ПРОИЗВОДНЫЕ КСАНТИНА С КОНЦЕВЫМИ АМИНИРОВАННЫМИ АЛКИНОЛЬНЫМИ БОКОВЫМИ ЦЕПЯМИ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2003 года по МПК C07D473/04 A61K31/522 A61P9/02 

Текст описания в факсимильном виде (см. чертежи) Т Та

Изобретение относится к новым производным ксантина с концевыми аминированными алкинольными боковыми цепями формулы I в форме индивидуальных стереоизомеров или в виде смесей стереоизомеров, обладающим нейрозащитным действием. Указанные соединения обладают большим терапевтическим потенциалом. В соединениях общей формулы I R¹ и R³ означают алкинольный остаток формулы (Ia), R² означает а) линейный или разветвленный (С₁-C₅)-алкил, б) (С₃-C₆)-циклоалкил, в) (С₄-C₈)-циклоалкил-алкил, R⁴ означает водород или (C₁-C₃)-алкил, R⁵ и R⁶ независимо друг от друга означают а) атом водорода, б) (С₁-C₆)-алкил, в) фенил(С₁-C₅)-алкил, или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-6-членный насыщенный цикл, или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-6-членный насыщенный цикл, где одна -СН₂-группа цикла заменена остатком из группы О, NR¹³, причем R¹³ означает атом водорода, (C₁-C₃)-алкилкарбонил, (С₁-C₄)-алкил, А означает неразветвленный или разветвленный (С₁-C₆)-алкилен; или R¹ означает алкинольный остаток формулы (Ib), где R⁷ означает (С₁-C₆)-алкил, Z^- означает анион физиологически приемлемой неорганической или органической кислоты, R²-R⁶ имеют вышеуказанные значения; или R¹ означает алкинольный остаток формулы (Ia), R³ означает а) атом водорода или б) R⁸, где R⁸ означает линейный или разветвленный (С₁-C₆)-алкил, R²-R⁷, A и Z^- имеют вышеуказанные значения. Изобретение также относится к лекарственному средству, включающему терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I в форме индивидуальных стереоизомеров или в виде смесей стереоизомеров. 2 с. и 7 з.п.ф-лы, 3 табл.

1. Соединение формулы (I)

в форме индивидуальных стереоизомеров или в виде смесей стереоизомеров, причем
1) R¹ и R³ означают алкинольный остаток формулы (Iа)

R² означает а) линейный или разветвленный (C₁-C₅)-алкил, б) (С₃-С₆) -циклоалкил и в) (С₄-С₈) -циклоалкил-алкил;
R⁴ означает атом водорода или (C₁-С₃) -алкил;
R⁵, R⁶ независимо друг от друга, означают а) атом водорода; б) (C₁-C₆) алкил; в) фенил (C₁-C₆), алкил; или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-6-членный насыщенный цикл, или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-6-членный насыщенный цикл, где одна -СН₂-группа цикла заменена остатком из группы О, NR¹³, причем R¹³ означает атом водорода, (C₁-С₃)-алкилкарбонил или (C₁-C₄)-алкил;
А означает неразветвленный или разветвленный (C₁-C₆)-алкилен, или
2) R¹ означает алкинольный остаток формулы (Ib)

R⁷ означает (C₁-C₆)-алкил;
Z^- означает анион физиологически приемлемой неорганической или органической кислоты;
R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ имеют вышеуказанные значения или
3) R¹ означает алкинольный остаток формулы (Iа), R³ означает а) атом водорода или б) R⁸, где R⁸ означает линейный или разветвленный (C₁-C₆)-алкил, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, А и Z^- имеют вышеуказанные значения. 2. Соединение формулы (I) по п. 1, отличающееся тем, что остаток R¹ означает алкинольный остаток формулы (Iа), R³ означает алкиноильный остаток формулы (Iа) или атом водорода или R⁸. 3. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, отличающееся тем, что R¹ означает алкинольный остаток формулы (Iа) и R³ означает атом водорода или R⁸. 4. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что R¹ означает алкинольный остаток формулы (Iа), R² означает линейный (C₁-C₄)-алкил, циклопропил или циклопропилметил, R³ означает а) атом водорода или б) R⁸, где R⁸ означает линейный или разветвленный (C₁-C₆)-алкил, R⁴ означает атом водорода, метил или этил, R⁵, R⁶ независимо друг от друга означают атом водорода, (C₁-C₄)-алкил, или R⁵, R⁶ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-6-членный насыщенный цикл из группы, состоящей с морфолина, 4-(C₁-С₃)-алкилкарбонилпиперазина, 4-(C₁-C₂)-алкилпиперазина, пипераэина, пиперидина, пирролидина и тиоморфолина, R⁷ означает (C₁-C₄)-алкил, А означает неразветвленный (С₁-С₅)-алкилен, Z^- означает анион физиологически приемлемой неорганической или органической кислоты. 5. Соединение формулы (I) по п. 4, отличающееся тем, что R¹ означает алкинольный остаток формулы (Iа), R² означает (C₁-C₄)-алкил, R³ означает линейный (С₂-С₄)-алкил, R⁴ означает атом водорода или метил, R⁵, R⁶ независимо друг от друга означают атом водорода, (C₁-C₄)-алкил, или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолиновый, пирролидиновый, пиперидиновый, 4-метилпиперазиновый или 4-ацетилпиперазиновый цикл, А означает неразветвленный (С₂-С₄)-алкилен и Z^- означает анион физиологически приемлемой неорганической или органической кислоты. 6. Соединение формулы (I) по п. 5, отличающееся тем, что оно представляет собой:
1-(8-диэтиламино-5-гидрокси-5-метил-окт-6-инил)-3-метил-,
1-(5-гидрокси-5-метил-8-пирролидино-окт-6-инил)-3-метил-,
3-бутил-1-(5-гидрокси-5-метил-8-пиперидино-окт-6-инил)-,
1-(5-диэтиламино-2-гидрокси-2-метил-пент-3-инил)-3-пропил-,
1-(6-диметиламино-3-гидрокси-3-метил-гекс-4-инил)-3-этил-,
1-(7-диэтиламино-4-гидрокси-4-метил-гепт-5-инил)-3-этил-,
1-[8-(4-ацетил-пипераэино)-5-гидрокси-5-метил-окт-6-инил] -3-метил-7-пропилксантин,
а также их физиологически приемлемые соли, или N, N- диэтил-N-[4-гидрокси-4-метил-8-(3-метил-7-пропил-ксантин-1-ил)-окт-2-инил] -N-метиламмонийиодид. 7. Соединения формулы I по любому из пп. 1-6 для получения лекарственного средства, обладающего нейрозащитным действием, и пригодным для лечения или профилактики церебрососудистых заболеваний. 8. Соединения формулы I по любому из пп. 1-6 для получения лекарственного средства, обладающего нейрозащитным действием, в виде формы, пригодной для парентерального, орального, ректального или трансдермального введения. 9. Лекарственное средство, обладающее нейрозащитным действием, отличающееся тем, что оно содержит терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) в индивидуальной стереоизомерной форме или в виде смеси стереоизомеров по любому из пп. 1-6.

Приоритет по пунктам:
Все пункты 1-9 формулы имеют в равной степени приоритет от 07.06.1996 и 11.09.1996.