ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ В КОМБИНАЦИИ МЕТФОРМИН И ФИБРАТ, И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТОВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫХ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ ГИПЕРГЛИКЕМИИ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/192 A61K31/155 A61P3/10 

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующих веществ в комбинации метформин и фибрат, выбранный из фенофибрата и безафибрата. Изобретение также относится к применению метформина и фибрата, выбранного из фенофибрата и безафибрата, при приготовлении лекарственных средств, предназначенных для снижения гипергликемии при инсулиннезависимом сахарном диабете.

Антигипергликемическая активность метформина хорошо известна, и он широко применяется для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета. В случае инсулиннезависимого сахарного диабета метформин также вводят пациенту в сочетании с инсулином.

Безафибрат и фенофибрат принадлежат к семейству фибратов, антигиперлипидемические свойства которых хорошо известны. В частности, фибраты оказывают воздействие на гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию, вызывая снижение уровня общего холестерина, а также холестерина, связанного с липопротеинами низкой плотности (ЛНП-холестерин), и в еще большей степени снижение триглицеридов, прежде всего триглицеридов, связанных с липопротеинами очень низкой плотности (ЛОНП-триглицериды).

Безафибрат с учетом его гиполипемических свойств уже применялся ранее для введения больным инсулиннезависимым сахарным диабетом. Это связано с тем, что инсулиннезависимый сахарный диабет часто сопровождается серьезными нарушениями метаболизма липидов, в результате чего одной из основных причин смерти пациентов, страдающих этим типом диабета, является развитие ишемической болезни сердца или заболевания сосудистой системы головного мозга либо периферической сосудистой системы, что может привести к инфаркту миокарда.

Положительный эффект лечения безафибратом пациентов, страдающих инсулиннезависимым сахарным диабетом, описан, в частности, у P.W. Seviour и др. в Diabetic Medicine, том 5, 166-171 (1988).

Сочетание гипогликемического агента с антилипемическим агентом уже рассматривалось в данной области и прежде всего для лечения страдающих диабетом пациентов, имеющих признаки гиперлипемии. В зависимости от природы действующих веществ были получены противоречивые результаты. В исследовании, проведенном А. К. Jain и др. и опубликованном в Diabetes, том 34, 1985, том 293 (25), 1283, было установлено, например, что более эффективный контроль гипергликемии достигается при совместном введении сульфонилмочевины (гипогликемический агент) и галогената (антилипемический агент). Однако в этом исследовании было также установлено, что клофибрат (известный антилипемический агент) при одновременном лечении сульфонилмочевиной не оказывает действия на уровень глюкозы в сыворотке страдающих диабетом пациентов.

Из известных проведенных исследований, касающихся применения комбинированного лечения, также следует отметить сочетание метформина и клофибрата, предложенное S.R. De Silva и др. в Diabete & Metabolisme, 1979, 5, 223-229. В этой публикации отмечается небольшое улучшение в отношении гипогликемии при одновременном применении клофибрата и метформина. Однако основное преимущество этой комбинации связано главным образом с параллельным снижением уровней холестерина и триглицеридов. Таким образом, основываясь на этой публикации можно сделать вывод о том, что повышенная эффективность комбинации является простой суммой соответствующих активностей каждого из действующих веществ.

При создании настоящего изобретения неожиданно было установлено, что определенная комбинация гипогликемического агента с антилипемическим агентом приводит к существенному улучшению в отношении гипергликемии у больных диабетом пациентов, страдающих инсулиннезависимым сахарным диабетом. В частности, при комбинированном введении метформина и фибрата, выбранного из фенофибрата и безафибрата, обнаружено синергетическое действие. Такие же положительные результаты получены при использовании фармацевтически приемлемой соли метформина в сочетании с одним из этих двух типов фибратов.

Выявленное синергетическое действие состоит в заметном улучшении в отношении гипогликемии, что обнаружено как у пациентов с гиперлипемией, так и у пациентов без признаков дислипидемии.

Таким образом, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующих веществ (I) метформин, необязательно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей, и (II) фибрат, выбранный из фенофибрата и безафибрата, в сочетании с одним или с несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Эта композиция прежде всего пригодна для снижения гипергликемии при инсулиннезависимом сахарном диабете. Она также может применяться для лечения пациентов без признаков дислипидемии.

Согласно изобретению метформин может применяться в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей, таких как гидрохлорид, ацетат, бензоат, цитрат, фумарат, эмбонат, хлорфеноксиацетат, гликолят, пальмоат, аспартат, метансульфонат, малеат, парахлорфеноксиизобутират, формиат, лактат, сукцинат, сульфат, тартрат, циклогексанкарбоксилат, гексаноат, октоноат, деканоат, гексадеканоат, октодеканоат, бензолсульфонат, триметоксибензоат, паратолуолсульфонат, адамантанкарбоксилат, гликоксилат, глутамат, пирролидонкарбоксилат, нафталинсульфонат, 1-глюкозофосфат, нитрат, сульфит, дитионат или фосфат.

Из этих солей наиболее предпочтительными являются гидрохлорид, фумарат, эмбонат и хлорфеноксиацетат.

Фармацевтически приемлемые соли метформина получают хорошо известным способом путем взаимодействия метформина и соответствующей кислоты.

Композиции по изобретению содержат терапевтически эффективные количества различных действующих веществ. Таким образом, количественные соотношения метформина и фибрата могут варьироваться.

Массовое соотношение между метформином или его фармацевтически приемлемой солью и фибратом составляет предпочтительно от 1:1 до 20:1, более предпочтительно от 1:1 до 5:1 и наиболее предпочтительно от 2:1 до 5:1.

Композиции по изобретению предпочтительно вводят парентерально, более предпочтительно орально, хотя не исключается применение других методов введения, например, таких как ректальное введение.

Для орального введения композиции по изобретению представлены в виде желатиновых капсул, шипучих таблеток, таблеток с покрытием или без покрытия, саше, таблеток с покрытием из сахара, пригодных для питья растворов в пузырьках или растворов, микрогранул либо форм с пролонгированным высвобождением.

Для парентерального введения композиции по изобретению могут иметь форму инъецируемых растворов и суспензий, упакованных в пузырьки или бутылки для медленной инфузии в вену.

Формы для орального введения получают смешением действующего вещества с различными типами эксципиентов или носителей, таких как наполнители, разрыхлители (или измельчающие агенты), связующие вещества, красители, усилители запаха (корргигенты) и т.п., с последующим формованием смеси.

Краситель может представлять собой любой краситель, пригодный для использования в фармацевтических целях.

Примерами корригентов являются порошок какао, мята, борнеол и порошок корицы.

Примерами связующих веществ, которые следует упомянуть, являются поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгиновая кислота, карбомер, карбоксиметилцеллюлоза, декстрин, этилцеллюлоза, крахмал, альгинат натрия, полиметакрилат, мальтодекстрин, жидкая глюкоза, алюмосиликат магния, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза и гуаровая камедь.

Также возможно применение альгиновой кислоты, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, коллоидной двуокиси кремния, натрийкроскармеллозы, кросповидона, гуаровой камеди, алюмосиликата магния, метилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, полакрилина калия, целлюлозного порошка, предварительно желатинированного крахмала, альгината натрия или натрийгликоляткрахмала в качестве разрыхлителей.

Наполнители представляют собой, например, целлюлозу, лактозу, кислый фосфат кальция и микрокристаллическую целлюлозу.

Таблетки могут быть получены по обычной технологии прессования гранул в присутствии одного или нескольких замасливателей. Приемлемыми замасливателями являются стеарат кальция, глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное растительное масло, легкое минеральное масло, стеарат магния, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариновая кислота, тальк и стеарат цинка. На эти таблетки затем может быть нанесено покрытие из растворов или суспензий полимеров, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза или этилцеллюлоза.

Применяемые для этого гранулы получают, например, с помощью мокрой грануляции, используя в качестве исходного продукта смесь действующих веществ с одним или несколькими эксципиентами, такими как связующее вещество, измельчающий агент (или разрыхлитель) и наполнитель.

Для получения капсул с твердым покрытием смесью действующих веществ с приемлемым наполнителем (например, с лактозой) заполняют пустые желатиновые капсулы необязательно в присутствии замасливателя, такого как стеарат магния, стеариновая кислота, тальк или стеарат цинка.

Желатиновые капсулы с мягким покрытием получают путем растворения действующих веществ в приемлемом растворителе (например, в полиэтиленгликоле), а затем заполняют капсулы с мягким покрытием.

Формы для парентерального введения получают по обычной технологии смешения действующих веществ с буферами, стабилизаторами, консервантами, солюбилизирующими агентами, регулирующими тоничность агентами и суспендирующими агентами. Согласно известным методам эти смеси затем стерилизуют и упаковывают в виде пригодных для внутривенных инъекций форм.

В качестве буфера можно использовать буферы, основой которых являются соли органического фосфата.

Примеры суспендирующих веществ включают метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, аравийскую камедь и карбоксиметилцеллюлозу натрия.

Примеры солюбилизирующих агентов включают касторовое масло, отвержденное полиоксиэтиленом, полисорбат 80, никотинамид или макрогол.

Кроме того, пригодными для использования согласно изобретению стабилизаторами являются сульфит натрия и метасульфит натрия, а в качестве консервантов также следует назвать парагидроксибензоат натрия, сорбиновую кислоту, крезол и хлоркрезол. Для приготовления растворов или суспензий для орального введения действующие вещества растворяют или суспендируют в приемлемом носителе с диспергирующим агентом, смачивающим агентом, суспендирующим агентом (например, поливинилпирролидоном), консервантом (таким как метилпарабен или пропилпарабен), корригентом или красителем.

Для приготовления суппозиториев действующие вещества смешивают хорошо известным способом с приемлемой основой, такой как полиэтиленгликоль или полусинтетические глицериды.

Для приготовления микрокапсул действующие вещества объединяют с приемлемыми разбавителями, приемлемыми стабилизаторами, агентами, способствующими пролонгированному высвобождению действующих веществ, или с любым другим типом добавок для получения сердцевины или ядра, на которое затем наносят покрытие из пригодного для этой цели полимера (например, водорастворимой смолы или водонерастворимой смолы). Для этой цели могут применяться методы, известные специалистам в данной области.

Полученные таким образом микрокапсулы затем необязательно перерабатывают с получением приемлемых стандартных доз.

Объектом настоящего изобретения является также применение метформина, необязательно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей, в сочетании с фибратом, выбранным из безафибрата и фенофибрата, при приготовлении лекарственной комбинации, предназначенной для снижения гипергликемии при инсулиннезависимом сахарном диабете.

Другим объектом изобретения является применение метформина, необязательно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей, в сочетании с указанным фибратом при приготовлении лекарственной комбинации, предназначенной для снижения гипергликемии при инсулиннезависимом сахарном диабете у пациентов без признаков дислипидемии.

Согласно изобретению понятие "лекарственная комбинация" означает либо фармацевтическую композицию, как она определена выше, в которой два действующих вещества являются основными составляющими одной композиции, либо набор, включающий две различные композиции, первая из которых содержит метформин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве единственного действующего вещества, а вторая включает фибрат в качестве единственного действующего вещества.

Если такая лекарственная комбинация имеет форму набора, то хотя введение двух входящих в набор композиций осуществляют по отдельности, они действуют одновременно, обеспечивая совместное лечение.

Метформин может применяться в форме любой из его указанных выше солей, однако предпочтительно применять метформин как таковой или в форме гидрохлорида, фумарата, эмбоната или хлорфеноксиацетата.

В предпочтительном варианте массовая доля метформина или его соли, которую используют, в 1-20 раз, более предпочтительно в 1-5 и наиболее предпочтительно в 2-5 раз превышает массовую долю фибрата.

Когда метформин или его соль и фибрат включают в одну и ту же стандартную дозу, последняя предпочтительно содержит от 100 до 1000 мг метформина.

В этом случае предпочтительно, чтобы стандартная доза содержала от 50 до 300 мг фенофибрата или от 50 до 600 мг безафибрата.

Конкретная доза, как очевидно, зависит от пути введения, терапевтических показаний, а также возраста и состояния пациента.

Как правило, суточная доза включает от 100 до 2000 мг метформина, от 50 до 600 мг фенофибрата и от 50 до 1200 мг безафибрата. Ниже применение композиций по изобретению и преимущество предлагаемого способа применения проиллюстрированы на примерах.

Пример 1.

Синергизм действия подтверждали на модели животных. Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) индуцировали путем инъекции стрептозотоцина самцам крыс линии Wistar. Предварительно по отдельности оценивали действие клофибрата, безафибрата, фенофибрата и метформина в отношении гликемии, уровня холестерина и уровня триглицеридов. Затем исследовали комбинации метформин + клофибрат, метформин + безафибрат и метформин + фенофибрат.

Использовали следующую методику.

Самцам крыс линии Wistar вводили 45 мг/кг стрептозотоцина (СТЗ), растворенного в физиологическом растворе. Через 2 недели после обработки брали образцы крови и оценивали гликемию. Для дальнейших обработок использовали только тех животных, у которых уровень гликемии составлял 2 и 3 г на литр (примерно 6 из 10). Затем животным вводили оральным путем либо метформин, либо фибрат, либо оба этих соединения в комбинации, взятых в дозах, приведенных в таблице. Через 23 дня после инъекции стрептозотоцина животных умерщвляли и определяли следующие параметры: уровень гликемии, холестерина и триглицеридов. Усредненные значения, полученные для 10 крыс в группе, выражали в виде среднего значения со стандартными отклонениями. Для оценки достоверности полученных результатов применяли t-критерий Стьюдента.

В таблице представлены обобщенные результаты.

Анализ полученных результатов свидетельствует о наличии синергетического действия в отношении гликемии комбинации (метформин + фенофибрат) или (метформин + безафибрат). В то время как уровень гликемии при воздействии одного метформина составляет 1,74 г/л, уровень гликемии при воздействии одного безафибрата составляет 2,20 г/л, а уровень гликемии при воздействии одного фенофибрата составляет 1,92 г/л, при воздействии комбинации метформин + безафибрат/фенофибрат соответственно уровень гликемии составляет 1,43 и 1,44 г/л.

С другой стороны, никакого синергизма не обнаружено для комбинации клофибрат + метформин; фактически полученный уровень гликемии в 1,72 г/л такой же, что и уровень, полученный при введении клофибрата.

Также следует отметить, что:
- фибраты, в частности безафибрат и фенофибрат, при введении по отдельности обладают выраженными антигиперглицемическими свойствами. Это действие может быть связано с индуцирующими ферментативную активность воздействиями в отношении глюкозо-6-фосфатазы (действие коррелирует с вариацией антипирина);
- метформин при введении его индивидуально обладает, помимо антидиабетической активности, воздействиями, приводящими к снижению уровней холестерина и триглицерида (у животных, в частности у человека).

Результаты этого примера подтверждают неожиданное действие, которое наблюдается при одновременном введении метформина и фибрата, выбранного из фенофибрата и безафибрата.

Изобретение относится к медицине. Описана фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующих веществ (I) метформин, необязательно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей, и (II) фибрат, выбранный из фенофибрата и безафибрата, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Эти композиции пригодны главным образом для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета. Комбинация метформина и фибрата, выбранного из фенофибрата и безафибрата, проявляет синергетическое действие. 2 с. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Фармацевтическая композиция, предназначенная для уменьшения гипергликемии при инсулиннезависимом сахарном диабете, содержащая в качестве действующих веществ (I) метформин, необязательно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей, и (II) фибрат, выбранный из фенофибрата и безафибрата, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. 2. Композиция по п.1, предназначенная для уменьшения гипергликемии при инсулиннезависимом сахарном диабете у пациентов без признаков дислипидемии. 3. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что массовое соотношение между метформином или его фармацевтически приемлемой солью и фибратом составляет от 1:1 до 20:1, предпочтительно от 2:1 до 5:1. 4. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что соль метформина представляет собой гидрохлорид, фумарат, эмбонат или хлорфеноксиацетат. 5. Композиция по любому из предыдущих пунктов, пригодная для орального введения. 6. Комбинация метформина, необязательно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей, и фибрата, выбранного из безафибрата и фенофибрата, предназначенная для использования при приготовлении лекарственной комбинации для уменьшения гипергликемии при инсулиннезависимом сахарном диабете. 7. Комбинация по п.6, предназначенная для использования при приготовлении лекарственной комбинации для уменьшения гипергликемии при инсулиннезависимом сахарном диабете у пациентов без признаков дислипидемии. 8. Комбинация по любому из п.6 или 7, в которой соль метформина представляет собой гидрохлорид, фумарат, эмбонат или хлорфеноксиацетат. 9. Комбинация по любому из пп.6-8, где лекарственная комбинация представлена в форме стандартных доз, содержащих метформин или одну из его фармацевтически приемлемых солей и фибрат. 10. Комбинация по п.9, где стандартная доза включает от 100 до 1000 мг метформина и от 50 до 300 мг фенофибрата. 11. Комбинация по п.9, где стандартная доза включает от 100 до 1000 мг метформина и от 50 до 600 мг безафибрата.