ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/137 A61K47/40 A61K47/26 A61K9/08 A61P37/06 

Описание патента на изобретение RU2204387C2

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль с кислотой (кислотно-аддитивную соль), и к композиции для получения набора. Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль с кислотой и циклодекстрин в качестве стабилизатора, которая является подходящей для подавления отторжения органа (например, почки, печени, сердца, тонкой кишки и т.д.) или костного мозга при их трансплантации, иммунодепрессивной поддерживающей терапии и лечения аутоиммунных болезней, указанная композиция может быть сформулирована в виде жидкого средства.

Известно, что 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диол и его фармацевтически приемлемая соль с кислотой являются пригодными в качестве супрессоров отторжения органа или костного мозга при трансплантации и в качестве лекарственных средств для лечения различных аутоиммунных болезней, например псориаза, болезни Бехчета и подобных, а также ревматизма, как описано в WO 94/08943.

Так как это соединение было сформулировано в виде препарата для перорального приема, в том случае, когда его использовали в качестве супрессора отторжения органа или костного мозга при трансплантации, для усиления эффекта был желателен его непосредственный прием сразу же после трансплантации. Однако поскольку пероральный прием препарата больным был затруднительным ввиду его состояния, его вводили посредством инъекции. Кроме того, когда это соединение применялось для лечения заболеваний глаз, например болезни Бехчета, его необходимо было использовать в виде глазных капель.

В вышеуказанной ссылке WO 94/08943 описано получение этого соединения в виде раствора для инъекций и раскрыто применение в качестве солюбилизаторов полиэтиленгликоля и этанола. Однако полиэтиленгликоль оказывает нежелательные побочные действия, такие как местное раздражение и гемолиз, в связи с чем при его применении возникают проблемы. Этанол является непригодным для инъекций, поскольку он вызывает местное раздражение.

В WO 97/24112 раскрыто это соединение в качестве наружного средства, а именно глазных капель, содержащих это соединение и в качестве солюбилизатора гидрогенизированное полиоксиэтиленом касторовое масло, которое является поверхностно-активным веществом.

Когда вышеназванное соединение, в частности гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола (далее по всему описанию указывается как "настоящее соединение"), растворяют в дистиллированной воде, возникают проблемы, связанные с тем, что водный раствор проявляет гемолитические свойства, и вследствие того, что само вещество имеет поверхностно-активные свойства, образуется пена, и, кроме того, несмотря на то, что настоящее соединение является водорастворимым, вследствие специфического для настоящего соединения механизма растворения при определенной концентрации происходит осаждение настоящего соединения из водного раствора в виде кристаллов.

Кроме того, при применении водного раствора настоящего соединения, включающего в качестве добавок средство для регулирования изотоничности раствора (например, хлорид натрия и т.д.), и/или солюбилизатор (например, гидрогенизированное полиоксиэтиленом касторовое масло и т.д.), или загуститель (например, поливинилпирролидон и т. д. ), которые обычно применяются для жидких средств, например инъекционных растворов и глазных капель, возникают вышеназванные проблемы, связанные с гемолизом, пенообразованием и осаждением кристаллов, поэтому ни одно из вышеприведенных средств не является удовлетворительным.

В JP-A-7-316065 раскрыт препарат FR 901469, содержащий циклодекстрин, который имеет меньшую гемолитическую активность и вызывает меньшее местное раздражение, в JP-A-7-228532 раскрыто водное жидкое средство, содержащее циклодекстрин, которое имеет повышенную растворимость в воде и повышенную стойкость в воде труднорастворимого в воде вещества. В JP-A-7-133960/1976 раскрыт способ устранения пен, образованных поверхностно-активным веществом при его промышленном применении, который включает добавление к вспененному водному раствору, содержащему поверхностно-активное вещество, циклодекстрина.

Принимая во внимание сложившуюся ситуацию, настоящие изобретатели при попытке получить фармацевтическую композицию, содержащую 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль с кислотой, которая связана с меньшими побочными действиями, такими как гемолиз или местное раздражение, которая обладает превосходным противовспениваюшим действием, которая может быть сформулирована в виде жидкого средства, например в виде инъекционного раствора и глазных капель, и из которой не происходит осаждения кристаллов соединения, являющегося активным ингредиентом, провели интенсивные исследования и нашли, что включением циклодекстрина можно достигнуть этой цели, в результате чего и было создано настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль с кислотой и циклодекстрин, которая может быть легко получена в виде лекарственного средства, причем композиция оказывает меньше побочных эффектов, таких как гемолиз или местное раздражение, обладает превосходным противовспенивающим действием и является подходящей в качестве жидкого средства, в котором не происходит осаждение кристаллов соединения, являющегося активным ингредиентом. Настоящее изобретение характеризуется тем, что оно одновременно решает все вышеназванные проблемы включением наряду с 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диолом или его фармацевтической солью с кислотой в качестве стабилизатора циклодекстрина и, в частности, характеризуется тем, что предусматривает жидкое средство, обладающее превосходным противовспенивающим действием, в котором не происходит осаждения кристаллов соединения, являющегося активным ингредиентом. В настоящем изобретении обнаружено также, что включение сахарида, выбранного из моносахаридов, дисахаридов и спиртов сахаров, приводит к дополнительному уменьшению местного раздражения.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит в качестве активного ингредиента 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль с кислотой и в качестве стабилизатора циклодекстрин и по желанию сахарид.

Настоящее изобретение предусматривает также применение циклодекстрина для получения фармацевтической композиции, содержащей циклодекстрин, в которой подавляется осаждение кристаллов активного ингредиента, причем ингибитор осаждения кристаллов активного ингредиента в фармацевтической композиции содержит циклодекстрин, и лекарственного средства в фармацевтической композиции, в которой подавляется осаждение кристаллов активного ингредиента.

2-Амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диол и его фармацевтически приемлемая соль с кислотой, которые являются активными ингредиентами фармацевтической композиции настоящего изобретения, могут быть получены в соответствии со способом, описанным в WO 94/08943. Предпочтительным соединением является гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола. В качестве других примеров солей с кислотой могут быть приведены гидробромид, сульфат, ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат, бензолсульфонат и подобные соли.

2-Амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль с кислотой добавляют в количестве 0,01-20 вес.%, в особенности предпочтительно 0,1-10 вес.% в расчете на общий вес композиции.

Использующийся в настоящем изобретении циклодекстрин представляет собой циклодекстрин природного происхождения, разветвленный циклодекстрин, алкилциклодекстрин или гидроксиалкилциклодекстрин.

Конкретными примерами циклодекстринов являются α-циклодекстрин (например, фабричной марки Cerdex А-100, производимый Nihon Shokuhin Kako Co. , Ltd.), β-циклодекстрин (например, торговой марки Cerdex B-100, производимый Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.), γ-циклодекстрин (например, фабричной марки Cerdex G-100, производимый Nihon Shoku-hin Kako Co., Ltd.), додекакис-2,6-O-метил-α-циклодекстрин, тетрадекакис-2,6-O-метил-β-циклодекстрин, гексадекакис-2,6-O-метил-γ-циклодекстрин, тетрадекакис-2,6-O-этил-β-циклодекстрин, α-циклодекстрин, частично этерифицированный 2-гидроксипропилом, β-циклодекстрин, частично этерифицированный 2-гидроксипропилом, (HP-β-CyD, например торговой марки Cerdex HP-β-CD, производимый Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.) разветвленный α-циклодекстрин и разветвленный β-циклодекстрин, где глюкоза и мальтоза связаны посредством α-1,6-глюкозидной связи, и подобные соединения. Эти циклодекстрины добавляют в количестве 1-50 вес. частей, в особенности предпочтительно в количестве 10-30 вес. частей в расчете на вес. часть вышеназванного активного ингредиента.

Применяемый в настоящем изобретении сахарид выбирают из моносахаридов, дисахаридов и спиртов сахаров, примерами являются глюкоза, фруктоза, D-мальтоза, лактоза, сахароза, D-маннит, D-ксилит и D-сорбит, которые могут быть использованы по отдельности или в комбинации. Эти сахариды добавляют в количестве 1-100 вес. частей, в особенности предпочтительно в количестве 5-80 вес. частей в расчете на 1 вес. часть 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемой соли с кислотой.

Когда 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль с кислотой (в особенности гидрохлорид) получают в водном растворе, при концентрации 0,01-20 вес.% они образуют пену и вызывают гемолиз и местное раздражение. Настоящее соединение имеет особый механизм растворения, при этом, когда его получают в водном растворе, имеющем концентрацию выше 0,1 вес. %, оно растворяется после образования мицелл, а при концентрации менее 0,05 вес. % оно растворяется с получением раствора без образования мицелл. В результате такого уникального механизма растворения кристаллы осаждаются в водном растворе, имеющем концентрацию 0,05-0,1 вес.%. Включение в водный раствор циклодекстрина, которое характеризует настоящее изобретение, обеспечивает вследствие образования мицелл подавление осаждения кристаллов, а также одновременное решение проблем, связанных с пенообразованием, гемолизом и местным раздражением.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может находиться в жидкой препаративной форме, которая может использоваться в виде инъекционного раствора, глазных капель, капель для носа, капель для ушей, в виде жидкости для вливаний, жидкости для перорального приема, жидкости для ингаляции, жидкости для примочек и т.д., при этом предпочтение отдается инъекционному раствору (который вводят внутривенно, подкожно, внутримышечно и т.д.), глазным каплям и вливанию. Эти формы препаратов выбирают соответствующим образом в зависимости от подлежащих лечению заболеваний, состояния, пола и возраста больного, места применения и подобных факторов, и препарат получают посредством способа, известного специалистам в данной области.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может использоваться на рынке в виде готового жидкого препарата или в виде набора, включающего порошок или лиофилизованный продукт, содержащий активный ингредиент и т.д., и жидкость для растворения. Так, например, активный ингредиент, которым является 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемая соль с кислотой (в особенности гидрохлорид), растворяют в дистиллированной воде и полученный раствор стерилизуют фильтрацией, помещают в пузырьки и сушат вымораживанием в вакууме, в результате чего получат лиофилизованные продукты. В качестве жидкости для растворения используют растворенный в дистиллированной воде используемый в настоящем изобретении циклодекстрин и, когда необходимо, сахарид.

При применении вышеназванный лиофилизованный продукт может быть растворен в жидкости для растворения. Жидкость для растворения используют в количестве, в 5-2000 раз превышающем количество (в вес. частях) 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемой соли с кислотой.

Применяемая в изобретении дистиллированная вода в случае ее использования для инъекций предпочтительно представляет собой дистиллированную воду для инъекций.

Вышеупомянутый лиофилизованный продукт обычно помещают в пузырьки и после вытеснения воздуха азотом закрывают каучуковой пробкой и герметизируют алюминием, после герметизации продукт может в течение длительного времени храниться при комнатной температуре.

Когда необходимо, чтобы циклодекстрин и сахарид предпочтительнее содержались в лиофилизованном продукте вместе с активным ингредиентом, который представляет собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль с кислотой, чем в жидкости для растворения, которая упоминалась выше, к активному ингредиенту дополнительно добавляется циклодекстрин и сахарид. Циклодекстрин добавляют в количестве 1-50 вес. частей, в особенности предпочтительно 10-30 вес. частей на 1 вес. часть вышеупомянутого активного ингредиента. Когда необходимо, сахарид дополнительно добавляют в количестве 1-100 вес. частей, в особенности предпочтительно 5-80 вес. частей на часть вышеупомянутого активного ингредиента.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения кроме вышеназванных ингредиентов может соответственно содержать солюбилизатор, средство для регулирования изотоничности раствора, средство для регулирования рН, буфер, антиоксидант, загуститель, поверхностно-активное вещество, консервант, увлажнитель, ароматические вещества, красители и т.д. Эти добавки могут быть добавлены при формулировании фармацевтической композиции настоящего изобретения в виде препарата, или они могут быть добавлены в жидкость для растворения, используемую для приготовления набора.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть использована для подавления отторжения органа или костного мозга при трансплантации, иммунодепрессивной поддерживающей терапии или лечения заболевания глаз, например болезни Бехчета, увеита (воспаления сосудистой оболочки глазного яблока) и подобных заболеваний, дерматита, включая псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит и аллергический дерматит и подобные заболевания. Более конкретно, лекарственный препарат настоящего изобретения может быть использован для профилактики и лечения различных симптомов, обычно осуществляемых с помощью препаратов для перорального приема, например для иммунодепрессии органа или костного мозга при трансплантации, различных аутоиммунных болезней, различных аллергических болезней и подобных заболеваний.

Соответственно композиция настоящего изобретения может быть использована в виде жидкого средства для профилактики и лечения резистентности или отторжения органа или ткани при трансплантации (например, при трансплантации аллотрансплантата сердца, почки, печени, легкого, костного мозга, роговицы, поджелудочной железы, тонкой кишки, конечностей, мышц, нервов, мягкого жирового материала, напоминающего костный мозг, двенадцатиперстной кишки, кожи, панкреатической инсулярной клетки и т.д.), для лечения гомологичной болезни (реакции "трансплантат против хозяина") (GvH), возникающей при трансплантации костного мозга или тонкой кишки, аутоиммунных заболеваний (например, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, волчанки, обусловленной нефротическим синдромом, хронического лимфоматозного тиреоидита, рассеянного склероза, миастении, сахарного диабета типа I, юношеского диабета типа II, увеита, нефротического синдрома, стероидозависимого и стероидоустойчивого нефроза, гнойничкового высыпания, аллергического энцефаломиелита, гломерулонефрита и т.д.) и инфекционных заболеваний, вызванных патогенными микроорганизмами.

Композиция настоящего изобретения может быть также использована для лечения начальных стадий воспалительных, пролиферативных и ультрапролиферативных заболеваний кожи и иммунологически опосредованных заболеваний кожи, таких как псориаз, псориатический артрит, атопическая экзема (атопический дерматит), контактный дерматит и, кроме того, экзематозный дерматит, себорейная экзема, красный плоский лишай, пузырчатка, пузыреобразный пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангионевротический отек, васкулит, эритема, кожная эозинофилия, угри, гнездная алопеция, эозинофильный фасцит и атеросклероз.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть, в частности, использована для восстановления жизнеспособности волос, например при лечении женской или мужской алопеции (облысения), или старческой алопеции посредством обеспечения предотвращения эпиляции, зарождения волос и/или стимуляции восстановления волос и роста волос.

Композиция настоящего изобретения может быть также использована для лечения респираторных заболеваний, таких как саркоидоз, фиброз легких, идеопатическая интерстициальная пневмония и обратимое обструктивное заболевание дыхательных путей, включающее такие состояния, как астма, включающая бронхиальную астму, детскую астму, аллергическую астму, наследственную бронхиальную астму, приобретенную бронхиальную астму и пылевую астму, в особенности хроническую или застарелую астму (например, запущенную астму и повышенную чувствительность дыхательных путей), бронхит и подобные заболевания.

Композиция настоящего изобретения может быть использована также для лечения заболеваний печени, связанных с ишемией. Более того, она является эффективной для лечения специфических глазных заболеваний, таких как конъюнктивит, кератоконъюнктивит, кератит, весенний конъюнктивит, увеит, связанный с болезнью Бехчета, герпетический кератит, коническая роговица, дистрофия эпителия роговицы, кератолейкемия, пузырчатка глаз, разъедающая язва роговицы (болезнь Морена), склерит, офтальмопатия Гравеса, сильное внутриглазное воспаление и подобные заболевания.

Композиция настоящего изобретения может быть также использована для профилактики и лечения воспаления слизистой оболочки или кровеносных сосудов, например заболеваний, опосредованных лейкотриеном В4, язвы желудка, повреждения кровеносных сосудов, вызванного ишемическими кишечными заболеваниями и тромбозом, воспалительных кишечных заболеваний (например, гранулематозной болезни и язвенного колита и некротического энтероколита) и кишечных повреждений, связанных с термическими ожогами.

Заявленная композиция может быть использована для профилактики и лечения почечных болезней, таких как интерстициальный нефрит, синдром Гудпасчера, гемолитико-уремический синдром и диабетическая нефропатия; невропатии, выбранной из дерматомиозита, синдрома Гийена-Барре, эндолимфатической водянки и радикулоневрита; эндокринных заболеваний, таких как гипертиреоз и базедова болезнь (диффузный тиреотоксический зоб); гемических заболеваний, таких как истинная эритроцитарная аплазия, апластическая анемия, гипопластическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия, агранулоцитоз и анэритроплазия; костных заболеваний, таких как остеопороз; респираторных заболеваний, таких как саркоидоз, пневмосклероз и идиопатическая интерстициальная пневмония; кожных заболеваний, таких как дерматомиозит, витилиго, диффузная кератома, фотосенсибилизационная чувствительность и кожная Т-лимфоцитная лимфома; болезней, протекающих с расстройством кровообращения, таких как атеросклероз, аортит, полиартрит и слабость сердечной мышцы; коллагеновых болезней, таких как склеродермия, гранулематоз Вегенера (некротический неинфекционный гранулематоз) и синдром Шегрена (ксеродерматоз); ожирения; эозинофильного фасцита; периодонтального заболевания; нефротического синдрома; гемолитико-уремического синдрома; и мышечной дистрофии.

Настоящая композиция является также пригодной для профилактики и лечения воспаления/аллергии кишечных заболеваний, таких как болезнь Коэлиака, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона (гранулематозная болезнь), язвенный колит; и аллергических заболеваний, связанных с пищей, которые имеют симптомы, непосредственно не относящиеся к желудочно-кишечному тракту, таких как мигрень, ринит и экзема.

2-Амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диол и его фармацевтически приемлемая соль с кислотой, которые являются активными ингредиентами фармацевтической композиции настоящего изобретения, обладают восстановительной активностью в отношении функции печени и/или активностью, вызывающей гипертрофию и гиперплазию гепатоцитов. Поэтому заявленная композиция может быть использована для профилактики и лечения заболеваний печени, таких как иммуногенные заболевания (например, хронических аутоиммунных заболеваний печени, включающих аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз и склерозный холангит), резекция печени, острый некроз печени (например, некроз, вызванный токсинами, вирусным гепатитом, шоком или гипоксией), гепатит В, неинфекционный/несывороточный гепатит и цирроз.

Композиция настоящего изобретения может быть также использована в качестве антимикробного средства и поэтому может быть применена для лечения заболеваний, вызванных патогенными микроорганизмами. Кроме того, заявленная композиция может быть использована для профилактики и лечения злокачественного ревматического артрита, амилоидоза, быстро развивающегося гепатита, синдрома Шая-Дрейджера, пустулезного псориаза, болезни Бехчета, системной красной волчанки, эндокринной офтальмопатии, прогрессирующего системного склероза, коллагеноза, облитерирующего панартериита, гранулематоза Вегенера, хронического активного гепатита, синдрома Эванса, поллиноза, идиопатического гипопаратиреоза, болезни Аддисона (аутоиммунного воспаления надпочечников), аутоиммунного орхита, аутоиммунного оофорита, холодовой гемагглютинации, холодовой пароксизмальной гемоглубинурии, пернициозной анемии, взрослого лимфолейкоза, аутоиммунного атрофического гастрита, волчаночного гепатита, интерстициального нефроза, мембранозного нефрита, бокового амиотрофического склероза, ревматической атаки, синдрома постмиокардиального инфаркта и симпатической офтальмии.

В случае необходимости композиция настоящего изобретения может быть одновременно использована с другим(и) иммуно-депрессивным(и) средством(ами), стероидом(ами) (например, с преднизолоном, метилпреднизолоном, дексаметазоном, гидрокортизоном и т.д.) или с нестероидными противовоспалительными средствами. В особенности предпочтительные другие иммунодепрессанты выбирают из азатиоприна, натрийбрехинара, дезоксиспергуалина, мизорибина, 2-морфолиноэтилового эфира микофенольной кислоты, циклоспорина, рапамицина, моногидрата такролимаса, лефлуномида и ОКТ-3.

Хотя доза лекарственного средства будет изменяться в зависимости от заболевания, состояния, пола и возраста больного, местоположения применения средства и подобных факторов, для достижения клинически предпочтительного эффекта препарат настоящего изобретения, содержащий активный ингредиент, которым является настоящее соединение и подобные соединения, может быть использован в количестве 0,00001-20 вес.%, предпочтительно 0,0001-10 вес.% от одного до нескольких раз (например, 2-5 раз) в день.

Предпочтительные варианты осуществления изобретения
Настоящее изобретение более подробно иллюстрируется примерами, сравнительными примерами и экспериментальными примерами.

В последующих примерах любое количество выражено по весу и показано в % маc. /об. , если не указано иным образом. В примерах настоящее соединение означает, как упоминалось выше, гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диола.

ПРИМЕР 1.

Получали композицию для инъекций, содержащую настоящее соединение, которая имела следующий состав, %:
Настоящее соединение - 0,1
α-Циклодекстрин (фабричная марка Cerdex A-100) - 1,0
D-маннит - 5,0
Вышеприведенную композицию растворяли в дистиллированной воде для инъекций, при этом получили инъекционный раствор, общее количество которого составило 10 мл. В случае необходимости могут быть включены общепринятые добавки, например консервант.

ПРИМЕР 2.

Получали композицию для инъекций, содержащую настоящее соединение, которая имела следующий состав, %:
Настоящее соединение - 0,1
β-Циклодекстрин, частично этерифицированный 2-гидроксипропилом (фабричная марка: Cerdex HP-β-CD) - 1,0
D-маннит - 5,0
Вышеприведенную композицию растворяли в дистиллированной воде для инъекций, при этом получили инъекционный раствор, общее количество которого составило 10 мл. В случае необходимости могут быть включены общепринятые добавки, например консервант.

ПРИМЕР 3.

Получали композицию для инъекций, содержащую настоящее соединение, которая имела следующий состав, %:
Настоящее соединение - 0,1
α-Циклодекстрин (фабричная марка Cerdex A-100) - 1,0
Вышеприведенную композицию растворяли в дистиллированной воде для инъекций, содержащей в случае необходимости общепринятые добавки, например консервант. После стерилизации фильтрацией раствор, общее количество которого составило 10 мл, помещали в пузырек и лиофилизовали общепринятым способом, при этом получили инъекционный раствор.

ПРИМЕР 4.

Получали композицию для инъекций, содержащую настоящее соединение, которая имела следующий состав, %:
Настоящее соединение - 0,1
β-Циклодекстрин, частично этерифицированный 2-гидроксипропилом (фабричная марка: Cerdex HP-β-CD) - 1,0
Вышеприведенную композицию растворяли в дистиллированной воде для инъекций, содержащей в случае необходимости общепринятые добавки, например консервант. После стерилизации фильтрацией раствор, общее количество которого составило 10 мл, помещали в пузырек и лиофилизовали общепринятым способом, при этом получили инъекционный раствор.

ПРИМЕР 5.

Получали композицию для инъекций, содержащую настоящее соединение, которая имела следующий состав, %:
Настоящее соединение - 0,1
β-Циклодекстрин, частично этерифицированный 2-гидроксипропилом (фабричная марка: Cerdex HP-β-CD) - 2,0
Хлорид натрия - 0,9
Вышеприведенную композицию растворяли в дистиллированной воде для инъекций, при этом получили инъекционный раствор, общее количество которого составило 10 мл. В случае необходимости могут быть включены общепринятые добавки, например консервант.

ПРИМЕР 6.

Получали глазные капли, содержащие настоящее соединение, которые имели следующий состав, %:
Настоящее соединение - 0,1
α-Циклодекстрин (фабричная марка Cerdex A-100) - 1,0
D-маннит - 5,0
Вышеприведенную композицию растворяли в стерильной дистиллированной воде, общее количество раствора составило 10 мл. В случае необходимости могут быть включены общепринятые добавки, например консервант.

ПРИМЕР 7.

Получали глазные капли, содержащие настоящее соединение, которые имели следующий состав, %:
Настоящее соединение - 0,1
β-Циклодекстрин, частично этерифицированный 2-гидроксипропилом (фабричная марка Cerdex HP-β-CD) - 1,0
D-маннит - 5,0
Вышеприведенную композицию растворяли в стерильной дистиллированной воде для получения глазных капель, общее количество раствора составило 10 мл. В случае необходимости могут быть включены общепринятые добавки, например консервант.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1.

Настоящее соединение - 0,1%
Настоящее соединение растворяли в дистиллированной воде для инъекций, при этом получили инъекционный раствор, общее количество которого составило 10 мл.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 2.

Настоящее соединение - 0,1%
Хлорид натрия - 0,9%
Вышеприведенную композицию растворяли в дистиллированной воде для инъекций, при этом получили инъекционный раствор, общее количество которого составило 10 мл.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 3.

Настоящее соединение - 0,1%
D-Маннит - 5,0%
Вышеприведенную композицию растворяли в дистиллированной воде для инъекций, при этом получили инъекционный раствор, общее количество которого составило 10 мл.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 4.

Настоящее соединение - 0,1%
D-Маннит - 5,0%
Лаурилсульфат натрия - 1,0%
Вышеприведенную композицию растворяли в дистиллированной воде для инъекций, при этом получили инъекционный раствор, общее количество которого составило 10 мл.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 5.

Настоящее соединение - 0,1%
D-Маннит - 5,0%
Полисорбат 80 - 1,0%
Вышеприведенную композицию растворяли в дистиллированной воде для инъекций, при этом получили инъекционный раствор, общее количество которого составило 10 мл.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 6.

Настоящее соединение - 0,1%
D-Маннит - 5,0%
Гидрогенизированное полиоксиэтиленом касторовое масло 60 (НСО-60) - 1,0%
Вышеприведенную композицию растворяли в дистиллированной воде для инъекций, при этом получили инъекционный раствор, общее количество которого составило 10 мл.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 7.

Настоящее соединение - 0,1%
D-Маннит - 5,0%
Поливинилпирролидон 12PF - 1,0%
Вышеприведенную композицию растворяли в дистиллированной воде для инъекций, при этом получили инъекционный раствор, общее количество которого составило 10 мл.

Экспериментальный пример 1: Испытание на гемолиэ.

Полученные в примерах 1 и 2 препараты приготовляли в виде пробных испытуемых растворов в соответствии с "Yakuan N2". (Метод испытания местных нарушений, вызванных инъекцией), January 12, 1979, Safety Section, Pharmaceutical Affairs Bureau, Ministry of Health and Welfare) и в соответствии с методом, описанным в Inglot et al. , Biochem. Pharmacol., Vol.17, p.269 (1968), определяли поглощение при 540 нм. В результате было найдено, что препараты примеров 1 и 2 обладают значительно меньшей гемолитической способностью. И наоборот, препараты сравнительных примеров 1-7 обладают гемолитическим свойством.

Экспериментальный пример 2: Испытание на местное раздражение.

Полученный в примере 1 препарат последовательно внутривенно вводили 5-недельным крысам LEW в течение 5 дней, в качестве показателя использовали степень набухания хвоста { (диаметр хвоста после введения лекарственного средства - диаметр хвоста после введения контроля): диаметр хвоста после введения контроля} х 100, определяли наличие или отсутствие местного раздражения. В результате установили, что при применении препарата 1 показатель был равен 0%, что указывало на отсутствие местного раздражения.

Экспериментальный пример 3: Испытание на осаждение кристаллов.

Полученные в примерах 1 и 2 препараты стерилизовали фильтрацией, помещали в ампулы по 2 мл в каждую, герметизировали и стерилизовали путем нагрева при 121oС в течение 20 минут, получая инъекционные растворы. Эти препараты выдерживали в течение одной недели при комнатной температуре. В результате определили, что в препаратах примеров 1 и 2 осаждения кристаллов не произошло. Препараты примеров 1 и 2 выдерживали в холодильнике в течение 1 недели. Осаждения кристаллов в препаратах не происходило. По сравнению с препаратами примеров 1 и 2 в препаратах сравнительных примеров 1, 2, 3, 4 и 7 осаждение кристаллов происходило как при комнатной температуре, так и в условиях хранения при низких температурах.

Экспериментальный пример 4: Испытание-на вспенивание.

Ампулы устанавливали в вертикальное положение, затем в горизонтальное и затем опять устанавливали в вертикальное положение, эти стадии составляли один цикл. Для препаратов, полученных в примерах 1 и 2, этот цикл повторяли 10 раз. В случае препаратов, полученных в примерах 1 и 2, возникшая пена исчезала через 1 минуту, что указывало на удивительно короткий период разложения пены. По сравнению с препаратами примеров 1 и 2 в случае препаратов сравнительных примеров 1-7 возникшая пена не исчезала по истечении, по меньшей мере, 5 минут.

Промышленная применимость
Фармацевтическая композиция, содержащая 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль с кислотой, пригодна в качестве жидкого средства, которое может быть легко преобразовано в лекарственный препарат, оказывающий по сравнению с известными препаратами меньшее побочное действие, а именно незначительный гемолиз, меньшее местное раздражение и превосходное противовспенивающее действие, композиция подавляет осаждение кристаллов соединения, являющегося активным ингредиентом. Композиция может быть получена путем добавления к 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диолу или его фармацевтически приемлемой соли в качестве стабилизатора циклодекстрина. Включение в эту композицию сахарида приводит к получению композиции, обладающей еще более меньшим местным раздражением. Эта заявка основана на заявке 8045/1998, поданной в Японии, содержание которой включено в это описание в качестве ссылки.

Похожие патенты RU2204387C2

название год авторы номер документа
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1998
  • Сакаи Ацуси
  • Масуда Румико
RU2188004C2
ПРОИЗВОДНОЕ 2-АМИНОПРОПАН-1,3-ДИОЛА, ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ ИХ СИНТЕЗА 1998
  • Адати Кунитомо
  • Ханано Токуси
  • Аоки
  • Тесима Кодзи
  • Хосино Юкио
  • Фудзита Тецуро
RU2198162C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С УЛУЧШЕННОЙ СЫПУЧЕСТЬЮ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ 2012
  • Иващенко Александр Васильевич
  • Демин Александр Викторович
RU2496486C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ 2010
  • Оомура Томоюки
  • Пудипедди Мадхусудхан
  • Ройс Алан Эдуард
  • Рюггер Коллин
  • Сасаки Масаки
  • Тамура Токухиро
RU2475236C2
НЕЙРОГЕНЕЗ, ОПОСРЕДОВАННЫЙ ПРОИЗВОДНЫМ 4-АЦИЛАМИНОРИРИДИНА 2007
  • Барлоу Карроли
RU2451512C2
КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ СОЕДИНЕНИЙ 2-АМИНО-1,3-ПРОПАНДИОЛА 2005
  • Бураначокпаисан Тхитиван
  • Данненфельсер Роса-Мари
  • Ли Пин
RU2402324C2
КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ СОЕДИНЕНИЙ 2-АМИНО-1,3-ПРОПАНДИОЛА 2010
  • Тхитиван Бураначокпаисан
  • Роса-Мари Данненфельсер
  • Пин Ли
RU2468793C2
ПРЕПАРАТ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ИММУНОСУПРЕССИИ И ЛЕЧЕНИЯ АУТОИММУННЫХ ИЛИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 1996
  • Тсунео Фудзии
  • Тадаси Мисина
  • Кодзи Тесима
  • Томонори Имаеси
RU2156127C2
ПРЕДНАЗНАЧЕННАЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2010
  • Оомура Томоюки
  • Пудипедди Мадхусудхан
  • Ройс Алан Эдуард
  • Рюггер Коллин
  • Сасаки Масаки
  • Тамура Токухиро
RU2475237C2
КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ВАЗОМОТОРНЫХ СИМПТОМОВ 2017
  • Палумбо Джозеф М.
RU2768875C2

Реферат патента 2003 года ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

Фармацевтическая композиция содержит в качестве активного ингредиента 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль с кислотой в количестве 0,01-20 вес.% в расчете на вес композиции. В качестве стабилизатора композиция содержит циклодекстрин в количестве 1-50 вес. ч. на 1 вес.ч. указанного активного ингредиента. Композиция при необходимости содержит сахарид. Композиция может быть получена в виде жидкого средства, в котором не происходит осаждение кристаллов указанного активного ингредиента. Композиция является пригодной для подавления отторжения органа или костного мозга при трансплантации, иммунодепрессивной поддерживающей терапии или лечения аутоиммунных болезней. Композиция обладает противовспенивающим действием и оказывает меньше побочных эффектов, таких как гемолиз или местное раздражение. 4 с. и 11 з.п.ф-лы.

Формула изобретения RU 2 204 387 C2

1. Фармацевтическая композиция для иммуносупрессивной терапии, содержащая в качестве активного ингредиента 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль с кислотой в количестве 0,01-20 вес. % в расчете на вес композиции и в качестве стабилизатора циклодекстрин в количестве 1-50 вес. ч. на 1 вес. ч. указанного активного ингредиента. 2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где циклодекстрин является циклодекстрином природного происхождения, разветвленным циклодекстрином, алкилциклодекстрином или гидроксиалкилциклодекстрином. 3. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая дополнительно содержит сахарид. 4. Фармацевтическая композиция по п. 3, где сахарид выбирают из моносахаридов, дисахаридов и спиртов сахаров. 5. Фармацевтическая композиция по п. 3 или 4, где сахарид является одним или несколькими видами сахаридов, выбранных из D-маннита, глюкозы, D-ксилита, D-мальтозы, D-сорбита, лактозы, фруктозы и сахарозы. 6. Фармацевтическая композиция по п. 3, где сахарид содержится в количестве 1-100 вес. ч. на 1 вес. ч. 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемой соли с кислотой. 7. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой подавляется осаждение активного ингредиента в виде кристаллов. 8. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 7, где активный ингредиент содержится в количестве 0,05-0,1 вес. % в расчете на вес композиции и циклодекстрин содержится в количестве 1-50 вес. ч. на 1 вес. ч. активного ингредиента. 9. Ингибитор осаждения кристаллов активного ингредиента фармацевтической композиции по п. 1, представляющий собой циклодекстрин. 10. Ингибитор по п. 9, отличающийся тем, что активный ингредиент находится в форме водного раствора. 11. Фармацевтическая композиция по п. 1, обладающая противовспенивающим действием, пониженной гемолитической способностью и меньшим местным раздражением. 12. Набор для иммуносупрессивной терапии, включающий лиофилизованный продукт 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)-этил] пропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли и жидкость для растворения, включающую водный раствор, содержащий циклодекстрин, взятый в количестве 1-50 вес. ч. на 1 вес. ч. 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. 13. Набор для иммуносупрессивной терапии, включающий лиофилизованный продукт, содержащий 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль и циклодекстрин в количестве 1-50 вес. ч. на 1 вес. ч. 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли и жидкость для растворения, включающую дистиллированную воду. 14. Набор по п. 12 или 13, в котором один или оба лиофилизованный продукт и жидкость для растворения включают сахарид. 15. Набор по п. 14, в котором сахарид содержится в количестве 1-100 вес. ч. на 1 вес. ч. 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2003 года RU2204387C2

Приспособление в пере для письма с целью увеличения на нем запаса чернил и уменьшения скорости их высыхания 1917
  • Латышев И.И.
SU96A1
Экономайзер 0
  • Каблиц Р.К.
SU94A1
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1
Способ окисления боковых цепей ароматических углеводородов и их производных в кислоты и альдегиды 1921
  • Каминский П.И.
SU58A1
Кипятильник для воды 1921
  • Богач Б.И.
SU5A1
Приспособление для точного наложения листов бумаги при снятии оттисков 1922
  • Асафов Н.И.
SU6A1
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1
Топка с несколькими решетками для твердого топлива 1918
  • Арбатский И.В.
SU8A1
Дорожная спиртовая кухня 1918
  • Кузнецов В.Я.
SU98A1
ПРИЕМНОЕ УСТРОЙС1Г1ВО ДЛЯ ЗАМЕРА РАСХОДА ЖИДКОСТИ ИЛИ ГАЗА 0
SU335545A1
Способ приготовления сернистого красителя защитного цвета 1915
  • Настюков А.М.
SU63A1
ПРЕПАРАТ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ИММУНОСУПРЕССИИ И ЛЕЧЕНИЯ АУТОИММУННЫХ ИЛИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 1996
  • Тсунео Фудзии
  • Тадаси Мисина
  • Кодзи Тесима
  • Томонори Имаеси
RU2156127C2

RU 2 204 387 C2

Авторы

Сакаи Ацуси

Фудзии Цунео

Масуда Румико

Мисина Тадаси

Тиба Кендзи

Даты

2003-05-20Публикация

1999-01-19Подача