СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-{4-[4-(4-ХЛОР-1-ПИРАЗОЛИЛ)БУТИЛ]-1-ПИПЕРАЗИНИЛ} -ПИРИМИДИНА (ЛЕЗОПИТРОНА) Российский патент 1998 года по МПК C07D403/14 A61K31/505 

Изобретение относится к новому способу получения 2-{4-[4-(4-хлор-1-пиразолил)бутил]1-пиперазинил}пиримидина (Лезопитрон) формулы I.

Лезопитрон (Е-4424) является соединением, оказывающим фармакологическое действие на центральную нервную систему и обладающим анксиолитической и транквилизирующей активностью [1] . Кроме того, его можно использовать при лечении других болезней поведения [2 и 3].

Различные синтезы Лезопитрона описаны в европейских патентах [1, 4]. Обычно эти синтезы основываются на использовании трех следующих фрагментов, входящих в структуру, конечного продукта:
a) пиримидилпиперазина (II),
b) двузамещенной алифатической цепи с четырьмя атомами углерода (III) и
c) 4-хлорпиразола (IV).

В общей формуле (III) заместители X и Y означают удаляемую группу, такую как тозилокси или мезилокси или атом галогена.

Этот тип синтеза осуществляют в две стадии:
t, конденсация углеводородной цепи (III) с фрагментами (II) или (IV), затем
конденсация полученного продукта с третьим фрагментом (IV) или (II) соответственно.

Наиболее близким к предложенному способом является способ получения Лезопитрона [5], согласно которому используют в качестве исходного реагента 2-(1-пиперазинил) пиримидин и конденсацию проводят при нагревании в среде апротонного полярного растворителя в присутствии минерального или органического основания.

Задачей изобретения является разработка более простого в осуществлении способа получения Лезопитрона, который бы позволил получить чистый продукт с высоким выходом.

Эта задача решается предлагаемым одностадийным способом получения 2-{ 4-[4-(4-хлор-1-пиразолил)бутил] -1-пиперазилинил} пиримидина (Лезопитрона) формулы (I)

включающий реакцию конденсации 2-(1-пиперазинил)пиримидина при нагревании в среде апротонного полярного растворителя в присутствии минерального или органического основания, отличающийся тем, что реакцию конденсации осуществляют между 2-(1-пиперазинил)пиримидином, 4-хлоропиразолом и производным углеводорода формулы (III):

в которой
X и Y идентичные или различные и представляют удаляемую группу, выбираемую из йода, брома, хлора, мезилокси- и тозилоксигруппы.

Согласно изобретению используют апротонный полярный растворитель, выбранный из группы, содержащей диметилформамид, диметилсульфоксид, изопропанол, трет-бутанол, толуол и ксилол, а в качестве минерального основания используют карбонат щелочного металла.

Реакцию конденсации проводят при температуре 80-180^oC, и при давлении 1-5 атмосфер.

Реакцию можно проводить без катализатора или в присутствии одного или нескольких агентов фазового переноса, такого как соль тетрабутиламмония. Время реакции составляет преимущественно между 1 и 24 ч.

Работая по предложенному способу, получают целевое соединение, чистое и с очень высоким выходом. Кроме того, при осуществлении способа в промышленности создается значительная экономия времени, энергии и продуктов, необходимых для его реализации.

Пример. Получение 2-{4-[4-(4-хлор-1-пиразолил)-бутил]-1-пиперазинил}пиримидина.

К смеси 2-(1-пиперазинил)пиримидина (32,8 г, 0,2 моль), 1,4-дибромбутана (47,5 г; 0,22 моль) и K₂CO₃ (69 г; 0,5 моль) в 400 мл диметилформамида добавляют 4-хлорпиразол (20,5 г, 0,2 моль) и поддерживают при флегме в течение 17 ч. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии и выпаривают досуха. Растворяют ее в HCl, промывают при помощи CHCl₃, подщелачивают разбавленной NaOH и экстрагируют в среде основания посредством CHCl₃. Затем сушат органическую фазу, выпаривают ее досуха и получают 61 г (95%) 2-{-4[4(4-хлоро-1-пиразолил)бутил]-1-пиперазинил}пиримидина.

Данные спектроскопии.

Инфракрасный спектр (пленка); 2843, 1586, 1547, 1358, 983 см^-1.

Спектр ядерного магнитного резонанса - ¹H ( δ , CDCl₃): 8,25 (d, 2H, J= 4,7 Гц); 7,39 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 6,44 (t, 1H, J=4,7 Гц); 4,0 (t, 2H, J= 6,8 Гц); 3,80 (m, 4H); 2,43 (m, 6H); 1,90 (m, 2H); 1,52 (m, 2H).

Сущность изобретения: получение лезопитрона формулы I конденсацией между 2-(1-пиперазинил)пиримидином, 4-хлор-пиразолом и производным углеводорода формулы III: X(CH₂)₄Y, где X и Y идентичные или разные и являются удаляемой группой: йодом, бромом, хлором, мезилокси- и тозилоксигруппой при нагревании предпочтительно 80-180^oC и давлении 1-5 атмосфер в среде апротонного полярного растворителя в присутствии минерального или органического основания, предпочтительно карбоната щелочного металла. В качестве растворителя используют диметилформамид, диметилсульфоксид, изопропанол, трет-бутанол, толуол и ксилол. Время реакции составляет 1-24 ч. Конденсацию проводят, предпочтительно, в присутствии одного или нескольких агентов фазового переноса, такого как соль тетрабутиламмония. Предлагаемый способ отличается простотой и позволяет получить чистый целевой продукт с высоким выходом. 6 з.п. ф-лы.

1. Способ получения 2-{4-[4-(4-хлор-1-пиразолил)бутил]-1-пиперазинил}-пиримидина(Лезопитрона) формулы I

включающий реакцию конденсации 2-(1-пиперазинил)пиримидина при нагревании в среде апротонного полярного растворителя в присутствии минерального или органического основания, отличающийся тем, что реакцию конденсации осуществляют между 2-(1-пиперазинил)пиримидином, 4-хлоропиразолом и производным углеводорода общей формулы III

в которой X и Y, идентичные или различные, представляют удаляемую группу, выбираемую из йода, брома, хлора, мезилокси- и тозилоксигруппы. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют апротонный полярный растворитель, выбранный из группы, содержащей диметилформамид, диметилсульфоксид, изопропанол, трет-бутанол, толуол и ксилол. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве минерального основания используют карбонат щелочного металла. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что конденсацию проводят при 80 - 180^oC. 5. Способ по пп.1 - 4, отличающийся тем, что конденсацию проводят при давлении 1 - 5 атмосфер. 6. Способ по пп. 1 - 5, отличающийся тем, что конденсацию проводят в присутствии одного или нескольких агентов фазового переноса, такого, как соль тетрабутиламмония. 7. Способ по пп.1 - 6, отличающийся тем, что время реакции составляет 1 - 24 ч.