ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ПРОТИВОЯЗВЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/425 A61K9/20 A61P1/04 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к лекарственному средству, обладающему противоязвенным действием.

В настоящее время наибольшее значение с точки зрения фармакотерапии придается роли H₂-рецепторов в регуляции секреторной деятельности желудка. H₂-агонисты стимулируют желудочную секрецию, а H₂-антагонисты являются одними из основных противоязвенных препаратов. Фамотидин, будучи антагонистом H₂-рецепторов гистамина, значительно более активен (по ингибированию секреции соляной кислоты) по сравнению с другими препаратами этой группы. Применяют его, главным образом, при остром течении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также при других состояниях, требующих снижения гиперацидности желудочного сока. Поэтому разработка обладающей противоязвенным действием фармацевтической композиции на основе фамотидина является актуальной.

В патенте США N 4283408, 1981 г описан лекарственный препарат для подавления кислотности желудочного сока из группы гуанидинотиазоловых производных, имеющий следующий состав, г (на 1000 таблеток):
Активное соединение - 260
Крахмал - 37
Молочный сахар - 50
Магния стеарат - 3
Для получения таблеток указанные ингредиенты гранулируют, используя крахмальную пасту как связующее, а затем формуют таблетки, имеющие диаметр 9,5 мм. Конкретный пример на получение фармацевтической композиции с фамотидином не приведен. Кроме того, в патенте не отмечены неприятные органолептические свойства фамотидина, для ликвидации которых, практически, во всех последующих разработках стали использовать маскирующие вкус покрытия.

В Европейском патенте N 0473431, 1992 г описана фармацевтическая таблетка для жевания на основе фамотидина, не имеющая неприятного вкуса, которая содержит спрессованные покрытые гранулы, полученные ротационным гранулированием со связующим и носителем и покрытые полимерной смесью ацетата целлюлозы или ацетобутирата целлюлозы, или их смесью с поливинилпирролидоном. Ядро таблетки имеет следующий состав, мг:
Фамотидин - 10
Поливинилпирролидон - 5,52
Лактоза - 64,95
Ацетат целлюлозы - 6,31
Из указанной смеси получают сферические гранулы и наносят на них покрытие, предпочтительно из смеси ацетат целлюлозы /поливинилпирролидон. Покрытые гранулы прессуют в таблетки вместе с маннитолом, микрокристаллической целлюлозой, аспартамом, стеаратом магния, ароматизатором, красителем. Получают таблетку с общим весом 385 мг и содержанием в ней 10 мг фамотидина. Технология получения таких таблеток следующая. Смешивают 5 кг фамотидина, 2 кг поливинилпирролидона и 33 кг лактозы с шарами в ротогрануляторе. На ротогранулятор распыляют воду (7 кг) при работающем роторе. Ротогранулированные частицы сушат при 30-35^oC после снижения скорости ротора. Для покрытия частиц используют раствор ацетата целлюлозы и поливинилпирролидон в смеси ацетон-метанол (80: 20) при 30^oC. Таблетки получают обычной процедурой прессования покрытых оболочкой гранул с вышеперечисленными целевыми добавками. Недостатком данной разработки является сложная и трудоемкая технология производства таблеток. Кроме того, нельзя исключить, что при прессовании ядер с наполнителями частично может нарушиться покрытие гранул, что может сказаться на органолептических свойствах таблеток фамотидина.

Задачей изобретения является упрощение технологии получения лекарственной формы фамотидина, не проявляющей отрицательных органолептических свойств и удовлетворяющей всем требованиям Госфармакопеи XI издания.

Это достигается фармацевтической противоязвенной композицией, содержащей в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество фамотидина и целевые добавки: разрыхляющие вещества, разбавители, скользящие и смазывающие вещества, обеспечивающие, с одной стороны, прочность таблеток, с другой стороны, легко высвобождающие действующее вещество, что обеспечивает его высокую биодоступность, а также соответствие таблеток фамотидина всем требованиям Госфармакопеи XI издания и нормативным документам на фамотидин. Кроме того, облегчается и упрощается технология получения таблеток фамотидина.

В качестве целевых добавок используют лактозу, крахмал, аэросил, тальк, соли стеариновой кислоты при следующем соотношении компонентов, мас.ч. на 1 мас.ч. фамотидина:
Лактоза - 3,20 - 4,30
Крахмал - 1,70 - 2,45
Аэросил - 0,08 - 0,12
Тальк - 0,03 - 0,05
Соль стеариновой кислоты - 0,02 - 0,05
Крахмал предпочтительно использовать картофельный и/или кукурузный, а в качестве соли стеариновой кислоты - стеарат магния и/или кальция.

Фармацевтическая противоязвенная композиция выполнена в твердой форме, преимущественно в виде таблеток.

Для маскировки неприятных органолептических свойств фамотидина ядро таблетки покрывается оболочкой из простых эфиров целлюлозы, предпочтительно из оксипропилметилцеллюлозы с добавлением двуокиси титана и твина-80 при следующем соотношении компонентов оболочки, % от массы фамотидина:
Оксипропилметилцеллюлоза - 6,72 - 13,02
Двуокись титана - 2,06 - 5,71
Твин-80 - 1,23 - 8,01
Заявляемое соотношение компонентов найдено экспериментальным путем, является оптимальным и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче, т.е. композиция соответствует всем требованиям Госфармакопеи XI издания, нормативным документам на фамотидин и за счет покрытия ядра таблетки оболочкой не проявляет отрицательных органолептических свойств.

Одним из способов получения таблеток является способ с влажным гранулированием, включающий следующие этапы: смешение порошков, увлажнение, смешение, гранулирование, сушка, опудривание, прессование (Технология лекарственных форм, т.2, под редакцией Ивановой Л.А. М.: Медицина, 1991 г., с. 142).

Способ получения таблеток фамотидина заключается в следующем. Смесь порошков фамотидина, крахмала, аэросила и лактозы увлажняют крахмальным клейстером и пропускают через гранулятор. Влажный гранулят сушат при 40-70^oC до остаточной влаги 1-3%. Высушенные гранулы пропускают через гранулятор, массу опудривают смесью крахмала, талька, соли стеариновой кислоты и таблетируют на таблеточной машине. Таблетки-ядра покрывают пленкообразующим составом, состоящим из смеси оксипропилметилцеллюлозы, двуокиси титана и твина-80.

Полученные таблетки фамотидина имеют высокую биодоступность, соответствуют всем требованиям Госфармакопеи XI издания и нормативным требованиям на препарат фамотидин (см. таблицу), а также не проявляют отрицательных органолептических свойств.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Смешивают порошки 20 г фамотидина, 75,5 г лактозы, 38,8 г картофельного крахмала, 2 г аэросила, перемешивают до однородности и увлажняют 5%-ным раствором крахмального клейстера (из 2 г картофельного крахмала). Полученную массу тщательно перемешивают и пропускают через гранулятор. Влажный гранулят сушат при 60-70^oC до остаточной влаги 2-3%, высушенные гранулы пропускают через гранулятор. Полученную массу опудривают смесью, состоящей из 0,2 г картофельного крахмала, 0,8 г талька и 0,7 г стеарата кальция. Готовую таблеточную массу таблетируют на таблеточной машине. Получают 960 таблеток с общей массой 134,4 г и содержанием в одной таблетке 0,02 г ± 2% фамотидина. На полученные ядра наносят пленкообразующий состав, содержащий 9,80% оксипропилметилцеллюлозы, 3,58% двуокиси титана и 4,00% твина-80. Наслаивание производят до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки имеют хорошие органолептические свойства, высокую биодоступность и отвечают всем нормативным требованиям (см. таблицу).

Пример 2. Получение таблеток фамотидина осуществляют по примеру 1, исходя из 20 г фамотидина, 68 г лактозы, 37 г кукурузного крахмала, 1,8 г аэросила, 0,76 г талька, 0,64 г стеарата магния. Получают 946 таблеток с общей массой 122,3 г и средним содержанием фамотидина 0,02 г ± 4%. Таблетки-ядра покрывают пленкообразующим составом, содержащим 7,8% оксипропилметилцеллюлозы, 2,5% двуокиси титана и 2,0% твина-80. Полученные таблетки по всем показателям соответствуют нормативным требованиям (см. таблицу).

Пример 3. Получение таблеток фамотидина осуществляют по примеру 1, исходя из 20 г фамотидина, 83 г лактозы, 44 г картофельного крахмала, 2,2 г аэросила, 0,84 г талька, 0,76 г магния стеарата. Получают 972 таблетки с общей массой 144,8 г и содержанием в каждой таблетке 0,02 г ± 3,5% фамотидина. Таблетки-ядра покрывают пленкообразующим составом, содержащим 11,0% оксипропилметилцеллюлозы, 4,2% двуокиси титана и 5,9% твина-80. Полученные таблетки по всем показателям соответствуют нормативным требованиям (см. таблицу).

Изобретение может быть использовано в медицине для регуляции секретной деятельности желудка. Композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы, например таблетки. Форма содержит ядро, включающее терапевтически эффективное количество фамотидина и целевые добавки. Ядро покрыто полимерной оболочкой на основе простого эфира целлюлозы. Целевые добавки ядра имеют следующий состав, мас. ч. на 1 мас.ч. фамотидина: лактоза 3,20-4,30, крахмал 1,70-2,45, аэросил 0,08-0,12, тальк 0,03-0,05, соль стеариновой кислоты 0,02-0,05. Способ получения композиции включает смешивание фамотидина с крахмалом, аэросилом и лактозой, увлажнение смеси крахмальным клейстером, гранулирование, сушку влажного гранулята, повторное гранулирование. Полученные сухие гранулы затем опудривают смесью крахмала, талька и соли стеариновой кислоты, таблетируют и наносят на полученные ядра полимерную оболочку. Изобретение позволяет упростить технологию получения лекарственной формы фамотидина, не проявляющей отрицательных органолептических свойств и удовлетворяющей всем требованиям Госфармакопеи XI издания. 2 с. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Фармацевтическая противоязвенная композиция в виде твердой лекарственной формы, состоящей из ядра, содержащего терапевтически эффективное количество фамотидина и целевые добавки, покрытого полимерной оболочкой на основе простого эфира целлюлозы, при следующем составе целевых добавок ядра, мас. ч. на 1 мас. ч. фамотидина:
Лактоза - 3,20-4,30
Крахмал - 1,70-2,45
Аэросил - 0,08-0,12
Тальк - 0,03-0,05
Соль стеариновой кислоты - 0,02-0,05
2. Композиция по п. 1, содержащая в качестве крахмала картофельный и/или кукурузный крахмал. 3. Композиция по п. 1 или 2, содержащая в качестве соли стеариновой кислоты магниевую и/или кальциевую соли. 4. Композиция по пп. 1-3, выполненная в форме таблетки. 5. Композиция по пп. 1-4, в которой оболочка имеет следующий состав ингредиентов, % от массы фамотидина:
Оксипропилметилцеллюлоза - 6,72-13,02
Двуокись титана - 2,06-5,71
Твин-80 - 1,23-8,01
6. Способ получения композиции по пп. 1-5, включающий смешивание терапевтически эффективного количества фамотидина с крахмалом, аэросилом и лактозой, увлажнение смеси крахмальным клейстером, гранулирование, сушку влажного гранулята, повторное гранулирование, опудривание сухих гранул смесью крахмала, талька и соли стеариновой кислоты, таблетирование и нанесение на полученные ядра полимерной оболочки. 7. Способ по п. 6, в котором сушку влажных гранул осуществляют до остаточной влажности 1,0-3,0%.