ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОАМИДОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМКОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2003 года по МПК C07C327/42 C07C327/44 C07D209/20 A61K31/16 A61K31/195 A61K31/655 A61P19/00 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Т5

Изобретение относится к новым производным тиоамидов формулы (I), где Х обозначает группу -CO₂Н или -CONHOH, Y и Z обозначают серу или кислород, R₁ обозначает водород, гидрокси, алкил, алкенил, R₂ обозначает алкил, фенилалкил, фенилалкилО-алкил, R₃ обозначает определяющую боковую цепь природной α-аминокислоты, в которой любые функциональные группы могут быть защищены, алкил, циклоалкилалкил, R₄ обозначает алкил, фенилалкил, необязательно замещенный фенил, или группу формулы -(Q-O)- Q, где Q обозначает алкил. Указанные соединения обладают ингибирующей активностью в отношении металлопротеиназ матрикса и поэтому, благодаря этому свойству они могут использоваться в качестве активного ингредиента в фармкомпозиции. Также настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), который заключается в том, что кислоту формулы (II) подвергают взаимодействию с гидроксиламином. 3 с. и 9 з.п.ф-лы, 6 табл.

1. Производные тиоамидов формулы (I)

где Х обозначает группу -СО₂Н или -CONHOH;
Y и Z независимо обозначают серу или кислород, при этом, по меньшей мере, один является серой;
R₁ обозначает водород, гидрокси, (C₁-C₆) алкил, (С₂-С₆) алкенил;
R₂ обозначает (С₁-С₂₄)алкил, фенил(C₁-C₆) алкил или фенил или фенил (С₀-С₆ алкил) О-(C₁-C₆) алкил, каждый из которых может быть независимо замещен (C₁-C₆)алкилом, (С₁-C₆)алкокси, галогеном;
R₃ обозначает определяющую боковую цепь природной α-аминокислоты, в которой любые функциональные группы могут быть защищены, (C₁-C₆)алкил, который необязательно может быть замещен, или циклоаклил (C₁-C₆) алкил;
R₄ обозначает водород, (C₁-C₆)алкил, фенил (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный фенил или группу формулы -(Q-O)_n-Q, где Q обозначает (C₁-C₆) алкил, где n обозначает целое число >1, и не сплошная линейная последовательность атомов в группе R₄ составляет >12; любая из вышеуказанных алкильных или алкенильных групп является линейной или разветвленной;
или его соли, гидраты или сольваты или диастереоизомеры, или смесь стереоизомеров. 2. Диастереоизомер соединения по п.1 в чистой форме или смесь стереоизомеров соединения по п.1. 3. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R₁ обозначает водород, гидроксил, аллил или пропил. 4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R₂ обозначает изобутил, фенилпропил, (4-хлорфенил)пропил, (4-метилфенокси) этил или (C₆-C₁₆)алкил. 5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R₃ обозначает бензил, трет-бутил, циклогексилметил, 4-метоксибензил, индолметил, изобутил или изопропил. 6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R₄ обозначает метил, фенилпропил, 2-(2-метоксиэтокси)этил, 2-(2-метоксиэтоксиметокси)этил или 2-(этоксиэтоксиметокси)этил. 7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R₁ обозначает водород, гидроксил, аллил или пропил; R₂ обозначает изобутил, фенилпропил, (4-хлорфенил)пропил, (4-метилфенокси)этил или (C₆-C₁₆)алкил; R₃ обозначает бензил, трет-бутил, циклогексилметил, 4-метоксибензил, индолметил, изобутил или изопропил; R₄ обозначает метил, фенилпропил, 2-(2-метоксиэтокси)этил, 2-(2-метоксиэтоксиметокси)этил или 2-(этоксиэтоксиметокси)этил. 8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, которое выбирают из группы, включающей
a) N⁴-Гидрокси-2(R)-фенилэтил-N¹-[1(S)-(3-фенилпропилтиокарбамоил)-2-фенилэтил]сукцинамид,
b) N⁴-Гидpoкcи-2(R)-изобутил-N¹-[1(S)-(3-фенилпропилтиокарбамоил)-2-фенилэтил]сукцинамид,
c) N⁴-Гидрокси-2(R)-изобутил-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2-фенилэтил] сукцинамид,
d) N⁴-Гидрокси-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2-фенилэтил] -2(R)-фенилпропил]сукцинамид,
e) N⁴-Гидрокси-3(R)-фенилпропил-N¹-[1(S)-(3-фенилпропилтиокарбамоил)-2-фенилэтил]сукцинамид,
f) N⁴-Гидpoкcи-2(R)-фенилпропил-N¹-[1(S)-(3-фенилпропилтиокарбамоил)-2-циклогексилэтил]сукцинамид,
g) N⁴-Гидpoкcи-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2-циклогексилэтил]-2(R)-фенилпропилсукцинамид,
h) N⁴-Гидpoкcи-2(R)-изoбyтил-N¹-тиoнo-N¹-[1(S)-(метилкарбамоил)-2-фенилэтил]сукцинамид,
i) 3(S), N⁴-Дигидрокси-2(R)-изобутил-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2-циклогексилэтил]сукцинамид
j) 3(S), N⁴-Дигидpoкcи-2(R)-изобутил-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2-фенилэтил]сукцинамид,
k) N⁴-Гидpoкcи-2(R)-изобутил-N¹-[1(S)-(3-фенилпропилтиокарбамоил)-2-циклогексилэтил]сукцинамид,
l) N⁴-Гидpoкcи-2(R)-изобутил-N¹-[1(S)-(3-метилтиокарбамоил)-2-циклогексилэтил]сукцинамид,
m)N⁴-Гидpoкcи-2(R)-изобутил-N¹-[1(S)-(3-метилтиокарбамоил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил]сукцинамид,
n) N⁴-Гидpoкcи-N¹-{ 1(S)-[2-(2-метоксиэтоксиметокси)этилтиокарбамоил]-2-фенилэтил}-2(R)-фенилпропилсукцинамид,
о) 3(S), N⁴-Дигидрокси-2(R)-изобутил-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2,2-диметилпропил]сукцинамид,
р) 3(S)-Аллил-N⁴-гидрокси-2(R)-изoбyтил-N¹-{ l(S)-[2-(2-метоксиэтокси)этилтиокарбамоил]-2,2-диметилпропил}сукцинамид,
q) 3(S)-Аллил-N⁴-гидрокси-2(R)-изобутил-N¹-{ 1(S)-[2-(2-метоксиэтокси)этилтиокарбамоил]-2-(4-метоксифенил)этил}сукцинамид,
r) N⁴-Гидpoкcи-2(R)-изобутил-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2-метилпропил] -3(3)-пропилсукцинамид,
s) N⁴-Гидpoкcи-2(R)-изобутил-N¹-(1(S)-{ 2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси] этилтиокарбамоил}-3-метилбутил)-3(S)-пропилсукцинамид,
t) 2(R)-Додецил-N⁴-гидрокси-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-3-метилбутил] сукцинамид,
u) 2(R)-Додецил-N⁴-гидрокси-N¹-[1(S)-(фенилэтилтиокарбамоил)-2-метилбутил]сукцинамид,
v) 2(R)-Гексадецил-N⁴-гидрокси-N¹-[1(S)-(фенилтиокарбамоил)этил]сукцинамид,
w) 2(R)-Гeкcaдeцил-N⁴-гидpoкcи-N^l-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2,2-диметилпропил]сукцинамид,
х) 3(S), N⁴-Дигидpoкcи-2-N¹-{1(S)-[2-(2-метоксиэтокси)этилтиокарбамоил] -2-(4-метоксифенил)этил}-2(R-)фенилпропилсукцинамид,
y) 3(S), N⁴-Дигидрокси-N¹-{1(S)-[2-(2-метоксиэтоксиметокси)этилтиокарбамоил]-2-метилпропил}-2(R)-фенилпропилсукцинамид,
z) N⁴-Гидрокси-2(R)-(4-хлорфенил)пропил-N¹(S)-[2-(2-метоксиэтокси)этилтиокарбамоил]-2-(4-метоксифенил)этил}сукцинамид,
аа) N⁴-Гидрокси-2(R)-(4-хлорфенил)пропил-N¹-(1(S)-{ 2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этилтиокарбамоил}-3-метилбутил)сукцинамид,
bb) N⁴-Гидрокси-2(R)-(4-хлорфенил)пропил-N¹-{ 1(S)-[2-(2-метоксиэтоксиметокси) этилтиокарбамоил]-2-метилпропил}сукцинамид,
cc)N⁴-Гидрокси-2(R)-(4-хлорфенил)пропил-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2-(1H-индол-3-ил)этил]сукцинамид,
dd) N⁴-Гидрокси-N¹-{1(S)-[2-(2-метоксиэтоксиметокси)этилтиокарбамоил]-2-метилпропил}-2(R)-(4-метилфенокси)этил}сукцинамид,
ее) N⁴-Гидрокси-N¹-(1(S)-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этилтиокарбамоил} -(4-метоксифенил)этил)-2(R)-(4-метилфенокси)этилсукцинамид,
ff) N⁴-Гидpoкcи-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2-(1H-индол-3-ил)этил] -2(R)-(4-метилфенокси)этилсукцинамид,
диастереоизомер любого из указанных соединений, смесь стереоизомеров любых указанных соединений и фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты указанных соединений. 9. Способ получения соединения формулы I по п.1, отличающийся тем, что кислоту общей формулы (II):

подвергают взаимодействию с гидроксиламином, O-защищенным гидроксиламином или N,O-дизащищенным гидроксиламином, причем кислота формулы (II) возможно защищена в указанной реакции, с последующим удалением любых защитных групп из образовавшейся части гидроксамовой кислоты и из любых защищенных заместителей в R₁, R₂, R₃ и R₄. 10. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении металлопротеиназ матрикса, включающая эффективное количество активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединения по пп.1-8. 11. Фармацевтическая композиция по п.10 в стандартной лекарственной форме, содержащая от 0,07 мг до 1 г одного или более соединений по пп.1-8 в качестве активного ингредиента. 12. Фармацевтическая композиция по п.10 в стандартной лекарственной форме, содержащая от 0,5 до 500 мг одного или более соединений по пп.1-8 в качестве активного ингредиента.