СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОГЕННОГО ВОСПАЛЕНИЯ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/41 A61K31/40 A61P29/00 

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к применению некоторых производных арил(или гетероарил)азолилкарбинолов общей формулы (I), а также их физиологически приемлемых солей в производстве препаратов, используемых при лечении человека и/или в ветеринарии для обработки нейрогенного воспаления, наблюдаемого при различных патологических процессах, таких как диабет, астма, цистит, гингивит, мигрень, дерматит, ринит, псориаз, воспаления седалищного и поясничного нервов, желудочно-кишечного тракта, глазные воспаления и т.д.

Нейрогенное воспаление наблюдается при различных патологических состояниях и характеризуется вазодилатацией и плазматической экстравазацией в зонах, где могут быть обнаружены немиелинированные волокна. Активация этих волокон приводит к высвобождению из афферентных нервных окончаний медиатора Р и пептида, родственного гену кальцитонина (CGRP), провоцируя тем самым характерные симптомы нейрогенного воспаления [Gyorfi A., et al., J. Clin. Periodontol. 19 (10), 731-736 (1992)]. Вещество Р играет важную роль в качестве основного медиатора индукции нейрогенного воспаления посредством увеличения васкулярной проницаемости благодаря высвобождению гистамина из тучных клеток и взаимодействию с клетками эндотелия [Inoue H., et al. Inflamm. Res. 44, 125-130 (1995); Piotrowkski W. et al., Br. J. Dermatol. 114, 37-46 (1986); Lowman M.A. et al., Br. J. Pharmacol. 95, 121-130 (1988); Fewtrell C. M. et al., J.Ziche M. et al., Microvas. Res. 40, 264-278 (1990)]. Было сообщено, что CGRP может способствовать плазматической экстравазации, индуцированной веществом Р в трахее крысы и, следовательно, играет важную роль в модуляции нейрогенного воспаления дыхательных путей [Brokaw J.J. et al., Lung 170 (2), 85-93 (1992)]. Нейропептиды (среди прочих CGRP и вещество Р) обнаружены в первичных немиелинированных афферентных нейронах в качестве нейромедиаторов [Holzer P. , Neuroscience 24, 739-768 (1988)]. Нейрогенное воспаление с рефлекторной вазодилатацией аксона, плазматической и отечной экстравазацией может быть вызвано с помощью нейропептидов посредством активации первичных афферентных нейронов. Действительно, острые воспалительные реакции, включающие образование отека, вазодилатации и волдырей, индуцируются как ответ на внутрикожную инъекцию нейропептидов [Gamse R. et al., Eur. J. Pharmacol. 114, 61-66 (1985); Fuller R.W. et al., Br. J. Pharmacol. 92, 781-788 (1987)]. Кроме того, нейропептиды обнаружены в очагах поражения при заболеваниях кожи и предполагается, что они играют ключевую роль при кожном воспалении [Farber E.M. et al., J. Am. Acad. Dermatol. 14, 305-311 (1986); Wallengren J. et al., Acta Derm. Venerol. (Stockh.) 66, 23-28 (1986)].

В патентах заявителей ЕР 289380 и ES 9800793 (более поздняя публикация) описаны производные карбинола общей формулы (I)

где Аr означает бензольное кольцо или замещенное либо незамещенное тиофеновое кольцо,
R₁ означает атом водорода или низшую алкильную группу от C₁ до С₄;
R₂ означает диалкиламиноалкильный или азагетероциклоалкильный радикал,
Het означает азол,
а также их физиологически приемлемые соли.

Заявители описали также различные способы получения энантиомерно чистых соединений общей формулы (I) в РСТ/ЕР96/05596, ES 9701728 (поздняя публикация) и ES 9800793 (поздняя публикация), ЕР 1086682 А2.

В настоящей заявке раскрывается, что соединения общей формулы (I), а также их физиологически приемлемые соли особенно полезны в производстве препаратов, используемых у человека и/или в ветеринарии для лечения или ослабления нейрогенного воспаления, наблюдаемого при различных патологических процессах, таких как диабет, астма, цистит, гингивит, мигрень, дерматит, ринит, псориаз, воспаления седалищного и поясничного нервов, желудочно-кишечного тракта, глазные воспаления и т.д.

Настоящее изобретение относится к применению производного арил(или гетероарил)азолилкарбинолов общей формулы (I)

где Аr означает незамещенный фенильный или тиенильный радикал, или возможно замещенный 1-3 идентичными или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, хлора, брома, метильной, трифторметильной и метоксильной групп;
R₁ означает атом водорода или низшую алкильную группу C₁-C₄;
R₂ означает диалкил(С₁-С₄)аминоалкил(С₂-С₃) или азагетероциклилалкил(С₂-С₃); и
Het означает пятичленное азотсодержащее гетероциклическое ароматическое кольцо, которое содержит от одного до трех атомов азота, незамещенное или возможно замещенное одним или двумя заместителями, идентичными или различными, выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, хлора, брома и метильной группы;
или одной из его физиологически приемлемых солей в производстве препарата для лечения нейрогенного воспаления у млекопитающих, включая человека.

Термин "алкильная группа C₁-C₄" означает радикал с линейной или разветвленной цепью, происходящий от насыщенного углеводорода из 1-4 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Термин "диалкил(C₁-C₄)аминоалкил(C₂-C₃) или азагетероциклилалкил(C₂-C₃)" означает алкильный радикал из двух или трех атомов углерода, присоединенный к диалкил(C₁-C₄)амину или к циклическому амину, такой как диметиламиноэтил, диметиламинопропил, диэтиламиноэтил, пиперидинилэтил, морфолинилпропил, пирролидинилалкил и т.д.

Иллюстративные примеры соединений, охватываемых настоящим изобретением, включают:
(±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1H-пиразол,
(±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1H-пиразолцитрат,
(+)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1H-пиразол,
(-)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1H-пиразол,
(+)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1H-пиразолцитрат,
(-)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1H-пиразолцитрат,
(±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1H-пиразол,
(±)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] -2-тиенилметил} -1-метил-1H-пиразолцитрат,
(+)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1H-пиразол,
(-)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1H-пиразол,
(+)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] -2-тиенилметил} -1-метил-1H-пиразолцитрат,
(-)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] -2-тиенилметил} -1-метил-1H-пиразолцитрат.

Соединения общей формулы (I) могут быть синтезированы в соответствии с методами, описанными в ЕР 289380, ЕР 1086682 и ES 9800793. Соединения общей формулы (I) имеют стереогенный (хиральный) центр, и изобретение относится к применению чистого энантиомера и к смеси энантиомеров. Энантиомеры могут быть получены некоторыми из методов, описанных заявителями в РСТ/ЕР96/05596, ES 9701538, ES 9701728 или ES 9800793.

Фармацевтические составы, которые содержат соединения общей формулы (I), описаны заявителями в ЕР 289380 и ES 9800793.

В настоящем изобретении активность соединений общей формулы (I) в отношении нейрогенного воспаления продемонстрирована с помощью изучения прямого воздействия этих соединений на нейрогенное воспаление. Это исследование проводили путем определения подавления отека уха у мышей, вызванного капсаицином. Было также определено влияние соединений на спинальное высвобождение вещества Р и CGRP у крыс. Наконец, изучено влияние соединений на спинальное высвобождение CGRP у крыс с полиартритом.

В последующих примерах приведены некоторые особенности объекта изобретения для (±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1H-пиразолцитрата следующей формулы:

Примеры, приведенные ниже с целью иллюстрации, описывают некоторые фармакологические испытания и никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие область изобретения.

Пример 1
Влияние на отек уха мыши, индуцированный капсаицином
Отек уха мыши, индуцированный капсаицином, описан как связанный особым образом с высвобождением вещества Р [Inoue H. et al., Inflam. Res. 44, 125-130 (1995)]. Сообщено также, что капсаицин, нанесенный на кожу человека, вызывает реакцию, известную как нейрогенное воспаление. Предполагают, что в этой реакции участвуют нейропептиды (вещество Р, CGRP), высвобождаемые из окончаний афферентных волокон С, и гистамин, недавно выделенный из тучных клеток.

Индукция отека уха мыши основана на методе Inoue и др. [Inoue H. et al., Br. J. Pharmacol. 110, 1614-1620 (1993)]. По этому методу капсаицин (250 мкг/5 мкл этанола) наносят как на дорсальную, так и на вентральную поверхности правого уха каждой мыши (самцы линии ICR, 35-45 г). Через 30 минут после нанесения капсаицина животных умерщвляли путем смещения шейных позвонков. Из ткани правого уха с помощью металлического режущего инструмента извлекали диск диаметром 7 мм и определяли вес этих тканевых дисков. Продукт, (±)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] бензил}-1-метил-1H-пиразолцитрат, вводили перорально за 1 час до нанесения капсаицина. Результаты, полученные с упомянутым продуктом, суммированы ниже. Противовоспалительная активность упомянутого продукта в данном процессе нейрогенного воспаления является очевидной.

Влияние (±)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] бензил} -1-метил-1H-пиразолцитрата на отек уха мыши, индуцированный капсаицином, приведено в табл. 1.

Пример 2
Влияние на спинальное высвобождение вещества Р и CGRP у крыс
Исследование проводили in vivo на крысах при анестезии с галотаном. Исследование состояло во внутриоболочечной перфузии с искусственной спинномозговой жидкостью (ACSF) с перспективой сбора пептидов, высвобождаемых из поверхностных слоев спинного мозга, тогда как исследуемый продукт вводился местно или системно. Использовали метод, описанный Collin E. и сотрудниками (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 349, 387-393, 1994).

Изучали активность (±)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1H-пиразолцитрата, введенного внутриоболочечно в перфузионной жидкости при концентрации 1 мкМ. Как суммировано ниже, (±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси] бензил} -1 -метил- 1H-пиразолцитрат ингибировал высвобождение как вещества Р (SP), так и CGRP. Системное введение 46 мг/кг внутрибрюшинно (i.p.) (±)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] бензил} -1-метил-1H-пиразолцитрата также снижало высвобождение вещества Р и CGRP.

Влияние (±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1 -метил- 1H-пиразолцитрата на внутриоболочечное высвобождение вещества Р и CGRP у крыс приведено в табл.2.

Следует отметить, что эффект системного введения (±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси] бензил}-1-метил-1H-пиразолцитрата на внутриоболочечное высвобождение вещества Р наблюдался в течение 2 часов, причем в течение всего этого периода времени среднее ингибирование составляло 50%.

Пример 3
Влияние на спинальное высвобождение CGRP у крыс с полиартритом.

Полиартрит вызывали путем внутрикожной инъекции 0,05 мл полного адъюванта Фрейнда (суспензия Mycobacterium butiricum в минеральном масле) на расстоянии около 3 см от кончика хвоста крыс линии Sprague-Dawley (весом 150-175 г). Животных использовали через четыре недели, когда воспаление на лапах и хвосте стало максимальным. Дальнейшие испытания проводили с использованием такой же процедуры внутриоболочечного введения, как описанная в примере 2.

Вводили внутрибрюшинно (±)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1H-пиразолцитрат в дозе 46 мг/кг и контролировали высвобождение CGRP в течение 3 часов. Сравнение с контрольной группой показало, что высвобождение CGRP было намного выше в группе, обработаной (±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси] бензил} -1-метил-1H-пиразолцитратом. Измерение области под кривой, использованной в качестве оценки высвобождения CGRP в течение 3 часов после обработки, свидетельствовало о 50%-ном ингибировании. Таким образом, ясно, что и у крыс с полиартритом (±)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси] бензил}-1-метил-1H-пиразолцитрат оказывает значительное влияние на высвобождение CGRP.

Предложено новое средство для лечения нейрогенного воспаления. Средство представляет соединение общей формулы (I) со значениями радикалов, приведенными в формуле, ранее известное как фунгицидное соединение. Изобретение расширяет арсенал средств заявленного назначения. 3 з.п.ф-лы, 2 табл.

1. Средство для лечения нейрогенного воспаления у млекопитающего, включая человека, отличающееся тем, что представляет собой соединение общей формулы (I)

где Аr - фенильный или тиенильный радикал, незамещенный или необязательно замещенный 1-3 идентичными или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила, трифторметила и метокси;
R₁ - атом водорода или алкильная группа C₁-C₄;
R₂ - диалкил(С₁-С₄)аминоалкил(С₂-С₃) или азагетероциклилалкил(С₂-С₃); Het - пятичленное азотсодержащее гетероциклическое ароматическое кольцо, которое содержит 1 - 3 атома азота, незамещенное или возможно замещенное одним или двумя заместителями, идентичными или различными, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и метила, при условии, что когда Аr - триенильный радикал, Het является пятичленным азотсодержащим гетероциклическим ароматическим кольцом, содержащим 1 - 3 атома азота, которое не замещено 1 или 2 заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы, содержащей фтор, хлор или бром,
или его физиологически приемлемая соль. 2. Средство по п. 1 соединения общей формулы (I), в которой R₁ выбирают из атома водорода или из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила, в качестве средства для лечения нейрогенного воспаления у млекопитающих, включая человека. 3. Средство по п. 1 соединения общей формулы (I), в которой R₂ выбирают из группы, состоящей из диметиламиноэтила, диметиламинопропила, диэтиламиноэтила, пиперидилэтила, морфолинилпропила и пирролидинилэтила, в качестве средства для лечения нейрогенного воспаления у млекопитающих, включая человека. 4. Средство по п. 1 соединения общей формулы (I), выбранного из группы, включающей
(±)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] бензил} -1-метил-1H-пиразол,
(±)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] бензил} -1-метил-1H-пиразолцитрат,
(+)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] бензил} -1-метил-1H-пиразол,
(-)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] бензил} -1-метил-1H-пиразол,
(+)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] бензил} -1-метил-1H-пиразолцитрат,
(-)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] бензил} -1-метил-1H-пиразолцитрат,
(±)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] -2-тиенилметил} -1-метил-1H-пиразол,
(±)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] -2-тиенилметил} -1-метил-1Н-пиразолцитрат,
(+)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] -2-тиенилметил} -1-метил-1H-пиразол,
(-)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] -2-тиенилметил} -1-метил-1H-пиразол,
(+)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] -2-тиенилметил} -1-метил-1H-пиразолцитрат
и
(-)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] -2-тиенилметил} -1-метил-1H-пиразолцитрат.