ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОГРИБКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/7048 A61K47/24 A61K9/20 A61J3/10 A61P31/10 

Описание патента на изобретение RU2205644C1

Изобретение относится к области медицины, в частности химико-фармацевтической промышленности, а именно к медицинским препаратам, и используется для лечения грибковых заболеваний, а именно кандидозы желудочно-кишечного тракта, кишечное кандидозоносительство, кандидоз внутренних органов, хронические и гранулематозные диссеминированные формы кандидоза, кокцидиоидозе, криптококкозе, бластомикозе, кроме того, успешно применяется при лечении пневмомикозов, кандидозов носоглотки и других грибковых заболеваниях.

Создание препаратов для лечения противогрибковых заболеваний в настоящий период является особенно актуальным в связи с имеющимся в последнее время их ростом, устойчивостью возбудителей грибковых инфекций к имеющимся лекарственным средствам, выявлению новых видов грибов.

Наиболее удобной для хранения и употребления является твердая дозированная форма.

Известен способ получения лекарственного средства, обладающего противоопухолевой, противогрибковой, противовирусной активностью (патент РФ 2007164, опубл. 15.02.1994).

Известно противогрибковое средство (патент РФ 2039565, опубл. 20.07.1995).

Известны пероральные противогрибковые композиции (патент РФ 2118899, опубл. 20.09.1998).

Известно антимикробное и антигрибковое средство "BLUS" (патент РФ 2030179, опубл. 10.03.1995).

Известен фармацевтический состав, обладающий противогрибковой активностью, и способ его получения (патент РФ 2120305, опубл. 20.10.1998).

Известны суппозитории, обладающие противогрибковым действием (патент РФ 2139707, опубл. 20.10.1999).

В указанных патентах приведены фармацевтические композиции, обладающие противогрибковой активностью.

Однако данные фармацевтические композиции имеют иные лекарственные формы.

Известен препарат, обладающий противогрибковой активностью, амфотерицин В (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 2000).

Однако данный препарат при введении в желудочно-кишечный тракт практически не всасывается, при внутривенном введении эффективен, но токсичен, имеет много побочных явлений, должен применяться только по показаниям при точном соблюдении дозировки, под тщательным врачебным наблюдением.

Известна фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью и способ ее получения, выполненная в виде таблетки (патент РФ 2155038, опубл. 27,08.2000).

Однако данная композиция в качестве действующего вещества содержит нистатин, а способ ее получения не позволяет получить фармацевтическую композицию противогрибкового действия в виде таблетки, содержащую в качестве действующего вещества амфоглюкамин.

Известен препарат, обладающий противогрибковой активностью, амфоглюкамин, который представляет смесь амфотерицина В с N-метилглюкамином (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 2000).

Однако конкретный качественный и количественный состав вспомогательных ингредиентов не приведен, сведений о фармацевтическом составе в патентной и научно-технической литературе не выявлено.

Амфоглюкамин, как и большинство субстанций лекарственных средств, не обладает способностью к прямому прессованию. Поэтому для получения стабильной в течение длительного времени твердой лекарственной формы амфоглюкамина, обладающего очень низкой прессуемостью и адгезией к пресс-инструменту, необходимо вводить в состав вспомогательные вещества в количествах, определяемых фармацевтической и терапевтической целесообразностью, которые и придают таблетируемой массе необходимые технологические свойства, обеспечивая получение таблетки требуемого качества.

Задача данного изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции противогрибкового действия, содержащей в основе амфоглюкамин, которая соответствует всем требованиям действующей фармакопеи, стабильна при хранении (не менее 2-х лет), обладает пролонгированным, терапевтически эффективным противогрибковым действием и не оказывает раздражающего воздействия на желудочно-кишечный тракт, а также способа получения, позволяющего производить лекарственную форму требуемого качества.

Поставленная задача решается тем, что фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего вещества амфоглюкамин и целевые добавки: полимер, крахмал, лактозу, Твин 80, этилцеллюлозу и скользящие вещества, при следующем соотношении компонентов от общей массы, маc.ч.: амфоглюкамин 32,0-39,5; полимер 0,5-1,5; крахмал 10,0-15,0; лактоза 35,0-65,0; Твин 80 0,2-1,0; этилцеллюлоза 0,5-1,5; скользящие вещества 0,2-10,0, при этом фармацевтическую композицию получают способом, включающим смешение действующего вещества с наполнителями, увлажнение, влажное гранулирование, сушку, опудривание и таблетирование, в котором действующее вещество предварительно обрабатывают полимером, сушат и подвергают сухому гранулированию, затем смесь действующего вещества с наполнителем, представляющим собой комбинацию крахмала и лактозы, увлажняют органическим растворителем, а после проведения влажного гранулирования, полученную массу сушат и дополнительно проводят сухое гранулирование, затем полученные гранулы опудривают и таблетируют.

Целесообразно, в качестве полимера использовать гидрофобизирующую жидкость 136-41 (ГОСТ 10834-76) в количестве 0,5-1,5 мас.ч., что позволяет улучшить механические свойства действующего вещества, обеспечивает необходимую для получения таблетки степень прессуемости, достаточную прочность и пластичность амфоглюкамина для последующего процесса таблетирования.

Введение в фармацевтическую композицию гидрофобизирующей жидкости и этилцеллюлозы в указанных количествах увеличивает время распадаемости и растворения фармацевтической композиции, что замедляет выход действующего вещества, обеспечивая пролонгированное действие фармацевтической композиции и поддержание терапевтически эффективной концентрации действующего вещества в крови в течение длительного времени.

Использование в качестве скользящих веществ смеси талька, стеарата кальция, крахмала в соотношении от общей массы, мас.ч.: тальк 1,0-4,0, стеарат кальция 0,2-1,0, крахмал 5,0-10,0 - улучшает технологические характеристики таблеточной массы, позволяет добиться текучести гранулянта, обеспечивающей нормальное проведение процесса таблетирования.

Выполнение фармацевтической композиции в форме таблеток обеспечивает максимальную технологичность последующей фасовки и точность дозирования действующего вещества.

Заявляемая пропорция ингредиентов является оптимальной, найдена экспериментально и обеспечивает необходимое качество композиции, ее соответствие требованиям действующей фармакопеи и стабильность композиции в процессе хранения при ее удовлетворительной прочности (срок годности 2 года).

Целесообразно, для существенного улучшения механических свойств действующего вещества, обеспечивающих необходимую степень прессуемости и пластичности для таблетирования, что позволяет получить фармацевтическую композицию требуемого качества, амфоглюкамин предварительно обработать гидрофобизирующей жидкостью, высушить и подвергнуть сухому гранулированию.

Целесообразно, для обеспечения оптимального содержания влаги и получения таблеточной массы хорошего качества, обладающей необходимой прочностью и пластичностью, что улучшает прессуемость массы при таблетировании, крахмал, использующийся в качестве наполнителя, предварительно подвергнуть сушке до остаточной влаги не более 4-6%.

Целесообразно, для обеспечения хорошей адгезии амфоглюкамина и целевых добавок, способствующих существенному улучшению пластических свойств материала, что повышает прочность таблетки и тем самым уменьшает их отбраковку в процессе фасовки, смесь действующего вещества с наполнителем увлажнить спиртовым раствором Твин 80 и этилцеллюлозы.

Целесообразно, для обеспечения достаточной прочности и распадаемости фармацевтической композиции 0,5-10,0 мас.ч. крахмала от общей массы таблетки вводить в составе опудривающего агента, а 10,0-15,0 маc.ч. в составе наполнителя.

Проведение, после влажной грануляции, сушки и дополнительно операции сухого гранулирования позволяет добиться получения гранул более мелкого размера с оптимальным содержанием влаги, что увеличивает прессуемость таблеточной массы при таблетировании и обеспечивает максимальную точность дозирования и однородность состава.

Способ получения фармацевтической композиции, обладающей противогрибковой активностью, осуществляют следующим образом. Способ получения включает несколько этапов.

Осуществляют просеивание компонентов: порошка амфоглюкамина, лактозы, крахмала, талька, стеарата кальция.

Предварительно амфоглюкамин обрабатывают гидрофобизирующей жидкостью в количестве 0,5-1,5 маc.ч. Для этого готовят раствор гидрофобизирующей жидкости в этиловом спирте. Полученным раствором осуществляют обработку амфоглюкамина, проводя равномерное, непрерывное увлажнение всей массы амфоглюкамина. После чего полученную массу сушат до полного удаления этилового спирта. Высушенную массу подвергают сухому гранулированию.

Затем гранулят действующего вещества, обработанного гидрофобизирующей жидкостью, смешивают с наполнителем, представляющим собой комбинацию крахмала в количестве 10,0-15,0 маc.ч. и лактозы в количестве 35,0-65,0 мас.ч., при этом крахмал предварительно подвергают сушке до остаточной влаги от 4-6%.

Полученную смесь увлажняют органическим раствором этилцеллюлозы в количестве 0,5-1,5 мас.ч. и Твин 80 в количестве 0,2-1,0 мас.ч. в этиловом спирте и проводят влажную грануляцию.

Полученную гранулированную массу сушат до остаточной влажности 3-5% и дополнительно проводят сухое гранулирование.

Затем гранулированную массу опудривают смесью крахмала в количестве 0,5-10,0 мас. ч. , талька в количестве 1,0-4,0 мас.ч., стеарата кальция в количестве 0,2-1,0 мас.ч. и таблетируют.

Изобретение иллюстрируется следующим примером.

Просеивают компоненты: порошок амфоглюкамина, лактозу, крахмал, тальк, стеарат кальция. Амфоглюкамин в количестве 38,5 кг обрабатывают гидрофобизирующей жидкостью в количестве 1,0 кг, для чего готовят раствор гидрофобизирующей жидкости в этиловом спирте и полученным раствором равномерно увлажняют всю массу амфоглюкамина. Высушенную, до полного удаления этилового спирта, массу подвергают сухому гранулированию на грануляторе с диаметром отверстий 1 мм.

Затем смесь полученного гранулята с предварительно высушенным до остаточной влаги от 4-6% крахмалом в количестве 10,5 кг и лактозой в количестве 41,3 кг увлажняют раствором этилцеллюлозы в количестве 1,0 кг и Твин 80 в количестве 0,7 кг в этиловом спирте и проводят влажную грануляцию на грануляторе с диаметром отверстий 2 мм.

Произведя сушку полученной гранулированной массы, до остаточной влажности 3-5%, проводят сухое гранулирование массы на грануляторе с диаметром отверстий 1 мм.

Затем полученную массу опудривают смесью крахмала в количестве 3,7 кг, талька в количестве 2,5 кг, стеарата кальция в количестве 0,8 кг и таблетируют.

Полученные таблетки со средней массой 0,8 г имеют желтый цвет и удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Предлагаемая фармацевтическая композиция и способ ее получения позволяют получить фармацевтическую композицию, содержащую амфоглюкамин, несмотря на его очень низкую степень прессуемости и адгезию к пресс-инструменту. Соотношение ингредиентов обеспечивает необходимую концентрацию амфоглюкамина для получения лечебного эффекта. Время распадаемости фармацевтической композиции с заявленным соотношением ингредиентов составляет 30 минут, а в желудочно-кишечном тракте растворяется через 120 минут не менее 85% амфоглюкамина. Таблетки с указанным временем распадаемости и растворения являются терапевтически эффективными, концентрация действующего вещества длительное время равномерно поддерживается в крови, оказывая долговременное противогрибковое воздействие, исключается резкий перепад концентрации и уменьшается количество приемов таблетки.

Предлагаемая фармацевтическая композиция соответствует требованиям действующей фармакопеи, стабильна при хранении (срок годности 2 года), а предлагаемый способ ее получения является оптимальным и позволяет производить лекарственную форму требуемого качества, в частности с удовлетворительной прочностью.

Похожие патенты RU2205644C1

название год авторы номер документа
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТВЕРДАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2002
  • Петухова Н.В.
  • Дмитриева И.М.
  • Предеина Н.И.
RU2207846C1
ТВЕРДАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2001
  • Каминская М.И.
  • Яковлев Г.Ю.
  • Дмитриева И.М.
  • Зарипова З.И.
  • Прокопьева Л.Д.
  • Ларина Р.А.
  • Калнина М.М.
  • Будимирова В.С.
  • Предеина Н.И.
RU2200002C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОЯЗВЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2003
  • Дмитриева И.М.
  • Васильева Т.В.
  • Яковлев Г.Ю.
  • Будимирова В.С.
  • Мездрина М.А.
  • Талашов Н.Н.
RU2254127C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, В ВИДЕ ТВЕРДОЙ ДОЗИРОВАННОЙ ФОРМЫ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2003
  • Пшеничников В.Г.
  • Каминская М.И.
  • Васильева Т.В.
  • Яковлев Г.Ю.
  • Дмитриева И.М.
  • Зарипова З.И.
  • Анищенко С.С.
  • Фролова Л.В.
RU2254860C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫМ И ДИУРЕТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ 2002
RU2201751C1
ПРОТИВОВИРУСНОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2003
  • Пшеничников В.Г.
  • Зарипова З.И.
  • Петухова Н.В.
  • Анищенко С.С.
  • Фролова Л.В.
RU2254855C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОГРИБКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2000
  • Быков В.А.
  • Демченко Б.И.
  • Зуев А.П.
  • Панфилов В.А.
  • Тюляев И.И.
  • Юрченко Н.И.
RU2155038C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ПРОТИВОЯЗВЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2001
RU2179022C1
АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЙ, ЖАРОПОНИЖАЮЩИЙ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2003
  • Каминская М.И.
  • Васильева Т.В.
  • Дмитриева И.М.
  • Зарипова З.И.
  • Предеина Н.И.
  • Чумакова Л.К.
  • Яковлев Г.Ю.
RU2254854C2
ЭНТЕРОСОЛЮБИЛЬНАЯ ОБОЛОЧКА И СПОСОБ ПОКРЫТИЯ ТАКОЙ ОБОЛОЧКОЙ ТВЕРДЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ 2001
  • Пшеничников В.Г.
  • Каминская М.И.
  • Яковлев Г.Ю.
  • Дмитриева И.М.
  • Зарипова З.И.
  • Чумакова Л.К.
  • Ларина Р.А.
  • Фролова Л.В.
RU2214235C2

Реферат патента 2003 года ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОГРИБКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

Фармацевтическая противогрибковая композиция содержит, мас.ч.: в качестве действующего вещества амфоглюкамин 32,0-39,5, в качестве целевых добавок - гидрофобизирующий полимер 0,5-1,5, крахмал 10,0-15,0, лактозу 35,0-65,0, Твин 80 0,2-1,0, этилцеллюлозу 0,5-1,5 и опудривающие вещества 0,2-10,0. Получение фармацевтической композиции в таблетированной форме осуществляют с использованием гранулирования смеси указанных компонентов. Новая противогрибковая композиция соответствует всем требованиям действующей фармакопеи, стабильна при хранении не менее 2-х лет, не оказывает раздражающего действия на желудочно-кишечный тракт. Способ получения фармацевтической композиции технологичен и позволяет производить лекарственную форму требуемого качества, в частности, с удовлетворительной прочностью. 2 с. и 5 з.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 205 644 C1

1. Фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, содержащая в качестве действующего вещества амфоглюкамин и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок она содержит гидрофобизирующий полимер, крахмал, лактозу, Твин 80, этилцеллюлозу и опудривающие вещества, при следующем соотношении компонентов, мас. ч.:
Амфоглюкамин - 32,0 - 39,5
Гидрофобизирующий полимер - 0,5 - 1,5
Крахмал - 10,0 - 15,0
Лактоза - 35,0 - 65,0
Твин 80 - 0,2 - 1,0
Этилцеллюлоза - 0,5 - 1,5
Опудривающие вещества - 0,2 - 10,0
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве гидрофобизирующего полимера она содержит гидрофобизирующую жидкость в количестве 0,5-1,5 мас.ч.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве опудривающих веществ она содержит тальк, и/или стеарат кальция, и/или крахмал, при следующем соотношении компонентов, мас. ч.:
Крахмал - 0,5 - 10,0
Тальк - 1,0 - 4,0
Стеарат кальция - 0,2 - 1,0
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что она выполнена в виде таблетки.
5. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей противогрибковой активностью, содержащей в качестве действующего вещества амфоглюкамин, заключающийся в том, что амфоглюкамин обрабатывают гидрофобизирующим полимером, в качестве которого используют гидрофобизирующую жидкость, сушат и подвергают сухому гранулированию, затем смесь указанного действующего вещества с наполнителем, представляющим собой комбинацию крахмала и лактозы, увлажняют спиртовым раствором Твина 80 и этилцеллюлозы, проводят влажное гранулирование, полученную массу сушат, проводят сухое гранулирование, затем полученные гранулы опудривают и таблетируют, при этом компоненты берут в следующем соотношении, мас. ч.:
Амфоглюкамин - 32,0 - 39,5
Гидрофобизирующий полимер - 0,5 - 1,5
Крахмал - 10,0 - 15,0
Лактоза - 35,0 - 65,0
Твин 80 - 0,2 - 1,0
Этилцеллюлоза - 0,5 - 1,5
Опудривающие вещества - 0,2 - 10,0
6. Способ получения фармацевтической композиции по п.5, отличающийся тем, что крахмал, использующийся в качестве наполнителя, предварительно подвергают сушке до остаточной влаги не более 4-6%.
7. Способ получения фармацевтической композиции по п.5 или 6, отличающийся тем, что в качестве опудривающих веществ используют тальк, и/или стеарат кальция, и/или крахмал, при этом указанные компоненты берут в следующем соотношении, мас. ч.:
Крахмал - 0,5 - 10,0
Тальк - 1,0 - 4,0
Стеарат кальция - 0,2 - 1,0я

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2003 года RU2205644C1

МАШКОВСКИЙ М.Д
Лекарственные средства
- М.: Медицина, 2000
US 4002741 А, 11.01.1977
US 4007166 А, 08.02.1977
СПОСОБ НАРУЖНОГО ЛЕЧЕНИЯ МИКОЗОВ СТОП И ГЛАДКОЙ КОЖИ 1996
  • Будумян Т.М.
  • Ивашкевич Г.А.
  • Потапов Л.В.
  • Скурихина М.Е.
RU2117473C1
ПЕРОРАЛЬНЫЕ ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ КОМПОЗИЦИИ 1994
  • Марк Карел Йозеф Франсуа
  • Вилли Мария Алберт Карло Дрис
RU2118899C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОГРИБКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 1997
  • Скачилова С.Я.
  • Петругова Н.П.
  • Дружинина В.В.
  • Азизов Р.Г.
  • Зуева Э.Ф.
  • Павлова Л.А.
  • Сернов Л.Н.
  • Тюляев И.И.
  • Быков В.А.
  • Демченко Б.И.
  • Юрченко Н.И.
  • Трапкова А.А.
  • Семенова Т.Б.
RU2120305C1

RU 2 205 644 C1

Авторы

Прокопьева Л.Д.

Даты

2003-06-10Публикация

2002-02-18Подача