ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫМ И ДИУРЕТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/4045 A61K9/36 A61J3/10 A61P9/12 A61P7/10 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции, включающей в качестве действующего вещества индапамид, и может найти применение при лечении артериальной гипертонии и для предотвращения задержки натрия и воды в организме при хронической сердечной недостаточности.

Индапамид (или 3-(аминосульфонил)-4-хлор-N-(2,3-дигидро-2-метил-1Н-индол-1-ил)бензамид) впервые описан в заявке Великобритании 1203691, опубл. 1969 г. Отмечена диуретическая и антигипертензивная активность нового соединения.

В современной медицинской практике препарат назначают в основном при гипертонической болезни I-II стадии, а также как эффективный диуретик [Машковский М. Д. Лекарственные средства, т.1, изд. 13-е, Харьков: Торсинг, 1997, с.489]. Терапевтическая доза препарата составляет 2,5 мг, и при недостаточной выраженности гипотензивного эффекта ее увеличивают до 5-7,5 мг. Индапамид практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта и достаточно медленно выводится из организма. Как следствие этого, препарат применяют один раз в сутки и, с учетом сглаживания колебания концентраций действующего вещества в крови после повторных приемов, лекарственные формы индапамида с пролонгированным высвобождением не имеют существенных преимуществ перед традиционными (с незамедленным высвобождением).

Другой особенностью индапамида является то, что он имеет невысокую стабильность и легко разлагается под действием света, что накладывает дополнительные трудности при создании фармацевтических составов на его основе.

В Европейском патенте 0519820, 1992 г предложены матричные таблетки индапамида, которые включают от 1,0 до 2,5 мг действующего вещества, оксиалкилметилцеллюлозу, предпочтительно оксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и другие вспомогательные ингредиенты. Например, м.ч. на 1 м.ч. действующего вещества:
Индапамид - Терапевтически эффективное количество
Лактоза - 45,2 - 46,2
Оксиалкилметилцеллюлоза - 23,6 - 29,6
Поливинилпирролидон - 2,48 - 3,44
Стеарат магния - 0,8
Коллоидная двуокись кремния - 0,16
Способ получения таблеток включает увлажнение смеси индапамида, поливинилпирролидона и других эксципиентов (лактозы, коллоидной двуокиси кремния) водным спиртом, гранулирование, смешение гранулята с оксиалкилметилцеллюлозой, добавление стеарата магния и прессование окончательной смеси.

К недостаткам известной композиции следует отнести присутствие в составе двуокиси кремния, которая обладает раздражающим действием, что может увеличить вероятность побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта после приема препарата (тошнота и др.). Кроме того, наличие в составе метилоксиалкилцеллюлозы и поливинилпирролидона значительно замедляет высвобождение индапамида из лекарственной формы. Применение же в качестве вспомогательных веществ только лактозы и/или микрокристаллической целлюлозы и лубрикантов с целью упрощения технологии изготовления твердой лекарственной формы существенно ухудшает высвобождение действующего вещества (и, как следствие, его биодоступность) из-за взаимодействия последнего с применяемыми эксципиентами. Для уменьшения такого взаимодействия в международной заявке WO 96/18386, 1996 г предлагается вводить в состав ингибиторы в необходимом количестве. В качестве ингибиторов могут применяться крахмал, его производные, производные целлюлозы или поперечно-сшитый поливинилпирролидон (кросповидон) в количестве 0,02-4,0 м.ч. на 1 м.ч. действующего вещества. Дополнительно композиция может включать лубриканты, м.ч. на 1 м.ч. действующего вещества:
Индапамид - 1
Лактоза марки DC - 33,1
Карбоксиметилкрахмал - 1,6
Стеарат магния - 0,3
Способ получения композиции включает смешение действующего вещества и вспомогательных ингредиентов и последующее таблетирование смеси.

Известная композиция легко высвобождает действующее вещество, однако характеризуется низкой стабильностью и, соответственно, малым сроком годности, и требует введения в состав стабилизаторов и/или антиоксидантов.

Задача настоящего изобретения заключается в создании фармацевтической композиции на основе индапамида, устойчивой в процессе хранения и одновременно характеризующейся высокой степенью высвобождения действующего вещества.

Техническим результатом, получаемым при реализации настоящего изобретения, является то, что у предлагаемой фармацевтической композиции снижено побочное действие за счет исключения двуокиси кремния (аэросила), она обладает устойчивостью при хранении и имеет срок годности более 2-х лет и при этом легко распадается, что обеспечивает высокую степень высвобождения действующего вещества и, соответственно, его высокую биодоступность, а также последовательность операций и их технологические параметры, позволяющие производить лекарственную форму с удовлетворительной прочностью.

Указанный технический результат достигается тем, что заявляемая фармацевтическая композиция с антигипертензивным и диуретическим действием включает покрытое оболочкой ядро, содержащее действующее вещество - индапамид, поливинилпирролидон со средней молекулярной массой более 19000 и другие фармацевтически приемлемые целевые добавки, в качестве которых используют сахарид, крахмал, натрийдодецилсульфат, стеариновую кислоту и/или ее соль и/или тальк при следующем соотношении ингредиентов ядра, м.ч. на 1 м.ч. действующего вещества:
Индапамид - Терапевтически эффективное количество
Поливинилпирролидон со средней молекулярной массой более 19000 - 0,3 - 2,4
Сахарид - 15,0 - 33,0
Крахмал - 4,2 - 12,0
Натрийдодецилсульфат - 0,001 - 0,5
Стеариновая кислота и/или ее соль и/или тальк - 0,1 - 2,1
Заявляемое соотношение ингредиентов найдено экспериментальным путем и является оптимальным.

Применение в составе заявленной композиции поливинилпирролидона со средней молекулярной массой более 19000 неожиданно повысило стабильность показателей качества фармацевтической композиции по сравнению с образцами, в которых указанный вид поливинилпирролидона заменен низкомолекулярным поливинилпирролидоном (с молекулярной массой менее 16000), вероятно, за счет снижения деструктивного изменения действующего вещества. Это также дает возможность вводить действующее вещество на начальном этапе производства готовой лекарственной формы без дополнительного включения в состав стабилизаторов/антиоксидантов.

Количество крахмала в композиции составляет 4,2-12,0 м.ч. на единицу массы действующего вещества, что наряду с применением поливинилпирролидона со средней молекулярной массой более 19000, натрийдодецилсульфата и других вышеприведенных вспомогательных ингредиентов в заявленных пределах позволяет получить указанный технический результат, а именно: при высокой устойчивости заявляемая фармацевтическая композиция распадается в течение 6-9 мин (по Госфармакопее XI издания не более 30 мин), что обеспечивает высокую степень высвобождения действующего вещества, и у композиции снижено побочное действие в результате исключения из состава двуокиси кремния (аэросила).

Предпочтительно в качестве поливинилпирролидона со средней молекулярной массой более 19000 применять среднемолекулярный поливинилпирролидон (с молекулярной массой в интервале от 30000 до 40000). Среднюю молекулярную массу поливинилпирролидона определяют исходя из значений характеристической вязкости, которую, в свою очередь, вычисляют на основе измерений вязкости его водных растворов.

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы. Единичная доза действующего вещества определяется терапевтической целесообразностью и может составлять от 0,5 до 7,5 мг, предпочтительно от 2,25 до 2,75 мг.

Предпочтительным вариантом выполнения композиции являются спрессованные опудренные гранулы, имеющие оболочку и содержащие действующее вещество - индапамид, смешанное с наполнителем, натрийдодецилсульфат и несущую матрицу из поливинилпирролидона со средней молекулярной массой более 19000, с которой действующее вещество находится в контакте. В качестве наполнителя применяют комбинацию сахарида, крахмала и, необязательно, талька.

Примерами сахарида являются лактоза, глюкоза, ксилит, сорбит, сахароза, маннит или смесь этих сахаров, предпочтительно лактоза и/или маннит.

Применяемый крахмал может быть картофельный и/или кукурузный, и/или рисовый, и/или модифицированный, как натрийгликолаткрахмал, предпочтительно картофельный и/или кукурузный.

В качестве соли стеариновой кислоты могут быть использованы стеараты кальция, магния, цинка или других металлов, предпочтительно магниевая и/или кальциевая соли.

Наличие оболочки улучшает внешний вид лекарственной формы, защищает ее от механических повреждений, а также дополнительно повышает стабильность препарата в период хранения. Предпочтительно оболочка выполняется на основе производного целлюлозы - метилцеллюлозы и/или оксиалкилметилцеллюлозы, более предпочтительно - оксипропилметилцеллюлозы. Дополнительно оболочка может включать наполнитель, как например двуокись титана и, необязательно, тальк, и пластификатор, как например, полиэтиленгликоль, глицерин, твин 80 или комбинация этих соединений. Оптимальное соотношение указанных ингредиентов в оболочке составляет, мас.%:
Метилцеллюлоза или оксипропилметилцеллюлоза - 41,5 - 83,5
Глицерин и/или полиэтиленгликоль и/или твин 80 - 3,0 - 28,5
Двуокись титана - 7,0 - 30,0
Тальк - 0-10,0
Предпочтительный способ получения заявляемой фармацевтической композиции включает гранулирование смеси индапамида с сахаридом, крахмалом, поливинилпирролидоном со средней молекулярной массой более 19000, натрийдодецилсульфатом и, необязательно, тальком, и последующие сушку, добавление опудривающего агента - стеариновой кислоты и/или ее соли, и/или талька, формование смеси в ядра и нанесение на полученные ядра оболочки.

Получение гранулята - полупродукта в процессе изготовлении готовой лекарственной формы, целесообразно проводить методом влажного гранулирования. В качестве увлажнителя возможно использование дистиллированной воды, раствора поливинилпирролидона со средней молекулярной массой более 19000, или крахмального клейстера, предпочтительно раствора поливинилпирролидона и, необязательно, натрийдодецилсульфата. В результате возможно совмещение всех операций процесса приготовления сухого гранулята в одной установке - аппарате с псевдоожиженным слоем, что позволяет сократить потери действующего вещества и других ингредиентов.

Целесообразно в качестве раствора поливинилпирролидона применять водный раствор, в котором оптимальная концентрация поливинилпирролидона составляет от 3 до 20%, более предпочтительно от 12 до 20%. Введение в раствор натрийдодецилсульфата позволяет улучшить смачиваемость сухих ингредиентов в процессе увлажнения и, тем самым, однородность полученных гранул.

Предпочтительная температура сушки гранулята составляет 35-40^oС. Для улучшения однородности таблетируемой смеси опудривающий агент, добавляемый к сухим гранулам, может дополнительно содержать крахмал в количестве 1-35% от общего количества крахмала в композиции.

Полученные после формования ядра имеют прочность не менее 4,5-5 кг. С целью дополнительного улучшения технологических параметров окончательной смеси для формования ядер (сыпучесть, прессуемость) гранулят после сушки может быть подвергнут дополнительному гранулированию, однако эта операция не является обязательной.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Влажные гранулы, полученные из 5,15 г индапамида (5,0 г в пересчете на сухое вещество), 100,0 г лактозы, 30,0 г сухого картофельного крахмала и 41,7 г 12% раствора среднемолекулярного поливинилпирролидона (средняя молекулярная масса 35000), в котором содержится 0,5 г натрийдодецилсульфата, сушат при 35-40^oС. К сухому грануляту добавляют 3,45 г талька и 1,0 г стеарата магния. Все тщательно перемешивают до получения однородной по составу массы, после чего таблетируют. На полученные ядра со средней массой 0,09 г и прочностью 10 кг наносят пленкообразующий состав, содержащий 4,0 мас. % оксипропилметилцеллюлозы, 1,2 мас. % глицерина, 0,8 мас.% полиэтиленгликоля 6000, 1,2 мас.% двуокиси титана и 0,8 мас.% талька. Наслаивание производят до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки со средней массой 0,0934 г удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Содержание индапамида в одной таблетке - 0,00248 г, однородность дозирования - соответствует требованиям ГФ XI, распадаемость - 6 мин, растворение в 0,1М НСl - 99,2%, посторонние примеси (% от массы действующего вещества, метод ВЭЖХ) - 0,22, в т.ч. максимальная - 0,11. Полученные таблетки имеют срок годности более 2-х лет.

Пример 2. Получение таблеток индапамида осуществляют по примеру 1 исходя из 5 г индапамида (на сухое вещество), 165 г лактозы, 12 г поливинилпирролидона (в виде 20% водного раствора; средняя молекулярная масса 57000), 2,50 г натрийдодецилсульфата и 60 г крахмала, из которых 3,5 г (крахмал марки Приможел) вводят совместно с 7,65 г талька и 2,75 г стеарата кальция. Таблетки-ядра покрывают пленочной оболочкой, содержащей 41,5 мас.% метилцеллюлозы, 30,0 мас.% двуокиси титана и 28,5 мас.% твина-80. Полученные таблетки имеют срок годности более 2-х лет.

Пример 3. Получение таблеток индапамида, покрытых оболочкой, осуществляют аналогично примеру 1, исходя из 5 г индапамида (на сухое вещество), 75 г маннита, 21 г кукурузного крахмала, 1,5 г поливинилпирролидона со средней молекулярной массой 19300, 0,05 г натрийдодецилсульфата и 0,5 г смеси стеариновой кислоты и стеарата магния, с тем отличием, что в качестве увлажнителя применяют дистилированную воду, после сушки проводят сухое гранулирование и оболочка содержит 83,5 мас. % оксипропилметилцеллюлозы, 13,5 мас.% двуокиси титана и 3,0 мас.% полиэтиленгликоля. Полученные таблетки имеют срок годности более 2-х лет.

Пример 4. На ядра, полученные по примеру 1, с тем отличием, что количество натрийдодецилсульфата составляет 0,001 м.ч на 1 м.ч. индапамида и часть талька (1 г) вводят совместно с лактозой и крахмалом, наслаивают оболочку, которая содержит 75,5 мас.% оксипропилметилцеллюлозы, 12,8% глицерина, 2,2 мас.% твина 80, 7,0 мас.% двуокиси титана и 2,5 мас.% полиэтиленгликоля. Полученные таблетки имеют срок годности более 2-х лет.

Фармацевтическая композиция выполнена в виде покрытого оболочкой ядра. Ядро содержит в качестве действующего вещества эффективное количество индапамида. В качестве фармацевтически приемлемых целевых добавок ядро содержит, мас. ч. на 1 мас.ч. идапамида: поливинилпирролидон со средней молекулярной массой более 19000 0,3-2,4, сахарид 15,0-33,0, крахмал 4,2-12,0, натрийдодецилсульфат 0,001-0,5, стеариновую кислоту и/или ее соль, и/или тальк 0,1-2,1. Предпочтительно ядро включает спрессованные опудренные гранулы. Способ получения фармацевтической композиции включает влажное гранулирование смеси индапамида с сахаридом, крахмалом, поливинилпирролидоном, натрийдодецилсульфатом и, необязательно, тальком, и последующие сушку, добавление опудривающего агента, формование смеси в ядро и нанесение на полученные ядра оболочки. Композиция обладает устойчивостью при хранении и имеет срок годности более 2 лет, легко распадается, что обеспечивает высокую степень высвобождения индапамида. Последовательность операций и технологические параметры способа обеспечивают получение лекарственной формы с удовлетворительной прочностью. 2 с. и 12 з.п.ф-лы.

1. Фармацевтическая композиция с антигипертензивным и диуретическим действием, выполненная в виде покрытого оболочкой ядра, содержащего в качестве действующего вещества индапамид и в качестве фармацевтически приемлемых целевых добавок поливинилпирролидон со средней молекулярной массой более 19000, сахарид, крахмал, натрийдодецилсульфат, стеариновую кислоту и/или ее соль и/или тальк при следующем соотношении ингредиентов ядра, мас.ч. на 1 мас.ч. действующего вещества:
Индапамид - Терапевтически эффективное количество
Поливинилпирролидон со средней молекулярной массой более 19000 - 0,3-2,4
Сахарид - 15,0-33,0
Крахмал - 4,2-12,0
Натрийдодецилсульфат - 0,001-0,5
Стеариновая кислота и/или ее соль, и/или тальк - 0,1-2,1
2. Композиция по п.1, содержащая в качестве указанного поливинилпирролидона поливинилпирролидон со средней молекулярной массой от 30000 до 40000. 3. Композиция по п.1 или 2, содержащая в качестве крахмала картофельный и/или кукурузный крахмал. 4. Композиция по любому из пп.1-3, содержащая в качестве соли стеариновой кислоты магниевую и/или кальциевую соли. 5. Композиция по любому из пп.1-4, выполненная в виде покрытого оболочкой ядра, включающего спрессованные опудренные гранулы, содержащие смесь индапамида с наполнителем, представляющим комбинацию сахарида, крахмала и, необязательно, талька, натрийдодецилсульфат и несущую матрицу, выполненную из поливинилпирролидона со средней молекулярной массой более 19000. 6. Композиция по п.5, выполненная в форме таблетки. 7. Композиция по любому из пп.1-6, в которой оболочка имеет следующий состав ингредиентов, мас.%:
Метилцеллюлоза или оксипропилметилцеллюлоза - 41,5-83,5
Глицерин, и/или полиэтиленгликоль, и/или твин 80 - 3,0-28,5
Двуокись титана - 7,0-30,0
Тальк - 0-10,0
8. Способ получения фармацевтической композиции с антигипертензивным и диуретическим действием, охарактеризованной в любом из пп.1-7, включающий влажное гранулирование смеси индапамида с сахаридом, крахмалом, поливинилпирролидоном со средней молекулярной массой более 19000, натрийдодецилсульфатом и, необязательно, тальком, и последующие сушку, добавление опудривающего агента - стеариновой кислоты и/или ее соли, и/или талька, формование смеси в ядро и нанесение на полученные ядра оболочки. 9. Способ по п.8, в котором в качестве увлажнителя используют водный раствор поливинилпирролидона со средней молекулярной массой более 19000. 10. Способ по п.9, в котором используют раствор поливинилпирролидона, дополнительно содержащий натрийдодецилсульфат. 11. Способ по п.9 или 10, в котором используют раствор поливинилпирролидона с концентрацией 12-20%. 12. Способ по любому из пп.8-10, в котором сушку гранулята проводят при 35-40^oС. 13. Способ по любому из пп.8-12, в котором после сушки проводят дополнительное гранулирование. 14. Способ по любому из пп. 8-13, в котором используют опудривающий агент, дополнительно содержащий крахмал в количестве 1-35 мас.% от общего количества крахмала в композиции.