Изобретение касается лака для ногтей, содержащего соединение, стимулирующее рост ногтей, и водонерастворимое пленкообразующее вещество, способа его получения и его применения для лечения нарушений роста ногтя.
Завершающая ноготь и служащая для защиты ногтевая пластина является ороговевшим, твердым дополнительным образованием кожи кончиков пальцев рук или ног, которое вырастает из подобного карману углубления эпидермиса тыльной поверхности пальцев рук или ног.
Образование ногтевого вещества для ногтевой пластины первично происходит в матрице ногтя, особой ткани, которая находится в нижней части ногтевого кармана от его проксимального края до лунки. Область ногтевой матрицы наружным краем примыкает к ногтевому ложу, к которому ногтевая пластина, представляющая собой подобие продольного валика, прочно прикреплена своей нижней поверхностью с подногтевой пластинкой. Подногтевой пластинкой называют дорсальный участок эпидермиса, расположенный между ногтевым ложем и кончиком пальца.
Поверхность ногтевой пластины гладкая, ее цвет нежно-розовый вследствие просвечивания кориальных капилляров. Только проксимально расположенный участок ногтя в форме полумесяца размером 1-5 мм - лунка - является беловатым.
Скорость роста ногтевой пластины, то есть ее удлинение за пределы свободного края, зависит от количества заново образованных ногтевых клеток в ногтевой матрице. Образованный там клеточный материал дифференцируется в пластинообразные роговые структуры, которые пассивно продвигаются в направлении от центра. Ноготь растет непрерывно в течение всей жизни. При этом скорость роста с возрастом уменьшается. Среднее еженедельное увеличение длины ногтей пальцев рук составляет от 0,5 до 1,2 мм, причем наряду с возрастом и полом на эту величину могут оказывать влияние кровоснабжение, питание, а также физиологическая нагрузка. Так, ногти на рабочей руке должны расти быстрее. Ногти на ногах, особенно у более пожилых людей, растут явно медленнее, чем ногти на руках.
При нормальной скорости роста ногтей время, необходимое для вырастания нового ногтя на пальце руки у приблизительно 35-летнего человека, составляет около 6 месяцев, обновление ногтя пальца ноги происходит приблизительно за 12 месяцев.
Наряду с врожденными факторами, которые ведут к прекращению роста ногтей, на рост и внешний вид ногтя могут отрицательно влиять многочисленные локальные или общие патологические процессы, а также воздействие ядов, лекарств, химикалий и травм.
Рост ногтей играет определяющую роль при лечении и при необходимом длительном лечении онихомикозов; под онихомикозами понимают вызываемые грибками поражения ногтевого ложа, которые с увеличением продолжительности болезни могут распространяться на весь ноготь, включая видимые участки ногтевых пластин.
При периферическом подногтевом онихомикозе, чаще всего наблюдаемом клиническом типе, возбудители поражают ногтевой орган, потому что прежде всего они ищут доступ к подногтевым роговым слоям. При дальнейшем распространении инфекции поражается также нижняя сторона ногтевой пластины. На более поздних стадиях изменяется цвет и структура ногтевой пластины, вследствие чего внешний вид ногтя полностью изменяется. Кератофильные грибки, такие как Trichophyton rubrum или Т. mentagrophytes, изменяют ногтевую пластину довольно характерным образом. Они приводят к явному изменению цвета, которое на более поздней стадии протекает с разрушением пластинчатой структуры ногтевой пластины и в конце концов ведет к полному разрушению защитного щитка. С распространением инфекции тканевые разрушения подногтевой пластинки и ногтевого ложа создают идеальные очаги размножения для других микроорганизмов, что, в свою очередь, способствует дополнительным изменениям химических и физических свойств нижней стороны ногтевой пластины. В конце концов ногтевая пластина отделяется от ногтевого ложа, что для пациентов связано с сильными болями при движении. Таким образом пострадавшие от действия грибков могут лишиться всей ногтевой пластины, так что остается только гиперкератозное ногтевое ложе, которое в результате становится незащищенным от внешних воздействий. Из-за отсутствия ногтевой пластины становятся едва более возможными целенаправленные движения.
Скорость распространения инфекции в разных случаях различная. С одной стороны, она зависит от скорости развития микроорганизмов, проникающих со стороны свободного конца ногтя в направлении ногтевой матрицы, а с другой стороны, также от прироста ногтя от ногтевой матрицы в направлении свободного конца ногтя.
Только здоровый ноготь благодаря росту защищен от проникновения микроорганизмов через его свободный конец. Однако если рост ногтей протекает медленно вследствие возраста или заболевания, то при отсутствии лечения микроорганизмы могут распространяться беспрепятственно.
Известный в настоящее время способ лечения онихомикозов заключается в топической обработке пораженных ногтей лаковыми композициями с антимикотической активностью, частично в комбинации с системно действующими противогрибковыми средствами. Недостаток этого метода лечения заключается в том, что до клинического излечения пораженных ногтей, то есть до того, как пораженные участки ногтя сойдут и вырастет новый чистый ноготь, требуется относительно длительное лечение. Это приводит к тому, что пациенты часто не выдерживают до конца обычно многомесячное лечение, в результате чего успех лечения отсутствует. Исходя из ситуации с ценами на противогрибковые средства системного действия, часто используемое комбинированное топическое/системное лечение требует значительных материальных затрат.
В настоящее время найдено, что можно ускорить рост ногтей, если наносить на ногти, прежде всего на больные, композицию согласно изобретению. Композиции пригодны не только в качестве дополнительной поддерживающей меры для ускорения роста при специфическом лечении онихомикозов, но они могут также применяться для лечения нарушений роста ногтей различного генеза.
Поэтому изобретение касается лака для ногтей, содержащего водонерастворимое пленкообразующее вещество и, по меньшей мере, одно соединение с сосудорасширяющим действием.
Соединениями, обладающими сосудорасширяющим действием, являются, например, следующие.
1. Соединения формулы (I),
в которой R1 и R2 независимо друг от друга каждый означает
1) атом водорода,
2) алкил с 1-8 атомами углерода,
3) алкенил с 2-8 атомами углерода,
4) фенилалкил с 1-8 атомами углерода в алкильной части,
5) нафтилалкил с 1-4 атомами углерода в алкильной части или
6) циклоалкил с 3-8 атомами углерода,
7) R1 и R2 вместе с атомом азота образуют гетероцикл из группы
7.1 азиридинил,
7.2 азетинил,
7.3 пирролидинил,
7.4 пиперидинил,
7.5 гексагидроазепинил,
7.6 гептаметилимино,
7.7 октаметилимино,
7.8 морфолинил или
7.9 4-алкилпиперазинил с 1-4 атомами углерода в алкильной части или
8) остаток из 7), в котором атомы углерода гетероцикла замещены 1-3 алкильными остатками с 1-4 атомами углерода в каждом, R3 означает
1) атом водорода,
2) алкил с 1-8 атомами углерода,
3) алкенил с 2-8 атомами углерода,
4) фенилалкил с 1-8 атомами углерода в алкильной части,
5) нафтилалкил с 1-8 атомами углерода в алкильной части,
6) бензил,
7) фенил,
8) нафтил,
9) циклоалкил с 3-8 атомами углерода или
10) алкил с 1-6 атомами углерода, однократно или многократно замещенный галоидом, и
А1, А2 и А3 независимо друг от друга каждый означает атом водорода или ацетил.
Предпочтительным является соединение формулы (I), в которой
R1 и R2 вместе с атомом азота образуют гетероциклический остаток пиперидинил,
R3 означает атом водорода и
А1, A2 и А3 независимо друг от друга каждый означает атом водорода или ацетил.
Особенно предпочтительным является соединение формулы (I), в которой
R1 и R2 вместе с атомом азота образуют гетероциклический остаток пиперидинил, и
R3, А1, А2 и А3 означают атом водорода.
2. Соединения, такие как дигидралазин, диизопропиламин или диазоксид.
3. Антагонисты кальция, такие как нифедипин, никардипин, верапамил, дилтиазем, нисолдипин, нитрендипин, нивалдипин, исрадипин, фелодипин, нимодипин, галлопамил, фендилин, флунаризин, амлодипин, дипердипин, флуспирилен, примозид, фантофарон, ницерголин или кликанделат.
4. Ингибиторы фермента, трансформирующего ангиотенсин, такие как квинаприл, лисиноприл, бензазеприл, каптоприл, рамиприл, фосиноприл, цифазаприл или трандолаприл.
5. Соединения метилксантина, такие как пентоксифиллин, пропентофиллин или торбафиллин.
6. Соединения, стимулирующие рост ногтей, такие как внутренние соли 2,4-диамино-6-алкокси-3-сульфоксипиримидингидроксида с 1-6 атомами углерода в алкильном остатке, как описано в ЕР 0 427 625, или внутренняя соль 2,4-диамино-6-бутокси-3-сульфоксипиримидин-гидроксида; производные пиридин-1-оксида, как описано в WO 9221317 или 2,6-диамино-4-пиперидинопиридин; производные 2,6-диамино-1,3,5-триазина, как описано в WO 91 19701 или 2,6-диамино-4-бутокси-1,3,5-триазин-1-оксид.
Получение соединения формулы (I) осуществляют так, как это описано в U. S. 3,461,461.
Применение лака для ногтей согласно изобретению в качестве дополнительной поддерживающей меры, направленной на ускорение роста ногтей при специфическом лечении онихомикозов, позволяет значительно сократить время лечения, что наряду с оптимизацией стоимости лечения способствует значительному улучшению контакта пациента с врачом. Это является чрезвычайно важным обстоятельством с учетом имевшегося до сих пор отрицательного опыта лечения вследствие отсутствия согласия и желания выполнять назначения у пациентов, для которых успех исцеления становится достаточно наглядным нескоро.
В добавление к этому, водонерастворимая лаковая пленка, образующаяся после высыхания лаковой композиции, имеет то преимущество по сравнению с гидрофильными системами, что она не удаляется с поверхности ногтей при стирке, мытье или принятии душа и, следовательно, после этих процедур нет необходимости наносить ее заново. Кроме того, при работе с водой она препятствует вымыванию уже проникшего в ноготь биологически активного вещества.
Обработка периферических подногтевых онихомикозов на ранней стадии лаком для ногтей согласно изобретению возможна также без дополнительного специального противогрибкового лечения.
Применение лака для ногтей согласно изобретению не ограничивается только лечением или дополнительной мерой при лечении онихомикозов. Лак для ногтей согласно изобретению может также применяться для лечения нарушений роста ногтей другого происхождения.
Содержание биологически активного вещества в лаке для ногтей согласно изобретению зависит от строения каждого биологически активного вещества и в связи с этим от его высвобождения из лаковой пленки и способности проникать в ноготь.
В лаке для ногтей согласно изобретению, а также в содержащей растворитель применяемой форме биологически активное вещество содержится в количестве, в общем, от 0,1 до 10, предпочтительно от 2 до 5 массовых процентов.
Кроме биологически активного вещества, растворенного в растворителе или в смеси растворителей, лаки для ногтей согласно изобретению в качестве необходимых составных частей содержат еще одно или несколько пленкообразующих веществ, которые после высыхания композиции образуют на ногте водонерастворимую пленку.
В качестве пленкообразующих веществ пригодны, например, вещества на основе нитрата целлюлозы или физиологически неопасные полимеры, какие обычно используют в косметике, предпочтительно в виде смеси с нитратом целлюлозы. Следует, к примеру, назвать поливинилацетат и частично омыленный поливинилацетат, сополимеры из винилацетата, с одной стороны, и акриловую кислоту или кротоновую кислоту или сложный моноалкиловый эфир малеиновой кислоты, с другой стороны, тройные сополимеры из винилацетата, с одной стороны, и кротоновую кислоту и винилнеодеканоат или кротоновую кислоту и винилпропионат, с другой стороны, сополимеры из простого метилвинилового эфира и сложного моноалкилового эфира малеиновой кислоты, особенно в виде сложного монобутилового эфира малеиновой кислоты, сополимеры из сложного винилового эфира жирной кислоты и акриловой кислоты или метилакриловой кислоты, сополимеры из N-винилпирролидона, метакриловой кислоты и сложного алкилового эфира метакриловой кислоты, сополимеры из акриловой кислоты и метакриловой кислоты или сложного алкилового эфира акриловой кислоты или сложного алкилового эфира метакриловой кислоты, особенно с содержанием четвертичной аммониевой группы, либо полимеры, сополимеры или смеси, содержащие этилакрилат, метилметакрилат или триметиламмоний-этилметакрилат-хлорид, либо поливинилацетали и поливинилбутирали, алкилзамещенные поли-N-винилпирролидоны, сложные алкиловые эфиры из сополимеров из олефинов и ангидрида малеиновой кислоты и продукты превращения канифоля с акриловой кислотой. В сложных эфирах обычно присутствуют алкильные остатки с короткой цепью, содержащие чаще всего не более четырех атомов углерода.
В качестве физиологически не вызывающих опасение растворителей используют обычные для косметики углеводороды, галоидированные углеводороды, спирты, простые эфиры, кетоны и сложные эфиры, прежде всего сложные эфиры уксусной кислоты и одноатомных спиртов, такие как этилацетат и бутилацетат, при необходимости в смеси с ароматическими углеводородами, такими как толуол, и/или со спиртами, такими как этанол или изопропанол.
Как известно, комбинация растворителей имеет решающее значение для длительности сушки, для способности наноситься кистью и для других важных свойств лака и лаковой пленки. Система растворителей преимущественно состоит из оптимальной смеси низкокипящих (температура кипения порядка 100oC) и среднекипящих (температура кипения до 150oC), при необходимости, с небольшой частью высококипящих (температура кипения до 200oC).
Лаки для ногтей согласно изобретению могут далее содержать принятые в косметике добавки, такие как пластификаторы на основе фталата, глицерилтриацетата или камфоры, красители или пигменты, средства с перламутровым блеском, замедлители седиментации, сульфонамидные смолы, силикаты, душистые вещества, смачивающие средства, такие как натрийдиоктилсульфосукцинат, производные ланолина, светостабилизаторы, такие как 2-гидрокси-4- метоксибензофенон, антибактериально активные вещества и вещества с кератолитической и/или кератопластической активностью, такие как сульфит аммония, сложные эфиры и соли тиогликолевой кислоты, мочевину, аллантоин, ферменты и салициловую кислоту.
Преимуществом окрашенных или пигментированных лаков для ногтей является, например, то, что композиция согласно изобретению может быть подобрана в соответствии с эстетическим восприятием пациента и имеющиеся изменения ногтей становятся невидимыми для третьих лиц.
Способ получения лака для ногтей согласно изобретению заключается в том, что водонерастворимое пленкообразующее вещество в растворенном виде смешивают с биологически активным веществом или веществами и полученную композицию, если необходимо, далее перерабатывают.
Кроме того, изобретение касается лака для ногтей, содержащего
1. водонерастворимое пленкообразующее вещество,
2. сосудорасширяющее соединение и
3. топически активное противогрибковое средство.
Топически активными противогрибковыми средствами являются гидроксипиридоны, такие как циклопирокс, пироктон или рилопирокс, производные морфолина, такие как аморофин, азолы, такие как бифоназол, клотримазол, эконазол, миконазол, оксиконазол, кроконазол, фентиконазол, тиоконазол, кетоконазол или изоконазол, либо аллильные соединения, такие как тербинафин или нафтифин, а также гризеофульвин, толциклат, толнафтат и бутенафин.
В качестве пригодных гидроксипиридонов следует, например, кроме того, назвать: 1-гидрокси-4-метил-6-н-гексил-6-изогексил-2-пиридон, 1-гидрокси-4-метил-6-н-гексил-6-н-гептил-2-пиридон или 1-гидрокси-4-метил-6-н-гексил-6-изогептил-2-пиридон, 1-гидрокси-4-метил-6-октил-2-пиридон или 1-гидрокси-4-метил-6-изооктил-2-пиридон, прежде всего 1-гидрокси-4-метил-6-(2,4,4-триметилпентил)-2-пиридон, 1-гидрокси-4-метил-6-циклогексил-2-пиридон, 1-гидрокси-4-метил-6-циклогексилметил-2-пиридон или 1-гидрокси-4-метил-6-циклогексилэтил-2-пиридон, причем в каждом случае циклогексильный остаток может также нести метильный остаток, 1- гидрокси-4-метил-6-(2-бицикло[2,2,1] гептил)-2-пиридон, 1-гидрокси-3,4-диметил-6-бензил-2-пиридон или 1-гидрокси-3,4-диметил-6-диметилбензил-2-пиридон и 1-гидрокси-4-метил-6-(β-фенилэтил)-2-пиридон.
Содержание водонерастворимого пленкообразующего вещества, сосудорасширяющего соединения, растворителей и дополнительных добавок соответствует их содержанию в вышеуказанном лаке для ногтей без противогрибкового средства.
Содержание топически активного противогрибкового средства в лаке для ногтей согласно изобретению зависит от строения соответствующего противогрибкового средства, от его высвобождения из лаковой пленки, от способности проникать в ноготь и от антимикробных свойств.
В лаке для ногтей согласно изобретению, являющемся содержащей растворитель применяемой формой, топически активное противогрибковое средство, в общем, содержится в количестве от 0,5 до 20, предпочтительно от 2 до 15 массовых процентов (мас. %). Минимальное количество в медицинских лаках для ногтей для лечения микозов составляет 4 мас. %, лаки для ногтей, применяемые для профилактики, содержат меньше 4 и, по меньшей мере, 1 мас. % противогрибкового средства. В лаках для ногтей согласно изобретению противогрибковое средство содержится, в общем, в количестве от 2 до 80, предпочтительно от 10 до 60 и особенно от 20 до 40 мас. % в расчете на количество нелетучих составных частей, которые проставляют собой сумму пленкообразующего вещества, сосудорасширяющего соединения, присутствующих, при необходимости, пигментов, пластификатора и других нелетучих добавок, а также топически активного противогрибкового средства.
Кроме того, изобретение касается применения композиции лака для ногтей согласно изобретению для получения лекарственного средства для лечения нарушения роста ногтя.
Пример 1
Композиция согласно изобретению имеет следующий состав:
6-Амино-4-пиперидино-1,2-дигидро-1-гидрокси-2- иминопиримидин - 2,5%
Этилакрилат-метилметакрилат-триметиламмонийэтилметакрилатхлорид в молярном соотношении 1: 2: 0,2 (см. Uberzogene Arzneiformen, авторы Bauer, Lehmann, Osterwald и Rothgang, стр. 239-242, Wiss. Verlagsgesellschaft mbH, Штуттгарт, 1988; Eudragit ® RL 100) - 7,0%
Этанол 96% - 75,0%
Этилацетат - 10,5%
Бутилацетат - 5,0%
Количественные данные приведены в массовых процентах.
Лак для ногтей получают путем растворения различных компонентов в растворителях.
Активность композиций согласно изобретению доказывают в тестах на проникание на пластинках из коровьего рога и в опытах по лечению пробандов. Тест на проникание на пластинках из коровьего рога позволяет проверить высвобождение биологически активного вещества из определенной композиции и его последующее проникание через кератиновый материал.
В качестве контрольного образца растворяют
6-амино-4-пиперидино-1,2-дигидро-1-гидрокси-2-иминопиримидин - 2,5%
в этаноле 96% - 97,5%
А) Тест на проникание на пластинках из коровьего рога
Измерение проникания биологически активного вещества осуществляют методом ИК-спектроскопии с Фурье-преобразованием с разрешением во времени (см. Th. М. Bayerl и др. ; J. Invest. Dermatol. 105: 291-295, 1995) с использованием ATR-техники.
На верхнюю сторону пластинки из коровьего рога толщиной 0,5 мм наносят 100 мкл испытуемой композиции (композиция согласно изобретению или контрольный образец). Нижней стороной пластинку из коровьего рога фиксируют на верхней стороне кристалла кремния. После проникания биологически активного вещества через пластинку из коровьего рога ИК-спектр с Фурье-преобразованием вещества находится в зависимости от имеющейся концентрации биологически активного вещества, так что путем сравнительных измерений с испытуемой композицией, которая нанесена непосредственно на измерительный кристалл, возможны количественные определения проникшего биологически активного вещества в зависимости от времени.
Опыты показывают, что композиция лака для ногтей согласно изобретению обнаруживает в десять раз большую скорость проникания биологически активного вещества через кератиновый материал по сравнению с контрольным образцом. Этот результат является неожиданным, так как заранее нельзя было предположить, что биологически активное вещество из получаемой после высыхания лаковой композиции водонерастворимой системы твердых веществ является более биодоступным, чем из этанольного раствора.
Б) Испытание активности
Стимулирующие рост ногтей свойства композиции лака для ногтей согласно изобретению проверены на двух пробандах. Для непосредственного сравнения роста служили не подвергавшиеся лечению ногти пальцев рук и ног, в каждом случае другой руки или другой ноги. Для проверки или для исключения ошибочной оценки именно на руках из-за, может быть, более быстрого роста ногтей на рабочей руке вследствие доминирующего там лучшего кровоснабжения ногтевого органа ногти на пальцах рабочей руки одного пробанда и ногти на пальцах нерабочей руки другого пробанда лечат испытуемой композицией. Поэтому у одного пробанда обрабатывают испытуемым веществом ногти правой рабочей руки и ногти левой ноги, в то время как у другого композицию наносят на ногти левой руки и правой ноги.
Для определения скорости роста ногтей с помощью точного штангенциркуля определяют длину всех ногтей, причем проксимальной точкой начала замера является точка зенита лунки, так как эта точка является фиксированной. В качестве дистального предела выбран край ногтя.
Результаты: (удлинение подвергавшегося лечению ногтя по сравнению с нелеченым ногтем; продолжительность лечения четыре недели по одному разу в день ежедневно)
Ногти пальцев рук
Лечение рабочей руки +45,3%
Лечение нерабочей руки +18,6%
Ногти пальцев ног
Лечение левой ноги +27,6%
Лечение правой ноги +23,9%
Дополнительно к удлинению определено увеличение площади ногтей с помощью миллиметровой пленки.
Результаты: (увеличение площади подвергавшегося лечению ногтя по сравнению с нелеченым ногтем; продолжительность лечения четыре недели по одному разу в день ежедневно)
Ногти пальцев рук
Лечение рабочей руки +53,3%
Лечение нерабочей руки +45,7%
Ногти пальцев ног
Лечение левой ноги +110,8%
Лечение правой ноги +177,5%
Пример 3
Композиция согласно изобретению имеет следующий состав:
6-Амино-4-пиперидино-1,2-дигидро-1-гидрокси-2-иминопиримидин - 2,0%
4-[3-[п-(1,1-Диметилпропил)-фенил] -2-метилпропил] -2,6- диметилморфолингидрохлорид - 5,0%
Eudragit ® RL 100 - 10,0%
Этанол 96% - 73,0%
Этилацетат - 10,0%
Пример 4
Композиция согласно изобретению имеет следующий состав:
4-Амино-4-пиперидино-1,2-дигидро-1 -гидрокси-2-иминопиримидин - 2,5%
1-Гидрокси-4-метил-6-циклогексил-2-пиридон - 8,0%
50% Раствор сополимера из метилвинилового простого эфира и сложного монобутилового эфира малеиновой кислоты в изопропаноле - 35,0%
Этанол 96% - 44,5%
Этилацетат - 10,0%
Пример 5
Композиция согласно изобретению имеет следующий состав:
5-[(3,4-Диметилоксифенэтил)метиламино] -2-(3,4- диметилоксифенил)-2-изопропилвалеронитрилгидрохлорид (Верапамилгидрохлорид) - 2,0%
1-[2,4-Дихлор- β -(2,4-дихлорбензилокси)фенэтил] -имидазол (Миконазол) - 2,0%
Поливинилбутираль - 3,8%
Нитрат целлюлозы - 3,1%
Дибутилфталат - 0,6%
Этилацетат - 10,0%
Этанол 96% - 78,5%
Пример 6
Композиция согласно изобретению имеет следующий состав:
Ингибитор фермента, превращающего ангиотензин, в комбинации с аллильным противогрибковым средством (2S, 3aS, 6aS)-1-[(S)-N-[(S)- 1-этоксикарбонил-3-фенилпропил] аланил] - октагидроциклопента[b] пиррол-2-карбоновой кислотой (Рамиприл) - 2,0%
(E)-N-(6,6-Диметил-2-гептен-4-инил)-N-метил-1-нафтилметиламин (Тербинафин) - 0,5%
Сополимер метакриловая кислота-этилакрилат 1: 1 - 6,5%
Этанол 96% - 71,0%
Этилацетат - 20,0%
Изобретение относится к области косметологии и касается средств, стимулирующих рост ногтей. Средство для устранения нарушений роста ногтей содержит соединение с сосудорасширяющим действием, растворитель и пленкообразующее вещество. Композиция обеспечивает большую скорость проникновения биологически активного вещества и ускоряет стимулирующее действие роста ногтевой пластинки. 6 з. п. ф-лы.
в которой R1 и R2 независимо друг от друга каждый означает атом водорода, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, фенилалкил с 1-8 атомами углерода в алкильной части, нафтилалкил с 1-4 атомами углерода в алкильной части или циклоалкил с 3-8 атомами углерода или R1 и R2 вместе с атомами азота образуют гетероцикл из группы, включающей азиридинил, азетинил, пирролидинил, пиперидинил, гексагидроазепинил, гептаметилимино, октаметилимино, морфолинил и 4-алкилпиперазинил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, при этом атомы углерода гетероцикла могут быть замещены 1-3 алкильными остатками с 1-4 атомами углерода;
R3 означает атом углерода, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, фенилалкил с 1-8 атомами углерода в алкильной части, бензил, фенил, нафтил, циклоалкил с 3-8 атомами углерода или алкил с 1-6 атомами углерода, однократно или многократно замещенный галоидом;
А1, А2 и А3 независимо друг от друга каждый означает атом водорода, или ацетил, или дигидралазин, диизопропиламин, диоксид, нифедипин, никардипин, дилтиазем, нисолдипин, нитрендипин, нивалдипин, исрадилин, фелодипин, нимодилин, галлопамил, фендилин, флунаризин, амлодипин, дипердипин, флуспирилен, примозид, фантофарон, ницерголин, циклоанделат, квинаприл, лизиноприл, бензазеприл, каптоприл, рамиприл, фосиноприл, цифазаприл, трандолаприл, пентоксифиллин, пропентофиллин, торбафаллин, внутреннюю соль 2,4-диамино-6-бутокси-3-сульфоксипиримидингидроксида, 2,6-диамино-4-бутокси-1,3,5-триазин-1-оксид или их смесь, а в качестве пленкообразующего вещества - водонерастворимое пленкообразующее вещество.
| US 4927626 А | |||
| Машина для добывания торфа и т.п. | 1922 |
|
SU22A1 |
| Прибор для очистки паром от сажи дымогарных трубок в паровозных котлах | 1913 |
|
SU95A1 |
| 0 |
|
SU353896A1 | |
