ВЕЩЕСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ СЕДАТИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/351 A61P25/20 

Изобретение относится к фармацевтике, в частности к применению коменовой кислоты по новому назначению - в качестве вещества, обладающего седативным действием.

Заявляемое изобретение может быть использовано в фармацевтике для приготовления индивидуальных и комбинированных седативных средств на основе коменовой кислоты. Последние в свою очередь могут быть применены в медицине и ветеринарии для терапии различных невротических расстройств: нарушений сна, неврозов, депрессивных состояний.

5-гидрокси-4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновая кислота, или коменовая кислота, представляет собой кристаллы желтого цвета с т.пл. 270^oС (с разл.) и молекулярной массой C₆H₄O₅ 156,095. Коменовая кислота умеренно растворима в воде и спирте и практически не растворима в неполярных органических растворителях. Константы диссоциации кислоты: pK_a1 - 2,34; рК_а2 7,29 при 25^oС [Wibayt J. P, Kleipool R. J. Rec. Trav. Chem. Pays-Bays, vol. 66, N 1-2, p. 24-28 (1947)].

Коменовую кислоту получают из койевой кислоты с хорошим выходом. Известный способ протекает в три стадии. На первой стадии осуществляют бензильную защиту гидроксильной группы в положении 5 бензольного цикла койевой кислоты, далее с помощью реактива Джонса проводят окисление первичной спиртовой группы в положении 2 цикла до карбоксильной группы. На последней стадии удаляют бензильную защиту гидроксильной группы и выделяют целевой продукт [Гаркуша Ж. А. Журнал общей химии, т. 23, с. 1578 (1953); т. 31, с. 2573 (1961)] . В качестве альтернативы может быть предложен менее дорогостоящий биохимический способ синтеза коменовой кислоты.

Известно использование коменовой кислоты в качестве комплексообразователя с ионами металлов [Petrola R. Ann. Acad. Sci. Fenn.Ser. A 2, p. 215 (1987)].

Коменовая кислота входит в состав широко применяемого антибактериального лекарственного препарата бализ-2. Этот факт свидетельствует о ее нетоксичности [Зубарева Р.П., Шурыгин А.Я., Злищева Л.И. Клиническая оценка препарата бализ-2. Хирургия, 1, с. 12-15 (1987); Константинова А.Д., Злищева Л.И. , Ратгауз Г. Л., Шурыгин А.Я. Эффект антибактериального препарата бализ-2. Журнал микробиол. эпидем. иммунол., 12, с. 20-24 (1984)].

Никаких сведений о проявлении коменовой кислотой седативной активности не обнаружено.

Известные седативные средства являются разнородной в химическом отношении группой лекарственных веществ растительного и синтетического происхождения, оказывающих успокаивающее действие на центральную нервную систему, усиливая процесс ее торможения или понижая процесс возбуждения. Механизм не вполне выяснен: предполагается, что седативные средства способны вызывать избирательное угнетение подкорковых (лимбических) и корковых структур мозга, регулирующих эмоции [БСЭ. Т. 23. М.: Советская энциклопедия, 1976. С. 166].

Наиболее мягкими седативными препаратами являются экстракты пустырника, пассифлоры, корня валерианы (Tinctura Valeriana), бромиды щелочных металлов (Kalium bromatum, Natrium bromatum). Они оказывают только успокаивающее действие.

В качестве седативных средств используют в малых дозах снотворные (например, фенобарбитал), нейролептические средства (аминазин, тизерцин) и некоторые другие, в том числе комбинированные: микстуру Бехтерева (бромид натрия, настой горицвета весеннего, кодеина фосфат), корвалол (этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты, натриевая соль фенобарбитала, мятное масло, этиловый спирт, вода), валидол (раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты) [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1, 7 изд. М.: Медицина, 1972] . Снотворные и нейролептические средства при передозировке могут вызывать сонливость и снижение внимания.

Транквилизаторы снимают чувство беспокойства. К ним относятся синтетические препараты - производные бензодиазепина (диазепам), дифенилметана (амизил), пропандиола (мепропан), триоксазин и др. Побочным действием этих препаратов является снижение внимания, умственной и физической работоспособности [Александровский Ю.А. Клиническая фармакология транквилизаторов. М. , 1973].

Коменовая кислота не входит в состав перечисленных выше и других известных седативных средств.

Седативные средства широко применяются для лечения неврозов, нарушений сна, депрессий, гипертонической болезни, инфарктов миокарда.

Большое разнообразие седативных средств определяется широким спектром заболеваний разной природы, для лечения которых необходимы седативные препараты избирательного действия. Кроме того, у больных, как правило, в процессе лечения возникает привыкание к седативному средству и его приходится заменять на другое. Поэтому разработка новых эффективных седативных средств остается актуальной проблемой.

Задачей настоящего изобретения является создание нового высокоэффективного мягкого седативного средства, не вызывающего побочных фармакологических эффектов, присущих известным аналогам.

Эта задача решается применением известной ранее коменовой кислоты по новому назначению - в качестве вещества, обладающего седативным действием, Решение задачи основано на впервые обнаруженной авторами изобретения неочевидной, не вытекающей из известного уровня знаний о свойствах коменовой кислоты седативной функции этого вещества.

Существенный признак заявляемого изобретения обеспечивает получение следующего технического результата: во-первых, появление нового вещества с седативным действием - коменовой кислоты - позволяет расширить ассортимент известных седативных препаратов, во-вторых, эффективность действия коменовой кислоты в качестве седативного средства более чем в два раза превышает аналогичный показатель такого широко распространенного седативного средства, как экстракт валерианы и, таким образом, можно констатировать, что достигнуто повышение эффективности фармакологического действия; в-третьих, применение коменовой кислоты не вызывает привыкания и других побочных эффектов, например сонливости, снижения внимания.

Указанный технический результат определяется не известным ранее оригинальным седативным действием коменовой кислоты.

Дополнительным техническим результатом является использование в качестве седативного средства известного синтетического вещества, что не потребовало специальной разработки технологии его получения.

Анализ известного уровня техники не позволил обнаружить решение, полностью совпадающее по совокупности существенных признаков с заявляемым изобретением, что подтверждает новизну предложения.

Только существенный признак заявляемого изобретения позволяет достичь указанного выше технического результата. Обнаружение новой функции коменовой кислоты не вытекает с очевидностью из известного уровня знаний. Более того, вещества этого класса никогда не привлекали внимание специалистов, так как по своей природе они не могут осуществлять седативное воздействие на нервную систему в соответствии с общепринятым механизмом. Безусловно, поэтому нельзя было заранее предсказать и уровень эффективность нового средства. Авторами изобретения седативное свойство коменовой кислоты было открыто случайно при проведении исследований, преследовавших другие цели. Это позволяет утверждать о соответствии предлагаемого изобретения условию охраноспособности "изобретательский уровень" ("неочевидность").

Для подтверждения соответствия заявляемого решения требованию "промышленная применимость", а также для лучшего понимания сущности изобретения приводим примеры его конкретной реализации.

Использована коменовая кислота, синтезированная по методике [Гаркуша Ж. А. Журнал общей химии, т. 31, с. 2573 (1961)]. Т.пл, 270^oС.

Использован экстракт валерианы аптечный.

Седативный эффект определен по изменению двигательной активности крыс-самцов линии Вистар массой 0,20-0,23 кг в тесте "открытое поле" [Руководящие и методические материалы по экспериментальному и клиническому изучению новых лекарственных средств. 4.2. М. , 1980, с. 126-133]. Результаты испытаний представлены в таблице.

Пример 1. Контроль
Крысам-самцам энтерально был введен физиологический раствор в объеме 0,5 мл. Далее животные были разбиты на две группы. Крыс первой группы тестировали в "открытом поле" через 60 мин после введения физиологического раствора. Вторую группу крыс тестировали через 90 мин после введения вышеупомянутого раствора. Крыса помещалась в центр "открытого поля", и далее в течение 5 мин регистрировали число квадратов "открытого поля", пересеченных крысой (оценка двигательной активности).

Примеры 2-5. Экстракт валерианы
Экстракт валерианы аптечный упаривался до сухого остатка, затем приготавливали раствор сухого остатка в физиологическом растворе необходимой концентрации (до указанной в таблице дозы в расчете мг/кг массы крысы). Полученный раствор вводили крысам тем же способом и в том же объеме, что и в примере 1. Тестирование крыс в "открытом поле" проводили способом, описанным в примере 1.

Примеры 6-9. Коменовая кислота
Коменовую кислоту растворяли в физиологическом растворе до необходимой концентрации (см. таблицу). рН растворов доводили до значений 6,5-6,8 концентрированным раствором NaOH. Способ введения раствора коменовой кислоты такой же, как и в примере 1. Тестирование крыс в "открытом поле" проводили способом, описанным в примере 1.

Возможность реализации изобретения не ограничивается приведенными выше примерами.

Согласно результатам испытаний, проведенных на крысах-самцах линии Вистар массой 200-230 г, энтеральное введение раствора коменовой кислоты в дозе 50 и 100 мг/кг массы тела через 90 мин после введения снижает двигательную активность животных на 68 и 78% по сравнению с контролем (без добавки препарата, физиологический раствор) и на 52 и 53% по сравнению с прототипом - экстрактом валерианы. Таким образом, коменовая кислота оказалась почти в 2 раза эффективнее валерианы в экспериментах на животных.

Многократный повтор экспериментов с одними и теми же подопытными животными показал хорошую воспроизводимость результатов, а также отсутствие побочных эффектов, прежде всего привыкания к коменовой кислоте.

Нижние рамки интервальных параметров допустимых концентраций коменовой кислоты распространяются и на гомеопатические дозы; выход за верхние рамки доз (100 мг/кг массы тела) возможен, но не целесообразен с точки зрения передозировки.

Изобретение относится к фармацевтике и может быть использовано для приготовления индивидуальных и комбинированных седативных средств. Указанные седативные средства могут быть применены в медицине и ветеринарии для терапии различных невротических расстройств: нарушений сна, неврозов, депрессивных состояний. Изобретение представляет собой применение коменовой кислоты по новому назначению - в качестве вещества, обладающего седативным действием. По седативному действию коменовая кислота в два раза эффективнее экстракта валерианы. Побочные фармакологические эффекты отсутствуют. 1 табл.

Применение коменовой кислоты в качестве вещества, обладающего седативным действием.