АНТИГЕЛЬМИНТНЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЖИВОТНЫХ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/03 

Изобретение относится к области ветеринарии, точнее к области лечения животных антигельминтными препаратами.

Известен антигельминтный препарат, представляющий собой состав, содержащий 1,4-бис(трихлорметил)бензол и этилполисилоксановую жидкость (C₂H₅SiHO_1,5)n, где n=10-14.

Наиболее близким аналогом данного изобретения является антигельминтный препарат для лечения фасциолеза жвачных животных, содержащий 1,4-бис(трихлорметил)бензол, этилполисилоксановую жидкость и смесь высокомолекулярных и низкомолекулярных алкилбензолсульфонатов натрия общей формулы C_nH_2n+1C₆H₄SO₃Na, где n=10-14 и n=1-4, соответственно, в весовом соотношении 3-3,3:1 [1].

Известен способ получения антигельминтного препарата для лечения жвачных животных от фасциолеза путем хлорирования параксилола в присутствии азобисизобутиронитрила при температуре 85-115^oС с последующей перекристаллизацией (температура растворения 70-80^oС, температура кристаллизации 10-20^oС), полученного 1,4-бис(трихлорметил)бензола из бензиновых углеводородов фракции С₇-С₉ в присутствии смеси высокомолекулярных и низкомолекулярных алкилбензолсульфонатов натрия общей формулы C_nH_2n+1C₆H₄SO₃Na, где n=10-14 и n=1-4, при их весовом соотношении 3-3,3:1. Смесь алкилбензолсульфонатов берут в количестве 0,5-1,5% от веса 1,4-бис(трихлорметил)бензола. Далее проводят кристаллизацию 1,4-бис(трихлорметил)бензола при 10-20^oС с последующей фильтрацией выпавших кристаллов и их сушкой [1].

Недостатком указанного препарата является невысокая активность при лечении фасциолеза и низкая активность при лечении других распространенных заболеваний, вызываемых трематодами: дикроцелиоза, парамфистомоза и др.

Кроме того, известный препарат является диэлектриком, что создает значительные трудности при его получении, связанные с образованием и накоплением статического электричества на кристаллах препарата, что приводит к налипанию препарата на отдельных участках транспортного трубопровода, усложняет технологическую схему по его получению и выделению.

Задачей предлагаемого изобретения является создание антигельминтного препарата с повышенной активностью, расширенным спектром его действия и более простым способом его получения.

Поставленная задача решается предложенным составом антигельминтного препарата для лечения сельскохозяйственных животных, включающим: 1,4-бис(трихлорметил)бензол; и смесь алкилбензолсульфонатов натрия общей формулы С_nН_2n-1С₆Н₄SО₃Nа, где n=10-14, полиглицерины общей формулы НОСН₂СНОНСН₂O(СН₂СНОНСН₂O)_nН, где n=1-3, при следующем соотношении компонентов (мас.%):
1,4-бис(трихлорметил)бензол - 97-99
Смесь алкилбензолсульфонатов натрия общей формулы C_nH_2n-1C₆H₄SO₃Na, где n=10-14 - 0,5-1,5
Смесь полиглицеринов общей формулы НОСН₂СНОНСН₂O(СН₂СНОНСН₂O)_nН, где n= 1-3 - 0,5-1,5
Антигельминтный препарат получают путем перекристаллизации 1,4-бис(трихлорметил)бензола из смеси бензиновых углеводородов фракции С₇-С₉ и смеси алкилбензолсульфонатов натрия общей формулы C_nH_2n-1C₆H₄SO₃Na, где n= 10-14, в присутствии смеси полиглицеринов общей формулы НОСН₂СНОНСН₂O(СН₂СНОНСН₂O)_nН, где n= 1-3, взятых в соотношении к алкилбензолсульфонатам натрия как 1:1 (мас.).

При этом 1,4-бис(трихлорметил)бензол берут относительно смеси бензиновых углеводородов фракции С₇-С₉ концентрации 45-50%.

Предварительно смесь бензиновых углеводородов, алкилбензолсульфонатов натрия и полиглицеринов подвергают осушке азеотропной отгонкой воды и части бензиновых углеводородов.

Процесс перекристаллизации осуществляют путем растворения в бензиновых углеводородах фракции С₇-С₉ при температуре 70-80^oС 1,4-бис(трихлорметил)бензола в присутствии вышеназванных веществ с последующим охлаждением до температуры 10-15^oС.

1,4-бис(трихлорметил)бензол может быть получен путем хлорирования п-ксилола в присутствии азобисизобутиронитрила при 75-115^oС.

Исходные алкилбензолсульфонаты натрия и полиглицерины представляют собой водные растворы с содержанием основного вещества 40-50%. После азеотропной отгонки воды смесь безводных алкилбензолсульфонатов натрия и полиглицеринов практически нерастворима в бензиновых углеводородах и находится в них в виде гелеобразной тиксотропной структуры, легкоразбиваемой мешалкой на мелкие частички (~10%) вводится в 45-50%-ный раствор 1,4-бис(трихлорметил)бензола в бензиновых углеводородах при 70-80^oC. При охлаждении раствора они служат центрами кристаллизации 1,4-бис(трихлорметил)бензола, благодаря чему скорость кристаллизации резко возрастает, а величина кристаллов уменьшается. Скорость процесса кристаллизации в этом случае определяется лишь скоростью теплосъема с поверхности аппарата. Это объясняется тем, что при проведении кристаллизации 1,4-бис(трихлорметил)бензола в описанных выше условиях отсутствует метастабильная зона (зона пересыщения), вследствие чего равновесие между жидкой и твердой фазами раствора устанавливается практически мгновенно. Поскольку в этом случае градиент концентрации 1,4-бис(трихлорметил)бензола одинаков по всему объему раствора, то не наблюдается образование "шубы" (инкрустации) на стенках аппарата, что значительно упрощает управление процессом и ускоряет процесс кристаллизации. Выход 1,4-бис(трихлорметил)бензола также возрастает. При кристаллизации в обычных условиях выход целевого продукта составляет 65-75%. При кристаллизации в заявляемых условиях выход 1,4-бис(трихлорметил)бензола достигает 90-93%, благодаря чему значительно уменьшается количество неутилизируемых отходов производства, уменьшается количество необходимого растворителя и число операций по его регенерации.

Суспензия 1,4-бис(трихлорметил)бензола легко отделяется от маточного раствора на фильтре. Полученные при этом кристаллы 1,4-бис(трихлорметил)бензола величиной 3-15 мк содержат на поверхностном слое мономолекулярную пленку алкилбензолсульфонатов и полиглицеринов. Они легко высушиваются от растворителя в токе сухого азота, нагретого до 100^oС, до содержания летучих не более 0,3%. Длительность сушки составляет несколько минут.

В отличие от известного препарата заявляемый препарат не электризуется, не налипает на стенках аппаратов и трубопроводов, легко выгружается и расфасовывается в любую тару, которая легко и полностью освобождается от препарата при его использовании. Последнее очень важно, поскольку исключает потери препарата и способствует более полному его использованию.

Наличие на поверхности кристаллов мономолекулярной пленки смеси алкилбензолсульфонатов натрия и полиглицеринов способствует лучшему усвоению препарата организмом животного, увеличивает эффективность и расширяет спектр его действия.

Существенным отличием заявляемого антигельминтного препарата на основе 1,4-бис(трихлорметил)бензола и содержащего смесь алкилбензолсульфонатов натрия является то, что он дополнительно содержит смесь полиглицеринов общей формулы НОСН₂СНОНСН₂O(СН₂СНОНСН₂O)_nН, где n=1-3, при следующем соотношении компонентов (мас.%):
1,4-бис(трихлорметил)бензол - 97-99
Смесь алкилбензолсульфонатов натрия общей формулы С_nН_2n-1С₆Н₄SO₃Nа, где n=10-14 - 0,5-1,5
Смесь полиглицеринов общей формулы НОСН₂СНОНСН₂O(СН₂СНОНСН₂O)_nН, где n= 1-3 - 0,5-1,5
Полиглицерины представляют собой попутный продукт производства синтетического глицерина.

В настоящее время полиглицерины выпускают 2-х марок по ТУ 6-01-0203314-92-89:
марка "А" - "Полиглицерины" - противопылевое средство;
марка "Б" - "Полиглицерины" - кормовая добавка для животных с целью балансирования углеводно-протеинового соотношения и как лечебное средство от кетоза.

По физико-химическим показателям "Полиглицерины" марок "А" и "Б" должны соответствовать требованиям и нормам, указанным в табл. 1.

Применение смеси полиглицеринов в качестве компонента антигельминтного препарата имеет синергетический эффект, выражающийся в значительном повышении эффективности трематоцидного действия препарата (в 1,5 раза) и расширении спектра его действия.

Предложенный способ получения антигельминтного препарата для лечения животных отличается тем, что перекристаллизацию 1,4-бис(трихлорметил)бензола из смеси бензиновых углеводородов фракции С₇-С₉ и смеси алкилбензолсульфонатов натрия общей формулы C_nH_2n-1C₆H₄SO₃Na, где n=10-14, осуществляют в присутствии смеси полиглицеринов общей формулы НОСН₂СНОНСН₂О(СН₂СНОНСН₂О)_nН, где n=1-3, взятых в соотношении к алкилбензолсульфонатам натрия 1:1 (мас.), при этом смесь всех названных веществ, из которых осуществляют перекристаллизацию, предварительно подвергают осушке путем азеотропной отгонки воды и части бензиновых углеводородов.

Полезный эффект способа проявляется в ускорении процесса перекристаллизации 1,4-бис(трихлорметил)бензола, увеличении выхода целевого продукта, сокращении количества отходов, упрощении технологической схемы и ее управления.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

318 г п-ксилола хлорировали газообразным хлором в присутствии азобисизобутиронитрила при 75-115^oС, постепенно повышая ее к концу реакции, в течение 12,5 ч. Получено 935 г 1,4-бис(трихлорметил)бензола ("сырца"). T_пл (102-104)^oC, содержание хлора общего 69,2%, содержание бокового хлора 67,2%.

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником с ловушкой, термометром и водяной баней для нагрева и охлаждения, загружают 600 мл смеси бензиновых углеводородов фракции С₇-С₉ и 4,6 г раствора смеси алкилбензолсульфонатов натрия и 4,6 г смеси полиглицеринов в 10 мл воды. При работающей мешалке и температуре 60-70^oC отгоняют водный азеотроп. Всего отогнано 9,95 мл воды. После отгонки всего количества воды в колбу добавляют 500 г "сырца" 1,4-бис(трихлорметил)бензола, растворяют при перемешивании при 70^oC, выдерживают при этой температуре 30 мин, после чего охлаждают до 10^oC с помощью холодной воды. Выпавшие кристаллы фильтруют на воронке Бюхнера и сушат продувкой током сухого азота при 100^oC. В результате получено 465 г антигельминтного препарата с размером частиц 3-15 мкм, который содержит 4,62 г смеси алкилбензолсульфонатов натрия и 4,6 г полиглицеринов. Препарат характеризуется температурой плавления 111-112^oC, содержанием гидролизуемого хлора 66,68% (мас.).

Пример 2.

Антигельминтный препарат готовят в условиях примера 1, для чего берут 500г 1,4-бис(трихлорметил)бензола ("сырца"), 600 мл смеси бензиновых углеводородов фракции С₇-С₉, 2,5 г смеси алкилбензолсульфонатов натрия и 7,5 г смеси полиглицеринов, растворенных в 10 мл воды. В результате получено 470 г антигельминтного препарата с величиной кристаллов 3-15 мкм, характеризующегося температурой плавления 111,2-112,5^oC, содержанием гидролизуемого хлора 66,44% (мас.), содержанием смеси алкилбензолсульфонатов натрия и полиглицеринов 9,85 г.

Пример 3.

Антигельминтный препарат готовят в условиях примера 1, для чего берут 500 г 1,4-бис(трихлорметил)бензола ("сырца"), 600 мл смеси бензиновых углеводородов, 7,5 г смеси алкилбензолсульфонатов натрия и 2,5 г смеси полиглицеринов, растворенных в 12,2 мл воды. В результате получено 467 г антигельминтного препарата с величиной кристаллов 3-15 мкм, характеризующегося температурой плавления 112,0-112,2^oC, содержанием гидролизуемого хлора 66,35% (мас.), содержанием смеси алкилбензолсульфонатов натрия и полиглицеринов 9,1 г.

Антигельминтный препарат, полученный в примерах 1, 2 и 3, не пылит при пересыпании из одного сосуда в другой, не прилипает к стенкам стеклянных сосудов и полиэтиленовых пакетов и полностью высыпается из них при их освобождении.

Антигельминтный препарат, полученный по примерам 1, 2 и 3 был опробирован в производственных условиях при лечении фасциолеза, дикроцелиоза, парамфистомоза крупного и мелкого рогатого скота, что иллюстрируется примерами 4, 5, 6, 7 и 8.

Пример 4.

Опыт проводили на крупном рогатом скоте, спонтанно инвазированном фасциолами. По результатам количественных копроовоскопических исследований подобрали в опыт 66 инвазированных коров, которых разделили на 5 групп по 12-14 голов в каждой. Крупному рогатому скоту первой группы (12 голов) задавали однократно перорально заявляемый препарат по примеру 1 в дозе 0,2 г/кг. Животным второй группы (14 голов) задавали однократно перорально заявляемый препарат по примеру 2 в дозе 0,2 г/кг. Крупный рогатый скот третьей группы получал заявляемый препарат по примеру 3 в дозе 0,2 г/кг. Коровы четвертой группы получали однократно перорально прототип в дозе 0,2 г/кг.

Эффективность препарата учитывали по результатам количественных копроовоскопических исследований животных методом флотации до и через 25 дней после дачи препаратов, а также по результатам гельминтологических вскрытий печени животных всех групп (по 3-5 голов) через 7 дней после введения препаратов. Расчет эффективности препаратов проводили по типу "контрольный тест".

Результаты примера 4 представлены в табл. 2.

Полученные результаты показывают, что заявленный препарат, приготовленный по примерам 1,2,3, обладает высокой антигельминтной эффективностью, равной соответственно 98,7, 100 и 99,5%. Прототип в этой же дозе (0,2 г/кг) показал 92,3%-ный эффект.

Как следует из табл. 2, наилучшие результаты проявил заявленный препарат, полученный по примеру 2. Поэтому дальнейшие опыты проводили с препаратом, полученным по примеру 2.

Пример 5.

Заявленный препарат, приготовленный по примеру 2, испытали на крупном рогатом скоте при парамфистомозе в дозах 0,2; 0,25 и 0,15 г/кг в сравнении с прототипом в дозе 0,5 г/кг на разных группах животных по 13-15 голов в каждой.

Эффективность заявляемого препарата определяли по аналогии примера 1.

Результаты примера 5 представлены в табл. 3.

Заявленный препарат в дозе 0,2 и 0,25 г/кг показал 100%-ный эффект против парамфистом. Прототип в дозе 2,5 раза большей, т.е. 0,5 г/кг проявил только 83,4%-ную эффективность.

Пример 6.

Заявленный препарат, приготовленный по примеру 2, испытали при фасциолезе овец в дозах 0,1; 0,12 и 0,14 г/кг в сравнении с прототипом в дозе 0,14 г/кг на разных группах животных по 23-25 голов в каждой.

Эффективность заявляемого препарата определяли по аналогии с примером 1.

Результаты примера 6 представлены в табл. 4.

Как следует из табл. 4, заявленный препарат в дозе 0,14 г/кг показал более высокую эффективность (100%) при фасциолезе овец, чем прототип в этой же дозе.

Пример 7.

Эффективность заявляемого препарата, приготовленного по примеру 2, определяли при дикроцелиозе в дозах 0,2; 0,25 и 0,3 г/кг в сравнении с прототипом в дозе 0,3 г/кг на разных группах овец по 15-16 голов в каждой.

Эффективность заявляемого препарата определяли по аналогии примера 1. Результаты примера 7 представлены в табл. 5.

Как следует из табл. 5, заявленный препарат в дозе 0,3 г/кг показал наилучший эффект (99,8%) при дипроцелиозе. Прототип в этой же дозе показал 93,2%-ную эффективность.

Пример 8.

Заявляемый препарат, приготовленный по примеру 2, испытали в производственных условиях на 700 головах крупного рогатого скота при фасциолезе. 290 коров получали однократно перорально заявляемый препарат в дозе 0,2 г/кг. 270 коров второй группы получали прототип в этой же дозе.

В период опыта проводили наблюдения за клиническим состоянием крупного рогатого скота и возможным проявлением побочного действия препарата.

Эффективность заявляемого препарата определяли по аналогии с примером 1. Результаты примера 8 представлены в табл. 6.

Полученные результаты показывают, что применение заявляемого препарата обеспечивает высокую антигельминтную эффективность его при фасциолезе крупного рогатого скота в дозе 0,2 г/кг - 98,7-100% и овец в дозе 0,140 г/кг - 100%, снижение терапевтической дозы при парамфистомозе крупного рогатого скота до 0,2 г/кг по сравнению с прототипом (0,5 г/кг), предотвращает проявление побочного действия - атонии преджелудков.

Источники информации
1. Авт. свид. СССР 1262773, кл. А 61 К 31/03, 1983 г.

Изобретение относится к области ветеринарии, точнее к области лечения животных антигельминтными препаратами. Антигельминтный препарат содержит 1,4-бис(трихлорметил)бензол - 97-99% (мас.), смесь алкилбензолсульфонатов натрия общей формулы C_nH _2n-1C₆H₄SO₃Na, где n=10-14, - 0,5-1,5%, смесь полиглицеринов общей формулы НОСН₂СНОНСН₂О(СН₂СНОНСН₂О)_nН, где n=1-3, - 0,5-1,5%. Способ получения указанного антигельминтного препарата путем перекристаллизации 1,4-бис(трихлорметил)бензола из смеси бензиновых углеводородов фракции С₇-С₉, смеси алкилбензолсульфонатов натрия общей формулы C_nH _2n-1C₆H₄SO₃Na, где n= 10-14, в присутствии смеси полиглицеринов общей формулы НОСН₂СНОНСН₂О(СН₂СНОНСН₂О)_nН, где n= 1-3, взятых в соотношении к алкилбензолсульфонатам натрия 1: 3-1: 3 по массе, при этом смесь всех названных веществ, из которых осуществляют перекристаллизацию, предварительно подвергают осушке путем азеотропной отгонки воды и части бензиновых углеводородов. Использование указанного препарата обеспечивает высокую антигельминтную эффективность при фасциолезе крупного рогатого скота в дозе 0,2 г/кг 98,7-100% и овец в дозе 0,140 г/кг - 100%. Преимущество способа получения проявляется в ускорении процесса перекристаллизации 1.4-бис(трихлорметил)бензола, увеличении выхода целевого продукта, сокращении количества отходов и упрощения технологической схемы. 2 с.п. ф-лы, 6 табл.

1. Антигельминтный препарат для лечения животных на основе 1,4-бис(трихлорметил)бензола, содержащий смесь алкилбензолсульфонатов натрия общей формулы C_nH_2n-1C₆H₄SO₃Na, где n= 10 - 14, отличающийся тем, что он дополнительно содержит смесь полиглицеринов общей формулы НОСН₂СНОНСН₂О(СН₂СНОНСН₂О)_nН, где n= 1 - 3, при следующем соотношении компонентов, мас. %:
1,4-Бис (трихлорметил)бензол - 97 - 99
Смесь алкилбензолсульфонатов натрия общей формулы C_nH_2n-1C₆H₄SO₃Na, где n= 10 - 14 - 0,5 - 1,5
Смесь полиглицеринов общей формулы НОСН₂СНОНСН₂О(СН₂СНОНСН₂О)_nН, где n= 1 - 3 - 0,5 - 1,5
2. Способ получения антигельминтного препарата для лечения животных, включающий перекристаллизацию 1,4-бис(трихлорметил)бензола из смеси бензиновых углеводородов фракции С₇-С₉ в присутствии смеси алкилбензолсульфонатов натрия общей формулы C_nH_2n-1C₆H₄SO₃Na, где n= 10 - 14, охлаждение с последующей фильтрацией выпавших кристаллов и их сушку, отличающийся тем, что процесс перекристаллизации осуществляют в присутствии дополнительно смеси полиглицеринов общей формулы
НОСН₂СНОНСН₂О(СН₂СНОНСН₂О)_nН,
где n= 1 - 3,
взятых к алкилбензолсульфонатам натрия 1-3: 1-3 по массе, при этом смесь бензиновых углеводородов с добавлением смеси алкилбензолсульфонатов натрия и полиглицеринов, из которой осуществляют перекристаллизацию, предварительно подвергают осушке путем азеотропной отгонки воды и части бензиновых углеводородов.