ПРОТИВОВИРУСНОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2005 года по МПК A61K9/20 A61K31/4164 A61P31/22 

Изобретение относится к фармакологии и может быть использовано для лечения вирусных заболеваний кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого или опоясывающего герпеса, а также профилактики этих заболеваний у больных с нарушением иммунной системы.

Ацикловир характеризуется антивирусной активностью против вирусов классов ДНК и вирусов РНК. Создание препаратов для лечения вирусных поражений кожи и слизистых оболочек достаточно актуален в связи со значительным ростом числа больных, а также в связи с отсутствием адекватных терапевтических средств. Ацикловир блокирует размножение вируса и не оказывает воздействия на клеточный метаболизм неинфицированных клеток.

Ацикловир применяется в виде различных лекарственных форм. Ацикловир имеет низкую растворимость в воде и почти полностью нерастворим в гидрофобных растворяющих системах, что является причиной трудности создания лекарственных средств. Одной из наиболее удобных форм для производства и хранения является твердая дозированная форма - таблетка. Ацикловир не обладает способностью к прямому таблетированию. Поэтому для получения твердой лекарственной формы необходимо вводить в состав вспомогательные вещества в количествах, определяемых фармацевтической и терапевтической целесообразностью.

Известно противовирусное средство, содержащее ацикловир в качестве активного вещества и целевые добавки, выбранное в качестве прототипа (патент РФ №2190407). Используемые целевые добавки подразделяются на три группы. В качестве наполнителя применяется молочный сахар, аэросил и крахмал. Кроме того, молочный сахар придает лекарству вкус. В качестве увлажнителя - поливинилпирролидон. Для опудривания применяют стеарат кальция и размолотые некондиционные таблетки. Соотношение всех вышеперечисленных компонентов, мас.%:

Ацикловир 44,18-53,85

Сахар молочный 16,53-19,14

Аэросил 0,43-0,53

Поливинилпирролидон 1,10-1,34

Стеарат кальция 0,77-0,94

Некондиционные таблетки 0,28-0,49

Крахмал остальное

Известен способ получения противовирусного средства, включающий увлажнение смеси ацикловира с наполнителем, с последующим влажным гранулированием, сушкой, сухим гранулированием, опудриванием и таблетированием, выбранный заявителем в качестве прототипа (патент РФ №2190407). Ацикловир смешивают с наполнителями: крахмалом, сахаром молочным и аэросилом. Затем добавляют увлажнитель в виде раствора поливинилпирролидона, приготовленного ранее. Приготовленную смесь пропускают через гранулятор с диаметром отверстий 1,2 мм. Полученный гранулят сушат и подают на сухое гранулирование с диаметром отверстий 1,0 мм. Опудривание осуществляют размолотыми некондиционными таблетками и стеаратом кальция. Опудренные гранулы поступают в пресс для получения таблеток.

Применение в качестве целевых добавок: наполнителя - аэросила, сахара молочного, крахмала и вышеописанного увлажнителя - поливинилпирролидона, значительно усложняет состав таблетки, кроме того, наличие большого числа разнообразных компонентов приводит к увеличению цены. Применение в составе таблетки большого числа различных целевых добавок также усложняет и удлиняет технологический процесс. Способ производства подобного противовирусного средства длителен по времени и дорог в изготовлении.

Задачей предлагаемого изобретения является создание качественного противовирусного препарата на базе ацикловира, предназначенного для перорального применения в виде таблетки с быстрым высвобождением активного компонента, достаточно дешевого и простого в изготовлении.

Противовирусное средство, содержащее ацикловир в качестве активного вещества и целевые добавки, согласно изобретению, в качестве целевых добавок оно одновременно содержит крахмал картофельный, тальк, стеариновую кислоту или ее соли при следующем соотношении компонентов, мас.%:

ацикловир 43,7-53,9

крахмал картофельный 42,4-52,4

стеариновая кислота или ее соли 0,8-1,0

тальк 2,0-3,0

Противовирусное средство выполнено в виде таблетки.

В противовирусном средстве солью стеариновой кислоты является стеариновокислый магний.

Способ получения противовирусного средства, включающий увлажнение смеси ацикловира с наполнителем, с последующим влажным гранулированием, сушкой, сухим гранулированием, опудриванием и таблетированием, согласно изобретению, в качестве наполнителя используют крахмал картофельный, смесь увлажняют 1% крахмальным клейстером, опудривание проводят смесью стеариновокислого магния, талька и крахмала картофельного в массовом соотношении 1:2:3,6-5,0.

Содержание крахмала в увлажнителе составляет 0,3-0,6 мас.%.

Предлагаемое соотношение активного компонента и целевых добавок, полученное опытным путем, является оптимальным и обеспечивает получение качественных таблеток. Предлагаемый состав противовирусного средства обеспечивает нормальное терапевтическое действие. Крахмал влияет на показатель растворения, при этом уменьшение крахмала (менее 42,0 мас.%) приводит к увеличению времени распадаемости таблеток, а увеличение крахмала (более 52,4 мас.%) - к уменьшению прочности таблеток и увеличению истираемости таблеток. При этом применение крахмала улучшает процесс растворения таблетки, тем самым легко высвобождая активный компонент, что обеспечивает высокую скорость абсорбции ацикловира в желудочно-кишечном тракте. В качестве соли стеариновой кислоты используется стеариновокислый магний. Стеариновокислый магний (стеарат магния) и тальк являются скользящими веществами. Уменьшение их количества (менее 0,8 и 2 мас.% соответственно) ухудшает скользящие свойства гранулята в процессе таблетирования, что приводит к нетехнологичности процесса таблетирования, а увеличение их количества (более 1,0 и 3,0 мас.% соответственно) невозможно, так как запрещено требованиями ГФ XI, вып.2. Ацикловир не обладает способностью к прямому таблетированию. Поэтому для получения твердой лекарственной формы ацикловира необходим тщательный подбор целевых добавок, что и было сделано.

Как видно из вышеизложенного, только предложенные интервалы соотношений ингредиентов, полученные опытным путем, являются оптимальными и позволяют получить качественное противовирусное средство в виде таблеток, отвечающее требованиям на лекарственные препараты по всем показателям: по внешнему виду, распадаемости, растворению, однородности дозирования и другим показателям. Данная лекарственная форма стабильна при хранении и имеет срок годности более 3 лет.

Способ получения противовирусного средства имеет свои особенности, обусловленные применением крахмала в качестве наполнителя, увлажнителя и скользящего вещества. Применение 1% крахмального клейстера в качестве увлажнителя придает всей массе однородность и хорошую смачиваемость. Для хорошей растворимости таблеток необходим именно жидкий крахмальный клейстер, так как густой крахмальный клейстер увеличивает жесткость всей массы, что снижает растворимость таблеток. Способ производства таких таблеток значительно проще за счет применения одного компонента в качестве наполнителя и увлажнителя. Производство таких таблеток не дорого за счет применения такого компонента как крахмал. Использование в качестве скользящих веществ смеси стеариновокислового магния талька и крахмала в соотношении 1:2:3,6-5,0, полученном опытным путем, позволяет добиться хорошей текучести гранулята, обеспечивающей нормальное проведение процесса таблетирования. Содержание крахмала в увлажнителе составляет 0,3-0,6 мас.%, что позволяет получить качественный крахмальный клейстер необходимой консистенции. В качестве крахмала может использоваться любой, но предпочтение отдается картофельному.

Предлагаемая последовательность операций и технологических параметров позволяет производить достаточно дешевую лекарственную форму требуемого качества.

В таблице 1 приведены три примера сочетания соотношения ацикловира и целевых добавок и качественные показатели.

Приведенные выше отличительные признаки являются новыми по сравнению с прототипом, поэтому изобретение соответствует критерию "новизна".

Патентные исследования показали, что в изученном уровне техники отсутствуют аналогичные технические решения, т.е. заявляемое техническое решение не следует явным образом из изученного уровня техники и таким образом соответствует критерию "изобретательский уровень".

Данное техническое решение может быть воспроизведено промышленным способом, следовательно, оно соответствует критерию "промышленная применимость".

Изобретение иллюстрируется следующим примером.

Для получения предлагаемого противовирусного средства проводят следующие операции.

1. Подготовка сырья заключается в просеивании крахмала через сито. Для получения данной композиции применяется картофельный крахмал высокого качества. Сухой картофельный крахмал берется по ГОСТ 7999-78. Для опудривания гранулята крахмал подсушивают до остаточной влаги - 5%. Стеарат магния также просеивают через сито.

2. Приготовление увлажнителя заключается в получение 1% крахмального клейстера. Для этого 4 г крахмала картофельного прибавляют к 100 мл воды. Суспензию при постоянном перемешивании вливают тонкой струйкой в 300 мл горячей воды. Готовый клейстер охлаждают до комнатной температуры.

3. В смесителе смешивают 487,8 г ацикловира и в качестве наполнителя 428,2 г крахмала. Компоненты перемешивают в течение 10-15 мин и добавляют 1% крахмальный клейстер. Влажную смесь перемешивают в течение 15-20 мин и гранулируют на грануляторе с диаметром отверстия сетки 5 мм.

4. Затем производят сушку гранулята в вакуум-сушильном шкафу при температуре 50-55°С до остаточной влаги 7-9%. Более высокое влагосодержание вызывает слипание гранул, а это ухудшает текучесть массы.

5. Далее проводят сухую грануляцию на грануляторе с диаметром отверстий сетки 2 мм. При этом исключается образование твердых гранул после высушивания, которые при последующем скалывании превращаются в порошок.

6. Сухой гранулят засыпают в смеситель и добавляют небольшими порциями при постоянном перемешивании смесь для опудривания: талька - 20 г, стеарата магния - 10 г, крахмала картофельного - 50 г, и перемешивают в течение 15 мин. Опудренные гранулы представляют собой таблеточную смесь, поступающую в пресс.

7. Таблетирование проводят в ротационном (таблеточном) прессе.

Таблетирование осуществляют, предварительно отрегулировав среднюю массу таблеток и установив оптимальное давление.

Полученные таблетки - белого цвета, плоскоцилиндрической формы с риской, диаметром 10 мм.

Растворимость таблеток в растворе кислоты хлористоводородной через 45 мин составляет в среднем более 75%.

Полученные таблетки направляются на упаковку.

Противовирусное средство, содержащее ацикловир, соответствует требованиям на фармацевтическое средство, достаточно дешево по составу и по изготовлению.

Таблица 1.ИнгредиентыСодержание, мас.% Примеры 123Ацикловир43,753,948,8Крахмал картофельный52,442,447,4Магния стеарат0,91,00,9Тальк3,02,72,9Всего:100100100Распадаемость, мин384Растворение, % за 45 мин в 0,1М растворе кислоты хлористоводородной988095

Изобретение относится к фармакологии и может быть использовано для лечения вирусных заболеваний кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого или опоясывающего герпеса, а также профилактики этих заболеваний у больных с нарушением иммунной системы. Изобретение заключается в том, что противовирусное средство содержит ацикловир в качестве активного вещества и целевые добавки, причем в качестве целевых добавок оно одновременно содержит крахмал картофельный, тальк, стеариновую кислоту или ее соли при определенном соотношении компонентов. Противовирусное средство выполнено в виде таблетки. Изобретение заключается и в способе получения противовирусного средства и обеспечивает быстрое высвобождение активного компонента, простого в изготовлении. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Противовирусное средство, содержащее ацикловир в качестве активного вещества и целевые добавки, отличающееся тем, что в качестве целевых добавок оно одновременно содержит крахмал картофельный, тальк, стеариновую кислоту или ее соли при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Ацикловир 43,7-53,9

Крахмал картофельный 42,4-52,4

Стеариновая кислота или ее соли 0,8-1,0

Тальк 2,0-3,0