ПРОИЗВОДНОЕ АЦИЛПИПЕРАЗИНИЛПИРИМИДИНА, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2003 года по МПК C07D239/42 C07D239/46 C07D403/12 A61K31/505 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Т

Изобретение относится к новым производным ацилпиперазинилпиримидина общей формулы I, где Х - О или S, R₁ - С₁-С₄ алкокси, CF₃, R₂ - С₁-С₆ алкил, насыщенный С₃-С₆ циклоалкил; гетероциклоалкил из 3-6 кольцевых атомов, гетероатом которого представляет О, S или N, необязательно N-замещенный С₁-С₆ алкилом; фенил, необязательно замещенный F, Cl, Br, NH₂, CH₃ CF₃ или OCH₃; 5-6-членный гетероарил, гетероатомом которого является О, S или N, возможно замещенный, или конденсированная гетероароматическая система, содержащая 9 атомов. Соединения I активны в отношении центральной нервной системы и пригодны для лечения нарушений сна, нейродегенеративных болезней. 5 с. и 10 з.п.ф-лы, 6 табл., 1 ил.

1. Производное ацилпиперазинилпиримидина общей формулы I

где Х представляет атом кислорода или серы;
R₁ представляет С₁-С₄ алкокси или трифторметильный радикал;
R₂ представляет С₁-С₆ алкил; насыщенный С₃-С₆ циклоалкил; гетероциклоалкил, состоящий из кольца из 3- 6 атомов, гетероатом которого является кислородом, серой или азотом, необязательно N-замещенным С₁-С₆ алкилом; фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из фтора, хлора, брома, амино, метила, трифторметила или метокси; гетероарил, состоящий из 5- или 6-членного гетероароматического кольца, гетероатомы которого выбирают из кислорода, серы или азота, необязательно замещенного заместителями, выбранными из хлора, фтора, метила или метокси; или гетероарил, состоящий из конденсированных гетероароматических систем, необязательно замещенных и содержащих 9 атомов, один из которых является гетероатомом, выбранным из серы или азота, причем заместителем является атом хлора; гетероарилалкил, состоящий из С₁-С₃ алкильной группы и замещенный 5-6-членным гетероароматическим кольцом, возможно замещенным атомом хлора или конденсированной 9-членной гетероароматической системой с 1-2 гетероатомами, выбранными из серы или азота,
или его физиологически приемлемые соли. 2. Соединение по п.1, где R₁ представляет метокси или этокси. 3. Соединение по п.1, где R₂ представляет метил. 4. Соединение по п.1, где R₂ представляет циклопропил или циклогексил. 5. Соединение по п.1, где R₂ представляет 2-тетрагидрофурил. 6. Соединение по п.1, где R₂ представляет 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-аминофенил, 2-метилфенил, 2-(трифторметил)фенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил. 7. Соединение по п.1, где R₂ представляет 2-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 3-метил-2-тиенил, 3-хлор-2-тиенил, 5-хлор-2-тиенил, 2-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3-индолил, 2-бензо[b] тиенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил. 8. Соединение по п. 1, где R₂ представляет 2-тиенилметил, 2-бензо[b]тиенилметил. 9. Соединение по п.1, выбранное из следующей группы:
2-[4-(2-фурилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин,
хлоргидрат 2-[4-(2-фурилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина,
4-метокси-2-[4-(2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидин,
хлоргидрат 4-метокси-2-[4-(2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил] пиримидина,
2-(4-ацетил-1-пиперазинил)-4-метоксипиримидин,
2-{4-[4-(4-хлорпиразолил)бутаноил]-1-пиперазинил}-4-метоксипиримидин,
хлоргидрат 2-{4-[4-(4-хлорпиразолил)бутаноил]-1-пиперазинил}-4-метоксипиримидина,
2-(4-бензоил-1-пиперазинил)-4-метоксипиримидин,
2-(4-циклопропилкарбонил-1-пиперазинил)-4-метоксипиримидин,
2-[4-(2-фурилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-(трифторметил)пиримидин,
2-[4-(2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-(трифторметил) пиримидин,
4-метокси-2-[4-(3-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидин,
хлоргидрат 4-метокси-2-[4-(3-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил] пиримидина,
2-[4-(3-метил-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин,
хлоргидрат 2-[4-(5-метил-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил] -4-метоксипиримидина,
4-метокси-2-[4-(3-метокси-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил] пиримидин,
хлоргидрат 4-метокси-2-[4-(3-метокси-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил] пиримидина,
2-[4-(2-бензо[b]тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин,
хлоргидрат 2-[4-(2-бензо[b] тиенилкарбонил)-1-пиперазинил] 4-метоксипиримидина,
2-[4-(2-индолилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин,
2-[4-(3-хлор-2-бензо[b]тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4метоксипиримидин,
хлоргидрат 2-[4-(3-хлор-2-бензо[b]тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина,
4-метокси-2-[4-(2-пирролилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидин,
хлоргидрат 4-метокси-2-[4-(2-пирролилкарбонил]-1-пиперазинил)пиримидина,
4-метокси-2-[4-(2-тиенилацетил)-1-пиперазинил]пиримидин,
хлоргидрат 4-метокси-2-[4-(2-тиенилацетил)-1-пиперазинил] пиримидина,
2-[4-(3-метил-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин,
хлоргидрат 2-[4-(3-метил-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил] -4-метоксипиримидина,
2-[4-(3-хлор-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метокси-пиримидин,
хлоргидрат 2-[4-(3-хлор-2-тиенилкарбокил)-1-пиперазинил] 4-метоксипиримидина,
2-[4-(3-индолилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин,
2-[4-(3-бензо[b]тиенилацетил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин,
2-[4-(5-хлор-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин,
хлоргидрат 2-[4-(5-хлор-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил] 4-метоксипиримидина,
4-метокси-2-[4-(4-хлорбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин,
хлоргидрат 4-метокси-2-[4-(4-хлорбензоил)-1-пиперазинил] 4-метоксипиримидина,
2-[4-(4-фторбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин,
хлоргидрат 2-[4-(4-фторбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина,
2-[4-(4-хлорбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин,
хлоргидрат 2-[4-(4-хлорбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина,
4-метокси-2-[4-(3-меток-сибензоил)-1-пиперазинил] пиримидин,
хлоргидрат 4-метокси-2-[4-(3-метоксибензоил)-1-пиперазинил] пиримидина,
2-[4-(3-фторбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин,
хлоргидрат 2-[4-(3-фторбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина,
2-[4-(3-хлорбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин,
хлоргидрат 2-[4-(3-хлорбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина,
4-метокси-2-[4-(2-метоксибензоил)-1-пиперазинил]пиримидин,
хлоргидрат 4-метокси-2-[4-(2-метоксибензоил)-1-пиперазинил]пиримидина,
2-[4-(2-(фторбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксилиримидин,
хлоргидрат 2-[4-(2-(фторбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина,
2-[4-(2-(хлорбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин,
хлоргидрат 2-[4-(2-(хлорбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина,
4-метокси-2-[4-(2-тетрагидрофурилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидин,
4-метокси-2-(4-тиобензоил-1-пиперазинил)пиримидин,
хлоргидрат 4-метокси-2-[4-(2-тетрагидрофурилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидина,
хлоргидрат 4-метокси-2-(4-тиобензоил-1-пиперазинил)пиримидина,
2-(4-бензоил-1-пиперазинил)-4-метоксипиримидин,
4-метокси-2-{4-[4-(трифторметил)бензоил]-1-пиперазинил)пиримидин,
хлоргидрат 4-метокси-2-{4-[4-(трифторметил)бензоил]-1-пиперазинил}пиримидина,
4-метокси-2-{4-[3-(трифторметил)бензоил]-1-пиперазинил} пиримидин,
хлоргидрат 4-метокси-2-{4-[3-(трифторметил)бензоил]-1-пиперазинил}пиримидина,
4-метокси-2-{4-[2-(трифторметил)бензоил]-1-пиперазинил} пиримидин,
хлоргидрат 4-метокси-2-{4-[2-(трифторметил)бензоил]-1-пиперазинил}пиримидина,
4-метокси-2-(4-никотиноил-1-пиперазинил)пиримидин,
дихлоргидрат 4-метокси-2-(4-никотиноил-1-пиперазинил)пиримидина,
2-(4-изоникотиноил-1-пиперазинил)-4-метоксипиримидин,
дихлоргидрат 2-(4-изоникотиноил-1-пиперазинил)-4-метоксипиримидина,
2-[4-(1-имидазолилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин,
хлоргидрат 2-[4-(1-имидазолилкарбонил)-1-пиперазинил] -4-метоксипиримидина,
2-(4-никотиноил-1-пиперазинил)-4-(трифторметил)пиримидин,
хлоргидрат 2-(4-никотиноил-1-пиперазинил)-4-(трифторметил)пиримидина,
4-метокси-2-[4-(2-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидин,
хлоргидрат 4-метокси-2-[4-(2-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидина,
4-этокси-2-[4-(2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидин,
хлоргидрат 4-этокси-2-[4-(2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидина,
2-[4-(3-хлор-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-этоксипиримидин,
хлоргидрат 2-[4-(3-хлор-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил] -4-этоксипиримидина,
4-этокси-2-{4-[2-(трифторметил)бензоил]-1-пиперазинил}пиримидин,
хлоргидрат 4-этокси-2-{ 4-[2-(трифторметил)бензоил]-1-пиперазинил}пиримидина,
2-[4-(2-метилбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин,
хлоргидрат 2-[4-(2-метилбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина,
2-[4-(4-фторбензоил)-1-пиперазинил]-4-изопропоксипиримидин,
хлоргидрат 2-[4-(4-фторбензоил)-1-пиперазинил]-4-изопропоксипиримидина,
4-изопропокси-2-{4-[2-(трифторметил)бензоил]-1-пиперазинил}пиримидин,
хлоргидрат 4-изопропокси-2-(4-[2-(трифторметил)бензоил] -1-пиперазинил} пиримидина,
2-[4-(3-хлор-2-тиенкарбонил)-1-пиперазинил]-4-изопропоксипиримидин,
хлоргидрат 2-[4-(3-хлор-2-тиенкарбонил)-1-пиперазинил] -4-изопропоксипиримидина,
2-[4-(циклогексилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин,
хлоргидрат 2-[4-(циклогексилкарбонил)-1-пиперазинил] -4-метоксипиримидина,
4-этокси-2-[4-(4-фторбензоил)-1-пиперазинил]пиримидин,
хлоргидрат 4-этокси-2-[4-(4-фторбензоил)-1-пиперазинил] пиримидина,
2-[4-(2-тиазолилкарбонил) -1-пиперазинил] -4-метоксипиримидин,
2-[4-(2-аминобензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин,
хлоргидрат 2-[4-(2-аминобензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина,
2-[4-(3-фтор-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин,
хлоргидрат 2-[4-(3-фтор-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина,
2-[4-(4-метокси-2-пиримидинил)-1-пиперазинилкарбонил]бензойная кислота,
2-[4-(2-ацетоксибензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин,
2-[4-(2-гидроксибензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин,
2-[4-(4-метокси-2-пиримидинил) -1-пиперазинилкарбонил] бензоат натрия,
гидрохлорат 2-[4-(2-гидроксибензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина,
4-метокси-2-[4-(2-метоксибензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин и
4-этокси-2-[4- (2-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидин. 10. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что производное хлорпиримидина общей формулы III

где R₁ имеет значения, указанные в п.1,
подвергают взаимодействию с производным пиперазина общей формулы IV

где R₂ имеет значения, указанные в п.1;
Х представляет атом кислорода,
и при необходимости полученное соединение формулы I, где Х представляет атом кислорода, подвергают действию реагента Лауссона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиафосфаэтано-2,4-дисульфурида) или пентасульфида фосфора с получением соединения общей формулы I, где Х представляет атом серы, и необязательно любое из полученных соединений общей формулы I превращают в его физиологически приемлемую соль реакцией с минеральной кислотой в подходящем растворителе. 11. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие амина общей формулы V

где R₁ имеет значения, указанные в п.1,
с карбоновой кислотой общей формулы
R₂СООН VI
или с солью указанной кислоты,
где R₂ имеет значения, указанные в п.1,
и при необходимости полученное соединение общей формулы I, где Х представляет атом кислорода, превращают действием реагента Лауссона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиафосфаэтано-2,4-дисульфурида) или пентасульфида фосфора в соединение общей формулы I, где Х представляет атом серы, и необязательно любое из полученных соединений общей формулы I превращают в его физиологически приемлемую соль реакцией с минеральной кислотой в подходящем растворителе. 12. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие амина общей формулы (V)

где R₁ имеет значения, указанные в п.1,
с реагентом общей формулы
R₂СОY, (VII),
где R₂ имеет значения, указанные в п.1;
Y представляет атом галогена, 1-имидазолильную группу,
и при необходимости полученное соединение общей формулы I, где Х представляет атом кислорода, действием реагента Лауссона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиафосфаэтано-2,4-дисульфурида) или пентасульфида фосфора превращают в соединение общей формулы I, где Х представляет атом серы, и необязательно любое из полученных соединений общей формулы I превращают в его физиологически приемлемую соль действием минеральной кислоты в подходящем растворителе. 13. Фармацевтическая композиция, активная в отношении центральной нервной системы млекопитающих, включая человека, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного компонента эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы I или одной из его физиологически приемлемых солей по любому из пп.1-10, в сочетании фармацевтически приемлемым наполнителем. 14. Соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пп.1-10 для изготовления лекарственного средства, активного в отношении центральной нервной системы млекопитающих, включая человека. 15. Соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пп.1-10 для изготовления лекарственного средства, обладающего седативной, противосудорожной, анальгезирующей, анестезирующей, миорелаксантной и индуцирующей сон активностью для изготовления лекарственного средства для лечения нарушений сна, нейродегенеративных болезней, расстройств познавательной способности и болезни Альцгеймера, вызывания сна или общей анестезии для млекопитающих, включая человека.