ПЕРОРАЛЬНЫЕ ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 1998 года по МПК A61K47/40 A61K45/08 

Настоящее изобретение относится к новым композициям, содержащим противогрибковые агенты, которые обладают низкой растворимостью в водной среде, к способу получения указанных композиций и к фармацевтическим лекарственным формам для перорального введения в организм, содержащим упомянутые новые композиции.

Созданию эффективных фармацевтических композиций с азоловыми противогрибковыми агентами, например, с такими, как итраконазол и саперконазол, в существенной мере препятствует то, что указанные противогрибковые агенты очень слабо растворимы в воде. Растворимость и биологическую доступность указанных соединений можно повысить путем комплексообразования с циклодекстринами или их производными, как изложено в международном патенте 85/02767 и патенте США N 4764604. В альтернативном варианте можно готовить сильнокислые композиции (pH ≤ 1,5) итраконазола и саперконазола, в которых частично растворены эти активнодействующие вещества. Совершенно очевидно, что такие сильнокислые композиции непригодны для перорального введения в организм. При величине pH 2,3-2,5 водные композиции, содержащие такой сорастворитель, как PEG 400, полностью растворяют итраконазол. Тем не менее в случае таких кислых композиций возникают проблемы в отношении простоты их приготовления, приемлемости, вкусовых качеств и в особенности биологической доступности: при введении в организм упомянутые композиции могут необратимо осаждаться, например, в желудке. Очевидной альтернативой являются кислые композиции, включающие в себя циклодекстрин или его производное, но простым сочетанием, как оказалось, свойственен целый ряд аналогичных проблем, в частности сложность в приготовлении, неудовлетворительные стойкость (срок хранения) и вкусовые качества и ненадежное всасывание. Таким образом, до сих пор существует серьезная потребность в создании легко приготавливаемых композиций противогрибковых агентов с хорошей биологической доступностью и приемлемыми для перорального введения органолептическими свойствами.

Настоящее изобретение относится к композициям для перорального введения, которые в качестве активнодействующего вещества включают в себя противогрибковый агент, например, итраконазол и саперконазол, достаточное количество циклодекстрина или его производного в качестве солюбилизатора, водную кислую среду в качестве основного жидкого носителя и спиртовой сорастворитель, который значительно упрощает приготовление композиции. Вкусовые качества предпочтительных композиций улучшают добавлением одного или нескольких фармацевтически приемлемых подслащивающих веществ, а также одного или нескольких фармацевтически приемлемых ароматизирующих веществ.

Мелодозная композиция в соответствии с настоящим изобретением приемлема для лечения пациентов, страдающих микозами, в частности при лечении ВИЧ-инфицированных пациентов с оральными кандидамикозными заболеваниями. Потребность в надежных композициях с итраконазолом (и саперконазолом) в случаях такого показания особенно высока из-за развивающейся у штаммов Candida резистентности к флуконазолу. Обычно доза в 400 мг/день является минимальной, которая необходима для достижения существенной концентрации в плазме. Приемлемые пероральные композиции обычно содержат от приблизительно 0,5 до примерно 1,5% (вес./объем), предпочтительнее примерно 1% (вес./объем), активнодействующего вещества.

Высокодозная композиция в соответствии с настоящим изобретением приемлема для лечения пациентов, страдающих системным микозным заражением. Подходящие пероральные композиции для борьбы с системным микозным заражением обычно содержат от приблизительно 3 до примерно 5% (вес./объем), предпочтительнее приблизительно 4% (вес./объем), активнодействующего вещества.

Композиции настоящего изобретения приемлемы также для лечения микозов у животных, в частности для лечения дерматофитозов.

Итраконазол или (±)-цис-4-{4-[4-{4-[[2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1- илметил)-1,3-диоксолан-4-ил] -метокси] -фенил} -1-пиперазинил]-фенил} -2,4-дигидро-2-(1-метилпропил)-3H-1,2,4-триазол-3-он представляет собой противогрибковое соединение широкого спектра действия, созданное для перорального, парентерального и местного применения, описанное в патенте США N 4267179. Его дифторсодержащий аналог, саперконазол или (±)-цис-4-{4-[4-{ 4-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4- триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил] -метокси] -фенил} -1- пиперазинил]-фенил}-2,4-дигидро-2-(1-метоксипропил)-3H-1,2,4-триазол-3-он, обладающий улучшенным действием против Aspergillus spp., описан в патенте США N 4916134.

Подходящими циклодекстриновыми производными являются α-,β-,γ- -циклодекстрины или их простые эфиры и смешанные эфиры, у которых одна или несколько гидроксильных групп ангидроглюкозных звеньев циклодекстрина замещены C_1-6алкилом, в частности, метилом, этилом или изопропилом; гидроксиC_1-6алкилом, в частности гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбоксиC_1-6алкилом, в частности карбоксиметилом или карбоксиэтилом; C_1-6алкилкарбонилом, в частности ацетилом; C_1-6алкоксикарбонилC_1-6алкилом или карбоксиC_1-6алкилоксиC_1-6алкилом, в частности карбоксиметоксипропилом или карбоксиэтоксипропилом; C_1-6алкилкарбонилокси C_1-6алкилом, в частности 2-ацетилоксипропилом. Особого внимания как комплексообразователи и/или солюбилизаторы заслуживают β- циклодекстрин, 2,6-диметил β- циклодекстрин, 2-гидроксиэтил β- циклодекстрин, 2-гидроксиэтил- γ- циклодекстрин, 2-гидроксипропил- γ- циклодекстрил и (2-карбоксиметокси)-пропил- β- циклодекстрин, в особенности 2-гидроксипропил- β- циклодекстрин.

Термин "смешанные эфиры" служит для обозначения циклодекстриновых производных, у которых, по меньшей мере, две циклодекстриновые гидроксильные группы этерифицированы такими различными группами, как, например, гидроксипропил и гидроксиэтил.

В качестве показателя среднего числа молей алкоксизвеньев на моль ангидроглюкозы служит среднее молярное замещение (МЗ). В циклодекстриновых производных, предназначенных для использования в композициях в соответствии с настоящим изобретением, МЗ находится в интервале от 0,125 до 10, в частности от 0,3 до 3 или от 0,3 до 1,5. Предпочтительное МЗ находится в пределах приблизительно 0,3 до примерно 0,8, в особенности, от приблизительно от 0,35 до примерно 0,5, а наиболее предпочтительно равно приблизительно 0,4. Предпочтительные величины МЗ, определенные ЯМР- или ИК-спектральным анализом, находятся в пределах от 0,3 до 1, предпочтительнее от 0,55 до 0,75.

Среднее число замещенных гидроксильных групп на ангидроглюкозное звено отражает средняя степень замещения (СЗ). В циклодекстриновых производных, предназначенных для использования в композициях в соответствии с настоящим изобретением, СЗ находится в интервале от 0,125 до 3, в частности от 0,2 до 2 или от 0,2 до 1,5. Предпочтительная СЗ находится в пределах от приблизительно 0,2 до примерно 0,7. В особенности от приблизительно 0,35 до примерно 0,5, а наиболее предпочтительно равна примерно 0,4. Предпочтительные величины СЗ, определенные ЯМР- или ИК-спектральным анализом, находятся в интервале от 0,3 до 1, в особенности от 0,55 до 0,75.

Более предпочтительные β- и γ- циклодекстрингидроксиалкильные производные предназначенные для использования в композициях в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой частично замещенные циклодекстриновые производные, у которых средняя степень алкилирования при гидроксильных группах различных положений ангидроглюкозных звеньев составляет приблизительно от 0 до 20% для 3-го положения, от 2 до 70% для 2-го положения и примерно от 5 до 90% на 6-го положения. Предпочтительное количество незамещенного β- или γ- циклодекстрина составляет менее 5% от общего содержания циклодекстрина, в частности менее 1,5%. Другим особенно интересным циклодекстриновым производным является неупорядоченное метилированный β- циклодекстрин.

Наиболее предпочтительные для использования по настоящему изобретению циклодекстриновые производные представляют собой те частично замещенные β- циклодекстриновые простые эфиры или смешанные эфиры, которые содержат гидроксипропильные, гидроксиэтильные и, в особенности, 2-гидроксипропильные и/или 2-(1-гидроксипропильные) заместители.

Наиболее предпочтительным для использования в композициях настоящего изобретения циклодекстриновым производным является гидроксипропил- β- циклодекстрин, МЗ которого составляет от 0,35 до 0,50, содержащее менее 1,5% незамещенного β- циклодекстрина. Предпочтительные величины МЗ, определенные ЯМР- или ИК-спектральным анализом, находится в интервале от 0,55 до 0,75.

Замещенные циклодекстрины могут быть получены в соответствии с процедурами, описанными в патенте США N 3459731, европейских патентах 0149197, 0197571, патенте США N 4535152, международном патенте 90/12035 и патенте Великобритании 2189245. Другие литературные источники, описывающие циклодекстрины, предназначенные для использования в композициях в соответствии с настоящим изобретением, которые дают ключ к получению, очистке и анализу циклодекстринов, охватывают нижеследующие работы: "Cyclodextrin Technology", написанную Jozef Szejtli, издательство Kluwer Academic Publishers (1988), в главе Cyclodextrins in Pharmaceuticals; "Cyclodextrin Chemistry", написанную M. L. Bender и др. , издательство Springler - Verlag, Berlin (1978); "Advances in Carbohydrate Chemistry, том 12, под редакцией M. L. Wolfrom, издательство Academic Press, New York (157), в главе The Schardinger Dextrins, написанной Dexter French, сс. 189-260; "Cyclodextrins and their Inclusions Complexes", написанную J. Szejtli, издательство Akademiai Kiado, Budapest, Hungary (1982); I.Tabushi в Acc. Chem. Research, 1982, 15, сс. 62-72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92, сс 343-361 (1981); A.P. Croft и R.A. Bartsch в Tetrahedron, 39, сс. 1417-1474 (1983); Irie и др. в Pharmaceutical Research, 5, сс. 713-716, (1988); Pitha и др. в Int. J. Pharm. 29, 73, (1986); патенты Германии 3118218; 3317064; европейский патент 94157; патенты США N 4659696 и N 4383992. Малодозные пероральные композиции в соответствии с настоящим изобретением обычно включают в себя от приблизительно 20 до примерно 60% (вес./объем), предпочтительнее примерно 40% (вес./объем), циклодекстрина. Высокодозные композиции обычно содержат от приблизительно 50 до приблизительно 80% (вес./объем), предпочтительнее примерно 60% (вес./объем), циклодекстринового производного.

Для повышения скорости растворения слаборастворимого противогрибкового агента в процессе приготовления композиций в соответствии с настоящим изобретением используют спиртовой сорастворитель. С этой целью предпочтение отдают тем спиртовым сорастворителям, которые обладают хорошей растворяющей способностью в отношении итраконазола и/или саперконазола, в частности этанолу, пропиленгликолю и глицерину, в особенности пропиленгликолю. Без спиртового сорастворителя растворение итраконазола или саперконазола в водной кислой циклодекстриновой среде оказывается очень медленным, требующим перемешивания вязкой суспензии в течение недопустимого длительного периода времени для достижения полного растворения. Добавление такого спиртового сорастворителя в количестве от приблизительно 1 до примерно 20 об.%, предпочтительнее примерно 10 об.%, повышает скорость растворения противогрибкового агента в водной кислой циклодекстриновой среде на коэффициент по меньшей мере 5 (когда его используют в количестве 10 об.%), значительно сокращая таким образом продолжительность процесса приготовления и упрощая его.

В качестве основного жидкого носителя используют кислую водную среду. Предпочтительной кислотой используют такую сильную фармацевтически допустимую кислоту, как соляная кислота. Отрицательное влияние на биологическую доступность противогрибкового агента и органолептические свойства пероральных композиций оказывает кислотность. Оптимальный эффект может быть достигнут при величине pH 2,0±0,1, то есть при этой величине pH может быть приготовлена достаточно стойкая и биологически доступная противогрибковая композиция, которой можно придать приемлемые органолептические свойства.

Неудивительно, что после смешения между собой подробно описанных таким образом компонентов образуется питье, обладающее довольно резким вкусом. Помимо кислого вкуса вследствие низкого pH, оно обладает также горьким привкусом, обусловленным активнодействующим веществом и, возможно, сорастворителем (например, в случае пропиленгликоля). Оптимальной маскировки вкуса можно достичь применением добавок двух типов, а именно: фармацевтически приемлемых подслащивающих веществ и ароматизирующих веществ. Подслащивающие вещества являются более важными добавками в малодозных композициях, тогда как ароматизирующие вещества более важны в высокодозных композициях.

Предпочтительные фармацевтически приемлемые подслащивающие вещества охватывают по меньшей мере одно такое интенсивное подслащивающее вещество, как сахарин, натрий- или кальцийсахарин, аспартам, калийацесульфам, цикламат натрия, алитам, сахаристое вещество на основе дигидрохалькона, монеллин, стевиозид или сукралоз (4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахароза), предпочтительнее сахарин, натрий- и кальцийсахарин, и, необязательно, такое основное подслащивающее вещество, как сорбит, маннит, фруктоза, сахароза, мальтоза, изомальт, глюкоза, гидрогенизованный глюкозный сироп, ксилит, жженый сахар или мед.

Интенсивное подслащивающее вещество удобно использовать в низких концентрациях. Так, например, в случае натрийсахарина его концентрация может находиться в интервале от 0,04 до 0,1% (вес./объем) от общего объема готовой композиции, предпочтительнее ≈ 0,06% в малодозных композициях и примерно 0,07% в высокодозных композициях. Основное подслащивающее вещество можно эффективно использовать в более значительных количествах, находящихся в интервале от приблизительно 10 до примерно 35%, предпочтительнее от примерно 10 до 15% (вес./объем). В высокодозных композициях циклодекстриновое производное ведет себя как основное подслащивающее вещество, поэтому нет необходимости добавлять какое-либо из вышеупомянутых подслащивающих веществ.

Предпочтительными фармацевтически приемлемыми ароматизирующими веществами, которые способны маскировать горький вкус компонентов малодозных композиций, служат такие фруктовые ароматизирующие вещества, как вишневая, малиновая, черносмородиновая или клубничная отдушка. Установлено, что в итраконазоловой композиции очень хорошие результаты дает сочетание двух вишневых отдушек в отношении как физико-химической стабильности, так и органолептической приемлемости. В высокодозных композициях требуются такие более сильные ароматизирующие вещества, как Caramel Chocolate flavour, Mint Cool flavour, Fantasy flavour и тому подобные фармацевтически приемлемые сильные ароматизирующие вещества. В готовой композиции каждое ароматизирующее вещество может содержаться в концентрации, находящейся в интервале от 0,05 до 1% (вес. /объем). Предпочтительнее использовать сочетания указанных сильных ароматизирующих веществ. Предпочтительнее использовать ароматизирующее вещество, которое в кислой среде композиции не подвергается никаким изменениям и не теряет ни вкуса, ни цвета.

Предпочтительная высокодозная композиция в соответствии с настоящим изобретением включает в себя по весу или объему от общего объема композиции:
(а) 4% (вес./объем) итраконазола;
(б) 60% (вес./объем) гидроксипропил- β- циклодекстрина;
(в) 10 об.% пропиленгликоля;
(г) кислоту или основание для регулирования величины pH композиции в интервале 2,0±0,1;
(д) 0,08% (вес./объем) натрийсахарина;
(е) до 1% (вес. /объем) одного или нескольких сильных ароматизирующих веществ и
(ж) воду.

Приготовление композиций в соответствии с настоящим изобретением далее описано со ссылкой на предпочтительную малодозную композицию, которая характеризуется нижеследующим составом (в процентах по весу или объему от общего объема композиции):
(а) 1% (вес./объем) итраконазола;
(б) 40% (вес./объем) гидроксипропил- β- циклодекстрина;
(в) 10 об.% пропиленгликоля;
(г) кислоту или основание для регулирования величины pH композиции в интервале 2,0±0,1;
(д) 0,06% (вес./объем) натрийсахарина;
(е) 19 об.% 70%-ного некристаллизующегося раствора сорбита
(ж) до 1% (вес./объем) одной или нескольких вишневых отдушек и
(з) воду.

Вышеуказанная предпочтительная малодозная композиция дополнительно, но необязательно, включает в себя до 0,1%, в частности 0,02%, карамельного подслащивающего вещества.

Аналогичные композиции могут быть приготовлены с использованием саперконазола, хотя при этом могут оказаться предпочтительнее другие ароматизирующие вещества.

Упомянутый способ получения включает в себя стадии
(а) растворения активнодействующего вещества в спиртовом сорастворителе и кислоте;
(б) растворения циклодекстрина в воде и добавления в него раствора, приготовленного на стадии (а), с перемешиванием до гомогенного состояния;
(в) добавления подслащивающего вещества (веществ) и ароматизирующего вещества (веществ);
(г) доведения кислотности до величины pH 2,0±0,1 и
(д) разбавления композиции до желаемого конечного объема.

Так, в частности, для приготовления 1 л вышеуказанной предпочтительной композиции 100 мл пропиленгликоля обрабатывают 3,76 мл концентрированной соляной кислоты, перемешивают и слегка подогревают. Добавляют 10 г итраконазола и перемешивание продолжают до гомогенизации. В отдельном сосуде 400 г гидроксипропил- β- циклодекстрина растворяют в 400 мл дистиллированной воды. При перемешивании в циклодекстриновый раствор медленно добавляют раствор активнодействующего вещества. Добавляют 190 мл раствора сорбита и перемешивают до полной гомогенизации. 0,6 г натрийсахарина растворяют в 50 мл дистиллированной воды и добавляют в эту смесь. Добавляют ароматизирующие вещества и величину pH смеси (на уровне приблизительно 1,7) 10 н. раствором гидроокиси натрия доводят до 2,0±0,1. Образовавшийся раствор разбавляют дистиллированной водой до конечного объема 1 л. Фармацевтическую лекарственную форму готовят фильтрованием вышеуказанного раствора и его расфасовкой в подходящие контейнеры, например в 100-миллилитровые стеклянные флаконы с навинчивающейся крышкой.

Предпочтительная фармацевтическая лекарственная форма включает в себя минимальный объем воздуха над раствором, предпочтителен такой инертный газ, как азот. Помимо исключения воздуха (кислорода), на максимальный срок годности такой композиции для перорального введения в организм благотворно влияет также хранение при температуре ниже 25^oC.

В случае, если предусмотрена более простая композиция, не содержащая ароматизирующего вещества (веществ) и/или подслащивающего вещества (веществ), из способа получения стадию (в) частично или полностью исключают.

Изобретение относится к медицине и касается композиции для перорального введения, включающей в себя противогрибковый агент, достаточное количество циклодекстрина или его производного, водную кислую среду в качестве основного жидкого носителя и спиртовой сорастворитель . Добавление в нее одного или нескольких фармацевтически приемлемых подслащивающих веществ и одного или нескольких фармацевтически приемлемых ароматизирующих веществ дает вкусные пероральные композиции. Предложен также способ получения таких композиций и фармацевтических лекарственных форм, включающих в себя указанные композиции. Полученные композиции имеют хорошую биологическую доступность и обладают приемлемыми органолептическими свойствами. 2 с. и 6 з.п. ф-лы.

1. Композиция для перорального введения, содержащая итраконазол или саперконазол, достаточное для их солюбилизации количество циклодекстрина или его производного, водную кислую среду в качестве основного жидкого носителя и спиртовой сорастворитель, выбранный из группы, состоящей из этанола, пропиленгликоля и глицерина, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит одно или более фармацевтически приемлемое интенсивное и одно или более основное подслащивающее вещество, а также одно или более фармацевтически приемлемое ароматизирующее вещество. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что циклодекстрином является гидроксипропил-β-циклодекстрин, средне-молекулярное замещение (МЗ) которого находится в интервале от 0,35 до 3 и который содержит менее 5% незамещенного β-циклодекстрина. 3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что спиртовой сорастворитель представляет собой пропиленгликоль. 4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что величина рН составляет от 1,9 до 2,1. 5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что интенсивное подслащивающее вещество выбирают из группы, включающей сахарин, натрий- или калийсахарин, а основное подслащивающее вещество выбирают из группы, включающей сорбит, маннит, сахарозу, фруктозу, мальтозу, глюкозу, жженый сахар или мед. 6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она включает в себя по весу или объему от общего объема композиции: 4% (вес./объем) итраконазола; 60% (вес. /объем) гидроксипропил-β-циклодекстрина; 10 об. % пропиленгликоля; кислоту или основание для регулирования величины рН композиции в интервале от 1,9 до 2,1; 0,08% (вес./объем) натрийсахарина; до 1% (вес./объем) одного или нескольких ароматизирующих веществ и воду. 7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она включает в себя по весу или объему от общего объема композиции: 1% (вес./объем) итраконазола или саперконазола; 40% (вес. /объем) гидроксипропил-β-циклодекстрина; 10 об.% пропиленгликоля; кислоту или основание для регулирования величины рН композиции в интервале от 1,9 до 2,1; 0,06% (вес./объем) натрийсахарина; 19 об. % 70 %-ного некристаллизирующегося раствора сорбита; до 1% (вес./объем) одного или нескольких ароматизирующих веществ; 0,02% (вес./объем) карамельного ароматизирующего вещества; воду. 8. Способ получения композиции для перорального введения, отличающийся тем, что итраконазол или саперконазол растворяют в спиртовом сорастворителе и кислоте, циклодекстрин или его производное растворяют в воде и в него добавляют раствор, приготовленный ранее, с перемешиванием до гомогенного состояния, добавляют подслащивающие и ароматизирующие вещества, регулируют кислотность до величины рН от 1,9 до 2,1 и разбавляют композицию до желаемого конечного объема.