содержащей гидроксипиридон, для лечения варикозной язвы (Ulcus cruris) и пролежней (Dekubita-lulzera).

Диагноз варикозной язвы (Ulcus cruris) является собирательным понятием, под которым понимают язвы различного происхождения (Phlebologie (1996); 25: 254-258). В Германии около 1,6 миллиона людей поражены трудно заживающими варикозными язвами. Предпосылкой эффективного лечения Ulcus cruris является распознавание возможной причины возникновения такого поражения. В общем можно сказать, что имеет место нарушение кровоснабжения сосудов голени. Наступающее при этом недостаточное обеспечение тканей кислородом приводит к поражениям, утратам тканей и последующему омертвлению и расширению повреждений. Бактериальные и грибковые инфекции заселяют пораженные участки кожи и приводят наряду с увеличением раны также к образованию вредных секреторных выделений.

Терапия Ulcus cricus состоит в двойной стратегии - из местного лечения раны, а также устранения причин изъязвления. Сюда же можно отнести компрессионное лечение при язвах, вызванных хронической венозной гипертонией, равным образом, как санацию артериального русла при артериальных Ulcus cruris.

При местном лечении язв важно принимать во внимание, что можно избежать полипрагмазии при применении средства, поскольку пациенты, больные язвами, часто страдают поливалентной контактной аллергией, особенно на компоненты, которые содержатся в применяемых годами местных лекарственных препаратах. Местные лекарственные препараты должны при этом быть возможно более простыми по составу и содержать возможно меньшее количество применяемых веществ.

При местном лечении язвы в наши дни принимают во внимание два способа лечения, а именно фазоадаптированное и фазонеразграниченное лечение ран. Эта концепция лечения язвы относится к 3 фазам заживления ран, протекающим в следующем порядке:
- фаза экссудации
(часто решаемая путем суперинфекции язвы)
- фаза грануляции
- фаза эпителизации
Фазоадаптированное лечение ран, соответствующее обычной симптоматической терапии, должно постоянно меняться и является трудно применимым, но недорогим. Фазонеразграниченное лечение, пригодное при современных перевязках ран, которые могу быть пригодны равным образом во время всех 3 фаз, значительно проще в применении, но значительно дороже. Оба способа лечения по терапевтическому эффекту сравнимы друг с другом.

Фазоадаптированное лечение ран включает следующие 3 фазы лечения:
- очистка
- стимуляция грануляции
- стимуляция эпителизации путем подсушивания
Целью очистки является получение чистого дна раны. Для этого сначала должны быть устранены остатки мазей и корочек и возможно удалены образовавшиеся омертвевшие участки ткани. Последнее лучше всего производить острой ложечкой и пинцетом и ножницами. Дополнительно можно применять ферментативные мази, которые разлагают преимущественно денатурированные белки. Они содержат такие вещества, как трипсин, химотрипсин, коллагеназу, фибролизин, стрептокиназу и т.д. Края раны при этом постоянно должны быть защищены при помощи нанесения твердой цинковой пасты. Параллельно этому регулярно осуществляют дезинфекцию, например, ванночками с перманганатом калия или риванолом^(R).

От применения местных антибиотиков следует отказаться, так как по отношению к одним из них развивается резистентность, а по отношению к другим - высокая степень сенсибилизации.

Грануляция вызывается механическим раздражением. Поэтому сегодня выскабливание острой ложечкой является очень успешным средством. Немного мягче можно стимулировать дно раны морским песком, кристаллическим сахаром или декстрановой присыпкой. Стимулируют грануляцию также гипертонические растворы виноградного сахара и хлорида натрия. Обычные прежде обработки мазями, красителями и рафинированными минеральными маслами теперь больше не рекомендуются, поскольку они нередко приводят при длительном применении к контактной аллергии.

В фазе эпителизации необходимо защитить чувствительную, вновь образовавшуюся ткань и стимулировать эпителизацию. Эпителизация наступает, когда грануляционная ткань достигнет верхнего слоя кожи. В качестве стимулирующих эпителизацию наложений на рану применим ряд препаратов, таких как, например, гидрогели, гидроколлоиды, компрессы из пенопластов и рыхлого волокна. Возможна также трансплантация расщепленной кожи.

При фазонеразграниченном излечивании ран применимы, например, сухие наложения на рану и гели (ксероповязки и ксерогели), а также гидроколлоидные наложения на рану (гидроколлоидные повязки). Их развертывают на каждой фазе их действия и они могут быть использованы в качестве монотерапии для лечения Ulcus cruris. Их свойства заключаются в задержке экссудата, очищении язвы, а также стимуляции грануляции и эпителизации.

Согласно публикациям из Англии, Дании, Канады, Швеции, Южной Африки и США от 1 до 11% всех пациентов в больницах страдают пролежнями: причиной этого являются возрастание ожидаемой жизни, прирост подвергающихся опасности пациентов, а также то обстоятельство, что остается в живых все больше тяжелобольных и тяжелораненых пациентов. С этим связаны возрастающее количество персонала по уходу и их постоянные перегрузки.

Длительное по времени постоянное давление на кожу с нарушением микроциркуляции является важнейшим фактором, приводящим к пролежням (National Pressure Ulcer Advisory Panel (1989). Важную роль играют также силы сдвига, которые действуют на кожу и лежащие под ней ткани, а также трение и влажность. Чем неподвижнее пациент, тем больше постоянная нагрузка на кожу в одном и том же месте. В положении на спине это относится прежде всего к области кожи вокруг крестца. Особенно страдают от пролежней старые пациенты, которые неподвижны, кровоснабжение которых затруднено или которые страдают неврологическими нарушениями. Наряду с декомпрессией пораженных участков кожи возможно успешное местное лечение пролежней, в основном таким же образом, как и варикозной язвы.

Показано, что готовые препаративные формы в виде присыпки из производных гидроксипиридона лучше всего пригодны для простого и недорогого фазонеразграниченного местного лечения варикозной язвы и пролежней. Это обстоятельство является неожиданным, поскольку гидроксипиридонсодержащие готовые препаративные формы до сих пор находили применение исключительно в качестве противомикробного средства.

Изобретение относится, таким образом, к применению пудры и по меньшей мере одного соединения формулы I,

где R¹, R² и R³, которые могут быть одинаковыми или различными, означают атом водорода или алкил с 1-4 атомами углерода и R⁴ означает насыщенный углеводородный остаток с 6 до 9 атомами углерода или остаток формулы II,

где Х означает S или О,
Y означает атом водорода или вплоть до 2 атомов галогена, как хлор и/или бром,
Z означает простую связь или двухвалентный остаток О, S, -CR₂-, где R означает атом водорода или С₁-С₄-алкил, или другой двухвалентный остаток с 2-10 связанными в цепь С- и, в случае необходимости, О- и/или S-атомами, причем, если остатки содержат 2 или более О- и/или S-атомов, последние должны быть отделены друг от друга по меньшей мере 2 С-атомами; при этом 2 соседних С-атома могут быть соединены друг с другом двойной связью и свободные валентности С-атома могут быть насыщены Н и/или C₁-C₄ алкильными группами,
Аr означает ароматическую циклическую систему вплоть до двух колец, которая может быть замещена одно-, двух-, трехкратно остатками из группы фтор, хлор, бром, метоксигруппа, С₁-С₄-алкил, трифторметил и трифторметоксигруппа,
для получения лекарственного средства для лечения варикозной язвы и/или пролежней.

Понятие "насыщенный углеводородный остаток" означает, что остаток может быть линейным, разветвленным или циклическим и не содержит алифатических кратных связей. Например, остаток R⁴ может быть гексилом, гептилом, октилом, циклогексилом или циклогептилом.

В соединении формулы I значениями углеводородного остатка R⁴ предпочтительно являются (C₆-C₈)-алкил или циклогексил, которые также через метиленовую или этиленовую группу связанны с пиридоновым кольцом или могут содержать эндометильную группу. R⁴ может также быть ароматическим остатком, который однако предпочтительно через небольшое число алифатических С-атомов связан с пиридоновым остатком.

В остатках "Z" звеньями углеводородной цепи предпочтительно являются СН₂-группы. Если СН₂-группы замещены (C₁-С₄)-алкильными группами, предпочтительными заместителями являются СН₃ и C₂H₅.

Примерами остатка "Z" являются:
-О-, -S-, -СН₂-, -(СН₂)_m- (m=2-10), -С(СН₃)₂-, -СН₂O-, -OCH₂-, -CH₂S-, -SCH₂-, -SCH(C₂H₅)-, -CH=CH-CH₂O-, ОСН₂СН=СНСН₂O-, -OCH₂CH₂O-, -ОСН₂СН₂СН₂O-, -SСН₂СН₂СН₂S-, -SCH₂СН₂СН₂СН₂O-, -SСН₂СН₂OСН₂СН₂O-,
-SСН₂СН₂OСН₂СН₂OСН₂СН₂S -, или -SСН₂С(СН₃)₂СН₂S-.

Остаток "S" означает атом серы, остаток "О" означает атом кислорода. Обозначение "Аr" означает фенил или конденсированную систему, как нафтил, тетрагидронафтил или инденил, также как и изолированные системы, такие как остатки бифенила, дифенилалканов, простых дифениловых эфиров и простых дифениловых тиоэфиров. Обозначение "алкил с 1 до 4 атомов углерода" соответствует остаткам, как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил или трет-бутил.

Важными представителями классов соединений, охарактеризованных формулой I, являются: 6-[4-(4-хлор-фенокси)-феноксиметил] -1-гидрокси-4-метил-2-пиридон; 6-[4-(2,4-дихлор-фенокси)-феноксиметил]-1-гидрокси-4-метил-2-пиридон; 6-(бифенилил-4-оксиметил)-1-гидрокси-4-метил-2-пиридон; 6-(4-бензилфеноксиметил)-1-гидрокси-4-метил-2-пиридон; 6-[4-(2,4-дихлорбензилокси)-феноксиметил] -1-гидрокси-4-метил-2-пиридон; 6-[4-(4-хлорфенокси)-феноксиметил]-1-гидрокси-3,4-диметил-2-пиридон; 6-[4-(2,4-дихлорбензил)-феноксиметил]-1-гидрокси-3,4-диметил-2-пиридон; 6-[4-(циннамоилокси)-феноксиметил] -1-гидрокси-4-метил-2-пиридон; 1-гидрокси-4-метил-6-[4-(4-трифторметилфенокси)-феноксиметил] -2-пиридон: 1-гидрокси-4-метил-6-циклогексил-2-пиридон; 1-гидрокси-4-метил-6-(2,4,4-триметилпентил)-2-пиридон: 1-гидрокси-4-метил-6-н-гексил, -6-изо-гексил-, 6-н-гептил- или 6-изо-гептил-2-пиридон, 1-гидрокси-4-метил-6-октил- или 6-изо-октил-2-пиридон, в особенности 1-гидрокси-4-метил-6-циклогексилметил- или -6-циклогексилэтил-2-пиридон, причем циклогексильный остаток может также содержать метильный остаток; 1-гидрокси-4-метил-6-(2-бицикло[2,2,1] гептил)-2-пиридон, 1-гидрокси-3,4-диметил-6-бензил- или -6-диметилбензил-2-пиридон или 1-гидрокси-4-метил-6-(β-фенил-этил)-2-пиридон.

Перечисленные выше соединения формулы I могут быть использованы как в свободном виде, так и в форме солей; применение в свободном виде является предпочтительным.

Добавляемые в готовые препаративные формы в качестве активных веществ соединения формулы I могут быть, например, получены по способу согласно патентам US 2540218 или US 4797409.

Для применения согласно изобретению названных соединений особенно пригодны препаративные формы в виде присыпок.

В препаративных формах согласно изобретению активное вещество присутствует в количествах обычно между примерно 0,05 и примерно 5%, предпочтительно между 0,1 и 1%.

С предлагаемыми согласно изобретению лекарственными средствами удается достичь при местном лечении варикозной язвы и пролежней полного залечивания.

В качестве основы присыпки пригодны природные вещества, такие как сахароза, лактоза, желатин, пектин, карраген, агар, трагант и альгинаты, полусинтетические основы присыпки, такие как простые эфиры целлюлозы, производные крахмала, декстрана и пектина, а также полностью синтетические вещества, такие как поливинилпирролидон. Особенно пригодными являются модифицированные типы крахмала. Они могут вводиться в количествах от 95,0 до 99,4 весовых частей на 100 весовых частей целевого продукта.

В качестве дополнительного вспомогательного средства для предлагаемых согласно изобретению фармацевтических готовых форм пригоден высокодисперсный диоксид кремния для улучшения текучести и сыпучести.

Приготовление препаративных форм осуществляют обычным образом путем смешивания отдельных компонент и, если требуется, путем дальнейшей, соответствующей данной препаративной форме обработки.

Предлагаемое изобретение более подробно поясняется следующими примерами, которые, однако, не ограничивают его. Количественные данные приведены по весу, если не указано иное.

Пример 1
Препаративная форма по изобретению имеет следующий состав, г:
Соль 6-циклогексил-1-гидрокси-4-метил-2(1Н)-пиридона с 2-аминоэтанолом - 1,00
Высокодисперсный диоксид кремния - 0,01
Модифицированный кукурузный крахмал, фосфатированный - 98,99
Пример 2
Препаративная форма по изобретению имеет следующий состав, г:
1-Гидрокси-4-метил-6-(2,4,4-триметилпентил)-2(1Н)-пиридон - 0,50
Сахароза - 99,50
Пример 3
Препаративная форма по изобретению имеет следующий состав, г:
6-[4-(4-Хлор-фенокси)-феноксиметил] -1-гидрокси-4-метил-2(1Н)-пиридон - 0,25
Лактоза - 99,75
Пример 4
Испытание активности
При клинических испытаниях на пациентах с трудно заживающими варикозными язвами показано, что после лечения в течение 6 недель с помощью предлагаемой по изобретению препаративной формы согласно Примеру 1 поверхность язвы сократилась на 80%. По сравнению с этим величина раны после стандартного лечения (пероксид водорода, перманганат калия, раствор хлорида натрия) уменьшилась только на 30%.

Изобретение относится к медицине. Описана готовая препаративная форма в виде присыпки, содержащая, по меньшей мере, одно соединение из группы 1-гидрокси-4-метил-6-[4-(4-хлорфенокси)-феноксиметил] -2(1Н)пиридон, 1-гидрокси-4-метил-6-циклогексил-2-(1Н)пиридон или 1-гидрокси-4-метил-6-(2,4,4-триметил-пентил)-2-(1Н) пиридон и основу присыпки. Препаративная форма в виде присыпки более простая по составу. 3 з.п.ф-лы.

1. Лекарственное средство для лечения варикозной язвы и/или пролежней в форме присыпки, содержащее, по меньшей мере, одно соединение из группы 1-гидрокси-4-метил-6-[4-(4-хлорфенокси)-феноксиметил] -2-(1Н)пиридон, 1-гидрокси-4-метил-6-циклогексил-2-(1Н)пиридон или 1-гидрокси-4-метил-6-(2,4,4-триметилпентил)-2-(1Н)пиридон и основу присыпки. 2. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве основы присыпки содержит модифицированный кукурузный крахмал, сахарозу, лактозу или их смесь. 3. Лекарственное средство по п. 1 или 2, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит высокодисперсный диоксид кремния. 4. Лекарственное средство по пп. 1-3, отличающееся тем, что оно содержит соединение из группы 1-гидрокси-2-пиридонов в количестве от 0,05% до примерно 5%, предпочтительно от 0,1 до 1%.