ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/137 A61K47/24 A61K47/26 A61P37/06 

Техническая область изобретения
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции и к композиции для набора, которые включают 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве активного ингредиента. Более точно данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль и лецитин, которая подходит для подавления отторжения при трансплантации органа (например почки, печени, сердца, тонкого кишечника и т.п.) или трансплантации костного мозга, для поддерживающей иммуносупрессорной терапии или для лечения аутоиммунных заболеваний, и которая может быть приготовлена в виде жидкого препарата.

Описание предшествующего уровня
2-Амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диол и его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, как известно, являются полезными в качестве супрессантов отторжения при трансплантации органа или костного мозга или в качестве терапевтического средства при различных аутоиммунных заболеваниях, таких как псориаз, болезнь Бехчета и т.п., и ревматических заболеваниях, как описано, например, в публикации WO 94/08943.

В указанной публикации WO 94/08943 описывается получение указанного соединения в виде раствора для инъекции и описываются его растворители, которыми являются полиэтиленгликоль и этанол. Тем не менее, полиэтиленгликоль проявляет нежелательные эффекты, такие как местное раздражение и гемолиз, и его применение должно быть ограничено. Кроме того, этанол неприменим для инъекций ввиду того, что вызывает местное раздражение.

Когда упомянутое выше соединение, в частности 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол гидрохлорид (далее по тексту описания иногда на него делается ссылка как на соединение данного изобретения), растворяют в дистиллированной воде для получения жидкого препарата, недостатком полученного жидкого препарата является гемолиз и местное раздражение, которые он вызывает. Даже жидкий препарат, содержащий данное соединение и изотонирующее средство, такое как хлорид натрия, в качестве добавки, традиционно применяемой для жидкого препарата, такого как инъекционный раствор или глазные капли, не мог снизить гемолиз и местное раздражение, и препарат был неудовлетворительным.

В публикации Japanese Patent Examined Publication N 48485/1975 описывается, что лецитин, в частности лецитин яичного желтка, не проявляет гемолиза. Однако, в этой публикации не указывается, что лицитин уменьшает гемолиз с помощью соединения, представляющего собой активный ингредиент.

Кроме того, в публикации Japanese Patent Unexamined Publication N 340525/1994 описываются глазные капли, характеристически содержащие витамин А, гидрированный лецитин и неионное поверхностно-активное вещество в конкретном соотношении для того, чтобы стабилизировать витамин А и снизить раздражение глаза. В публикации описывается, что поскольку неионное поверхностно-активное вещество, предназначенное для добавления к витамину А, который представляет собой активный ингредиент, вызывает раздражение глаза, для того чтобы смягчить раздражение, добавляют гидрированный лецитин в соотношении от 0,1 до 1 части на часть витамина А и от 0,01 до 1 части на часть неионного поверхностно-активного вещества.

Описание изобретения
Ввиду описанной выше ситуации были проведены интенсивные исследования в попытке получить фармацевтическую композицию, содержащую 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, которая ассоциируется с меньшими побочными эффектами, такими как гемолиз и местное раздражение, и которая может быть приготовлена в форме жидкого препарата, такого как инъекционный раствор и глазные капли, в процессе которых было обнаружено, что добавление лецитина обеспечило достижение целей, которые привели к созданию данного изобретения.

Соответственно данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль и лецитин, из которой можно легко приготовить фармацевтический препарат, которая ассоциируется с меньшими побочными эффектами, такими как гемолиз, и которая вызывает меньшее местное раздражение, и следовательно, приемлема для жидкого препарата. В связи с данным изобретением было также отмечено, что добавление в указанную композицию сахарида, выбранного из моносахаридов, дисахаридов и сахарных спиртов, приводит к получению жидкой композиции с дополнительным снижением раздражения. Фармацевтическая композиция данного изобретения, например в форме инъекционного раствора, может заметно уменьшать раздражение на коже, в кровеносном сосуде и т.п. Фармацевтическая композиция данного изобретения содержит лецитин в соотношении не менее чем 5 частей массы, обычно 5-300 частей массы на часть массы соединения, представляющего собой активный ингредиент. Посредством добавления лецитина в соотношении, в частности, 5-100 частей массы, предпочтительно 5-50 частей массы, более предпочтительно 5-20 частей массы на часть массы соединения, представляющего собой активный ингредиент, гемолиз и местное раздражение, вызываемое соединением, представляющим собой активный ингредиент, может быть значительно снижено.

Фармацевтическая композиция данного изобретения содержит 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве активного ингредиента, лецитин и, если это необходимо, сахарид.

Активный ингредиент фармацевтической композиции данного изобретения - 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол и его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль - может быть получен способом, описанным в WO 94/08943. Предпочтительным соединением является 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диол гидрохлорид. Примеры других кислотно-аддитивных солей включают гидробромид, сульфат, ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат и бензолсульфонат.

2-Амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль добавляют в количественном соотношении 0,01-20% массы, в частности 0,1-10% массы из расчета на общую массу композиции.

Лецитин, предназначенный для применения в данном изобретении, представляет собой, например, лецитин яичного желтка, соевый лецитин и т.п., или гидрированный лецитин. Для растворения больших количеств соединения, представляющего собой активный ингредиент, и для получения большей прозрачности полученной жидкости, предпочтительным является лецитин, имеющий высокое содержание фосфатидилхолина и высокое йодное число, в котором лизофосфатидилхолин и фосфатидилэтаноламин обнаруживаются в небольших количествах. Например, предпочтительным лецитином яичного желтка является лецитин, содержащий 65-95% фосфатидилхолина и имеющий йодное число приблизительно 60-80, в котором лизофосфатидилхолин и фосфатидилэтаноламин содержатся в небольших количествах. Среди них наиболее подходящим является очищенный лецитин яичного желтка, описанный в публикации Japanese Pharmaceutical Codex. Термин "гидридрованный лецитин" относится к лицитину, имеющему более высокую стойкость к окислению, которая может быть приписана добавлению водорода. Типичным конкретным примером такого лецитина является гидрированный лецитин яичного желтка и гидрированный соевый лецитин. Эти гидрированные лецитины предпочтительно имеют йодное число не менее 6. Эти лецитины, предназначенные для применения в данном изобретении, добавляют в количестве не менее 5 частей массы, обычно 5-300 частей массы, в частности 5-100 частей массы, предпочтительно 5-50 частей массы, более предпочтительно 5-20 частей массы на часть массы указанного выше активного ингредиента.

Сахарид, предназначенный для применения в данном изобретении, выбран из моносахаридов, дисахаридов и сахарных спиртов, таких как глюкоза, фруктоза, D-мальтоза, лактоза, сахароза, D-маннит, D-ксилит и D-сорбит, которые могут применяться отдельно или в сочетании. Эти сахариды добавляют в количестве 1-100 частей массы, предпочтительно 5-80 частей массы на часть массы 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

Препаративная форма фармацевтической композиции данного изобретения представляет собой жидкость, которая, в частности, является инъекционным раствором, глазными каплями, каплями в нос, каплями в ухо, жидкостью для внутривенного вливания, жидкостью для перорального введения, жидкостью для ингаляции, жидкостью для лосьона или т.п., с предпочтением инъекционного раствора (например, для внутривенных, подкожных, внутримышечных и т.д. инъекций), глазных капель и жидкости для внутривенного вливания, с особенным предпочтением раствора для инъекций (например, для внутривенных, подкожных, внутримышечных и т. д. инъекций) и жидкости для внутривенных вливаний. Эти препаративные формы подходящим образом подбирают в соответствии с заболеваниями, подлежащими лечению, их симптомами, полом и возрастом пациента, областью введения и т.п., и препарат приготавливают способом, известным квалифицированному специалисту в данной области.

Фармацевтическая композиция данного изобретения может поставляться в продажу в виде готового жидкого препарата или в виде набора, включающего порошок или лиофилизированный продукт, содержащий активный ингредиент и т.д. , и жидкость для растворения. Например, раствор, полученный посредством растворения активного ингредиента, 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемой соли (в частности, гидрохлорида), в очищенной воде, стерилизуют фильтрованием и помещают в пробирки, затем лиофилизируют под вакуумом с получением лиофилизированного продукта. Отдельно посредством растворения лецитина, предназначенного для применения в данном изобретении, и сахарина, когда это необходимо, в дистиллированной воде получают водный раствор, который представляет собой жидкость для растворения. Упомянутый выше лиофилизированный продукт может быть растворен в такой жидкости для растворения при использовании. Жидкость для растворения используется в от 5 до 2000-кратном количестве (часть из расчета на массу) относительно 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Термин "дистиллированная вода" в данном описании относится к дистиллированной воде для инъекции, когда подразумевается инъекция. Указанный выше лиофилизированный продукт обычно помещают в пробирки и после вытеснения воздуха, содержащегося в них, азотом их герметично закрывают резиновой пробкой и затем герметичной алюминиевой крышкой, в результате чего становится возможным длительное хранение при комнатной температуре. Лецитин и сахарид, предназначенные для добавления, если это необходимо, могут находиться в лиофилизированном продукте с активным ингредиентом, 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диолом или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной солью, а не в жидкости для растворения, как указано выше. Количество лецитина составляет не менее 5 частей массы, обычно 5-300 частей массы, в частности 5-100 частей массы, предпочтительно 5-50 частей массы, более предпочтительно 5-20 частей массы на часть массы указанного выше активного ингредиента. Количество сахарида, предназначенного для введения при необходимости, составляет 1-100 частей массы, предпочтительно 5-80 частей массы на часть массы указанного выше активного ингредиента.

Фармацевтическая композиция данного изобретения может содержать помимо указанных выше ингредиентов, например, растворители, изотонирующие компоненты, компоненты, регулирующие значение рН, буферные средства, антиоксиданты, загустители, поверхностно-активные вещества, консерванты, увлажнитель, отдушки, красители и т.п., когда это приемлемо. Эти добавки могут добавляться при введении композиции данного изобретения в фармацевтический препарат или могут добавляться в жидкость для растворения, поставляемую в указанном выше наборе для получения препарата, которую используют для растворения при применении.

Фармацевтическая композиция данного изобретения может использоваться в форме жидкого препарата для подавления отторжения после трансплантации органа или костного мозга, в иммуносупрессорной поддерживающей терапии и при лечении глазных болезней, таких как болезнь Бехчета и увеит, и дерматита, включая псориаз, диффузный нейродермит, контактный дерматит и аллергический дерматит. Более точно композиция данного изобретения может использоваться для профилактики и лечения различных соответствующих заболеваний (например, для иммуносупрессии при трансплантации органов или костного мозга, при различных аутоиммунных заболеваниях, различных аллергических заболеваниях и т. п. ) при традиционном изготовлении в виде препаратов для перорального применения.

Композиция данного изобретения может использоваться в форме жидкого препарата для лечения или профилактики невосприимчивости или отторжения при трансплантации органа или ткани (например, при трансплантации сердца, почки, печени, легкого, костного мозга, роговицы, поджелудочной железы, тонкого кишечника, конечности, мышцы, нерва, жирного мозгового вещества (fatty marrow), двенадцатиперстной кишки, кожи и инсулярной клетки поджелудочной железы, при ксенотрансплантации, реакции "трансплантат против хозяина" (graft-versus-host (GvH) diseases) вследствие трансплантации костного мозга, при аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, нефротическая синдромная волчанка (nephrotic syndrome lupus), тиреоидит Хашимото (Hashimoto's thyroiditis), рассеянный склероз, миастения тяжелая псевдопаралитическая, сахарный диабет I типа, сахарный диабет взрослых II типа, увеит, нефротический синдром, стероид-зависимый и стероид-устойчивый нефроз, пустулезный акродерматит, аллергический энцефаломиелит, гломерулонефрит и т.д., и при инфекционных заболеваниях, вызываемых патогенными микроорганизмами. Композиция данного изобретения также полезна для лечения воспалительных, пролиферативных и гиперпролиферативных заболеваний кожи и кожных проявлений иммунологически опосредованных заболеваний, таких как псориаз, псориатический артрит, атопическая экзема (атопический дерматит), контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себоррейный дерматит, плоский лишай, пузырьчатка, буллезная пузырьчатка, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангионевротический отек, васкулит (vasculitides), эритема, кожная эозинофилия (cutaneous eosinophilias), угри (акне), гнездная алопеция, эозинофильный фасциит (eosinophilic fasciitis) и атеросклероз. В особенности композиция данного изобретения полезна для оживления волос, такого как при лечении облысения по мужскому или женскому типу или старческого облысения, посредством обеспечения профилактики эпиляции, обеспечения развития волос и/или ускорения зарождения и роста волос.

Композиция данного изобретения также полезна при лечении респираторных заболеваний, например саркоидоза, пневмосклероза, идиопатической интерстициальной пневмонии (idiopathic interstitial pneumonia) и обратимого обструктивного заболевания дыхательных путей (reversible obstructive airways disease), включая такие состояния, как астма, в том числе бронхиальная астма, младенческая астма (infantile astma), аллергическая астма, наследственная бронхиальная астма, приобретенная астма и пылевая астма, в частности хроническая или неизлечимая астма (например, поздняя астма (late asthma) и сверхчувствительность дыхательных путей (airway hyperresponsiveness)), бронхит и т. п. Композиция данного изобретения может также быть полезной для лечения поражения печени, связанного с ишемией. Композиция данного изобретения также применима при некоторых заболеваниях глаз, таких как конъюнктивит, кератоконъюнктивит, кератит, весенний конъюнктивит, увеит, связанный с болезнью Бехчета, кератит, герпетический (herpetic) кератит, коническая роговица, дистрофия роговицы эпителиальная, кератолейкома, глазная пузырчатка (ocular pemphigus), язва Мурена (Mooren's ulcer), склерит, офтальмопатия Грейвеса (Graves' ophthalroopathy), тяжелое внутриглазное раздражение и т.п.

Композиция данного изобретения также полезна для профилактики или лечения воспаления слизистой оболочки или кровеносных сосудов (заболеваний, опосредованных лейкотриеном В4, язвы желудка, повреждения сосудов, вызванного ишемической болезнью и тромбозом, ишемическое заболевание кишечника, воспаление кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит), некротизирующий энтероколит) или повреждения кишечника, связанного с термическими ожогами. Композиция данного изобретения является также полезной для лечения или профилактики почечных заболеваний, включая интерстициальный нефрит, синдром Гудпасчера, гемолитико-уремический синдром и диабетическая невропатия; нервных заболеваний, выбранных из дерматомиозита, синдрома Гийена-Барре, болезни Меньера и радикулопатии; эндокринных заболеваний, включая гипертиреоидиум и Базедову болезнь; заболеваний крови, включая истинную эритроцитарную аплазию, апластическую анемию, гипопластическую анемию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, аутоиммунную гемолитическую анемию, агранулоцитоз и анэритроплазию; заболеваний кости, в том числе остеопороза; респираторных заболеваний, в том числе саркоидоза, пневмосклероза и идиопатической интерстициальной пневмонии (idiopathic interstitial pneumonia); кожных заболеваний, в том числе дематомиозита, витилиго обыкновенного (vitiligo vulgaris), ихтиоза обыкновенного (ichthyosis), фотоаллергической чувствительности и кожной лимфомы, связанной с человеческим вирусом Т клеток (cutaneous Т cell lymphoma); болезней, протекающих с расстройством кровообращения, в том числе атеросклероза, аортита, полиартрита нодозного и амиокардоза (amyocardosis); коллагенового заболевания, в том числе склеродермии, грануломатоза Вегенера и синдрома Шегрена; ожирения; эозинофильного фасцита; периодонтальных заболеваний; нефротического синдрома; гемолитико-уремического синдрома и мышечной дистрофии.

Кроме того, композиция данного изобретения показана для профилактики или лечения заболеваний, включающих кишечные воспаления или аллергии, таких как брюшная болезнь (Coeliac disease), проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона и язвенный колит; и аллегрических заболеваний, связанных с пищей, которые обладают симптоматической манифестацией, удаленной от желудочно-кишечного тракта, например мигрени, ринита и экземы.

Активный ингредиент фармацевтической композиции данного изобретения - 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диол и его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль обладают также восстанавливающим действием в отношении печени и/или активностью ускорения гипертрофии и гиперплазии гепатоцитов. Следовательно, они также полезны для лечения или профилактики заболеваний печени, таких как иммуногенные заболевания (например, хронические аутоиммунные заболевания печени, в том числе аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз печени и склерозирующий холангит (sclerosing cholangitis)), частичная резекция печени, острый некроз печени (например, некроз, вызванный токсинами, вирусным гепатитом, шоком или гипоксией), В-вирусный гепатит, не-А/не-В (non-A/non-B) гепатит и цирроз.

Композиция данного изобретения также показана для применения в качестве противомикробной композиции и, следовательно, она может использоваться при лечении заболеваний, вызванных патогенными микроорганизмами и т.п. Кроме того, композиция данного изобретения может использоваться для профилактики или лечения злокачественного ревматоидного артрита, амилоидоза, фулминантного гепатита, синдрома Шая-Дрейджера, пустулезного псориаза, болезни Бехчета, системной красной волчанки, эндокринной офтальмопатии, прогрессирующего системного склероза, смешанной соединительно-тканевой болезни, синдрома аортита (aortitis syndrome), грануломатоза Вегенера, активного хронического гепатита, синдрома Эванса (Evans syndrome), поллиноза, идиопатического гипопаратиреоза, болезни Аддисона (аутоиммунное воспаление надпочечника), аутоиммунного орхита, аутоиммунного оофорита, холодового гемагглютининового заболевания (cold hemagglutinin disease), холодовой пароксизмальной гемоглобинурии, пернициозной анемии, острого заболевания, связанного с человеческим вирусом Т-клеток (лейкоза), аутоиммунного атрофического гастрита, волчаночного гепатита, канальцево-интерстициального нефрита, мембранного нефрита (membranous nephritis), бокового амиотрофического склероза, ревматической атаки, постинфарктного синдрома (postmyocardial infarction syndrom) и симпатической офтальмии.

Кроме того, композиция данного изобретения может использоваться в сочетании с другими иммуносупрессантами, стероидом(ами) (например, преднизолоном, метилпреднизолоном, диксаметазоном, гидрокортизоном и т.п.) или нестероидным противовоспалительным средством. В качестве "другого иммуносупрессанта" предпочтительным является иммуносупрессант, выбранный из азатиоприна, brequinar натрия, циклоспорина, деоксиспергуалина, мизорибина, микофенолата 2-морфориноэтила, рапамицина, такролимуса моногидрата, лефлуномида и ОКТ-3.

Хотя предмет изменяется в зависимости от заболевания, подлежащего лечению, его симптомов, пола и возраста пациента, области введения и т.п., композиция данного изобретения может проявлять предпочтительные клинические эффекты посредством введения или применения продукта, содержащего данное соединение в количестве 0,00001-20 мас.%, предпочтительно 0,0001-10 мас.%, от одного до нескольких раз в день (например, 2-5 раз в день).

Наилучший вариант воплощения изобретения
Данное изобретение далее описывается более подробно посредством ссылки на примеры и сравнительные примеры.

В следующих далее примерах и сравнительных примерах соотношения приведены из расчета на массу, если не указано иное. В примерах термин "данное соединение" относится к 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диолу гидрохлориду, как описано выше.

Пример 1
Получают инъекционный раствор, содержащий соединение данного изобретения и имеющий следующую рецептуру.

Данное соединение - 0,03%
Очищенный лецитин яичного желтка - 1,0%
D-маннит - 5,0%
Приведенную выше композицию растворяют в дистиллированной воде для инъекции, получают инъекционный раствор (общее количество 10 мл). При необходимости могут добавляться традиционные добавки, такие как консерванты.

Пример 2
Получают инъекционный раствор, содержащий данное соединение и имеющий следующий рецептуру.

Данное соединение - 0,1%
Гидридрованный лецитин яичного желтка - 1,0%
D-маннит - 5,0%
Приведенную выше композицию растворяют в дистиллированной воде для инъекции, получают инъекционный раствор (общее количество 10 мл). При необходимости могут добавляться традиционные добавки, такие как консерванты.

Пример 3
Получают инъекционный раствор, содержащий данное соединение и имеющий следующую рецептуру.

Данное соединение - 0,1%
Очищенный лецитин яичного желтка - 1,0%
Приведенную выше композицию растворяют в дистиллированной воде для инъекции, содержащей, если это необходимо, традиционные добавки, такие как консерванты. После стерилизации фильтрованием в пробирку загружают общее количество 10 мл и лиофилизируют традиционным способом для получения инъекционного раствора.

Пример 4
Получают инъекционный раствор, содержащий данное соединение и имеющий следующую ниже рецептуру.

Данное изобретение - 0,1%
Гидрированный соевый лецитин - 1,0%
Приведенную выше композицию растворяют в дистиллированной воде для инъекции, содержащей, если это необходимо, традиционные добавки, такие как консерванты. После стерилизации фильтрованием в пробирку загружают общее количество 10 мл и лиофилизируют традиционным способом для получения инъекционного раствора.

Пример 5
Получают инъекционный раствор, содержащий данное соединение и имеющий следующую рецептуру.

Данное соединение - 0,1%
Очищенный лецитин яичного желтка - 2,0%
Хлорид натрия - 0,9%
Приведенную выше композицию растворяют в дистиллированной воде для инъекции, получают инъекционный раствор (общее количество 10 мл). При необходимости могут добавляться традиционные добавки, такие как консерванты.

Пример 6
Получают раствор для инъекции, содержащий данное соединение и имеющий следующую рецептуру.

Данное соединение - 0,01%
Очищенный лецитин яичного желтка - 0,05%
D-маннит - 5,0%
Приведенную выше композицию растворяют в дистиллированной воде для инъекций, получают инъекционный раствор (общее количество 10 мл). При необходимости могут добавляться традиционные добавки, такие как консерванты.

Пример 7
Получают инъекционный раствор, содержащий данное соединение и имеющий, следующую рецептуру.

Данное соединение - 0,01%
Очищенный лецитин яичного желтка - 0,5%
D-маннит - 5,0%
Приведенную выше композицию растворяют в дистиллированной воде для инъекций, получают инъекционный раствор (общее количество 10 мл). При необходимости могут добавляться традиционные добавки, такие как консерванты.

Пример 8
Получают инъекционный раствор, содержащий данное соединение и имеющий следующую рецептуру.

Данное соединение - 0,1%
Очищенный лецитин яичного желтка - 0,6%
Сахароза - 10,0%
Приведенную выше композицию растворяют в дистиллированной воде для инъекций. После стерилизации фильтрованием в пробирку загружают общее количество 2 мл и лиофилизируют традиционным способом для получения инъекционного раствора. При необходимости могут добавляться традиционные добавки, такие как консерванты.

Пример 9
Получают инъекционный раствор, содержащий данное соединение и имеющий следующую рецептуру.

Данное соединение - 0,1%
Очищенный лецитин яичного желтка - 0,6%
D-мальтоза - 10,0%
Приведенную выше композицию растворяют в дистиллированной воде для инъекций. После стерилизации фильтрованием композицию в пробирку загружают общее количество 10 мл и лиофилизируют традиционным способом для получения инъекционного раствора. При необходимости могут добавляться традиционные добавки, такие как консерванты.

Пример 10
Получают инъекционный раствор, содержащий данное соединение и имеющий следующую рецептуру.

Данное соединение - 0,01%
Очищенный лецитин яичного желтка - 1,0%
Приведенную выше композицию растворяют в дистиллированной воде для инъекций, получают инъекционный раствор (общее количество 10 мл). При необходимости могут добавляться традиционные добавки, такие как консерванты.

Пример 11
Получают инъекционный раствор, содержащий данное соединение и имеющий следующую ниже рецептуру.

Данное соединение - 0,1%
Очищенный лецитин яичного желтка - 1,0%
D-маннит - 5,0%
Приведенную выше композицию растворяют в дистиллированной воде для инъекций, получают инъекционный раствор (общее количество 10 мл). При необходимости могут добавляться традиционные добавки, такие как консерванты.

Пример 12
Композиции, описанные в примерах 1-11, растворяют в стерильной очищенной воде (могут добавляться традиционные добавки, такие как консерванты), получают глазные капли (общее количество каждого раствора - 10 мл).

Сравнительный пример 1
Данное соединение - 0,1%
Данное соединение растворяют в дистиллированной воде для инъекций, получают инъекционный раствор (общее количество 10 мл).

Сравнительный пример 2
Данное соединение - 0,1%
Хлорид натрия - 0,9%
Приведенную выше композицию растворяют в дистиллированной воде для инъекций, получают инъекционный раствор (общее количество 10 мл).

Сравнительный пример 3
Данное соединение - 0,03%
Маннит - 5,0%
Приведенную выше композицию растворяют в дистиллированной воде для инъекций, получают инъекционный раствор (общее количество 10 мл).

Сравнительный пример 4
Данное соединение - 0,01%
D-маннит - 5,0%
Приведенную выше композицию растворяют в дистиллированной воде для инъекций, получают инъекционный раствор (общее количество 10 мл).

Сравнительный пример 5
Данное соединение - 0,1%
Маннит - 5,0%
Приведенную выше композицию растворяют в дистиллированной воде для инъекций, получают инъекционный раствор (общее количество 10 мл).

Экспериментальный пример 1
Испытываемый раствор (1,0 мл) выдерживали при 37^oС в течение 2 минут и смешивали с гепарином человека (10 U/мл) с добавлением крови (0,1 мл). После инкубирования в течение 30 минут смесь охлаждали водой и центрифугировали со скоростью 3000 об/мин в течение 5 минут. Супернатант разбавляли физиологическим раствором и измеряли абсорбцию при 540 нм в соответствии со способом, приведенным в публикации Inglot et al., Blochem. Pharmacol., vol. 17, p.269, (1968), на основании чего вычисляли скорость гемолиза. В качестве контроля использовали дистиллированную воду для инъекций. Из расчета скорости гемолиза устанавливали, что препараты примеров 1-10 демонстрируют значительное снижение гемолиза. Препараты сравнительных примеров 1-4, напротив, показывают гемолиз.

Экспериментальный пример 2
Препараты примеров 1 и 11 и препараты сравнительных примеров 3 и 5 вводили внутривенно повторно LEW крысам в возрасте 5 недель, и наличие или отсутствие местного раздражения определяли на основании показателя набухания хвоста, выраженного в процентах {(диаметр хвоста группы с введенным лекарством - диаметр хвоста контрольной группы): диаметр хвоста контрольной группы • 100}. В результате установили, что препараты примеров 1 и 11 дали процент набухания хвоста 0,5% и 0,7% соответственно, демонстрируя тем самым заметное снижение местного раздражения. Препараты сравнительных примеров 3 и 5, напротив, дали процент набухания 15,6% и 20,5% соответственно, демонстрируя наличие местного раздражения.

Экспериментальный пример 3
Раздражение глаза может быть оценено в соответствии с Методом Краткосрочного испытания (Short Term Test Method) для оценки глазного раздражения слизистой оболочки, вызванного консервантами глазных капель, как описано в публикации Science Study Report of Ministry of Health and Welfare (1970).

Промышленная применимость
Фармацевтическая композиция, подходящая для жидкого препарата с меньшим местным раздражением, которая содержит 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, которая ассоциируется с меньшими побочными эффектами, такими как гемолиз, и которая способна легко вводиться в фармацевтический препарат, может обеспечиваться путем добавления лецитина и, когда это необходимо, сахарида к 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диолу или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

Фармацевтическая композиция предназначена для иммуносупрессорной терапии. Композиция включает 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве активного ингредиента и лецитин в соотношении 5-300 мас.ч. на 1 мас.ч. активного ингредиента. Композиция может дополнительно содержать сахарид и может быть приготовлена в форме жидкого препарата. Композиция применяется для подавления отторжения при трансплантации органа или костного мозга, для поддерживающей иммуносупрессорной терапии, для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний и для снижения местного воспаления. 4 с. и 7 з.п. ф-лы.

1. Фармацевтическая композиция для иммуносупрессорной терапии, включающая 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве активного ингредиента и лецитин в соотношении 5-300 мас.ч. на 1 мас.ч. активного ингредиента. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой лецитин выбран из группы, состоящей из лецитинов и гидрированных лецитинов. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно включающая сахарид. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой сахарид представляет собой один или несколько членов, выбранных из группы, состоящей из моносахаридов, дисахаридов и сахарных спиртов. 5. Фармацевтическая композиция по п.3 или 4, в которой сахарид представляет собой один или несколько членов, выбранных из группы, состоящей из D-маннита, глюкозы, D-ксилита, D-мальтозы, D-сорбита, лактозы, фруктозы и сахарозы. 6. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой активным ингредиентом является 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)-этил]пропан-1,3-диол гидрохлорид. 7. Набор для иммуносупрессорной терапии, включающий лиофилизированный продукт из 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1, 3-диола или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли в качестве активного ингредиента и жидкость для растворения, представляющую собой водный раствор, содержащий лецитин в соотношении 5-300 мас.ч. на 1 мас.ч. активного ингредиента. 8. Набор для иммуносупрессорной терапии, включающий лиофилизированный продукт из 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил-]пропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли в качестве активного ингредиента и лецитина, взятого в соотношении 5-300 мас.ч. на 1 мас.ч. активного ингредиента, и жидкость для растворения, содержащую дистиллированную воду. 9. Набор по п.7 или 8, дополнительно включающий сахарид, который добавляют в лиофилизированный продукт и/или жидкость для растворения. 10. Набор по п.7 или 8, в котором фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль 2-амино-2-[2-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола является гидрохлоридом. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве активного ингредиента и лецитин в соотношении 5-300 мас.ч. на 1 мас.ч. активного ингредиента, применяемая для подавления отторжения при трансплантации органа или костного мозга, для поддерживающей иммуносупрессорной терапии, для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний и для снижения местного воспаления.