СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ РАКА Российский патент 2003 года по МПК A61K31/506 A61P3/10 

Изобретение относится к применению производных пиримидина, представляющих собой 2-метил-4-(4-N,N-диметиламиносульфонил-1-пиперазино)пиримидин, или 2-гидроксиметил-4-(4-N,N-диметиламино-сульфонил-1-пиперазино)-пиримидин, или их физиологически приемлемые соли в качестве средства для профилактики раковых заболеваний.

В US 5138058, WO 94/07867, а также в научной литературе [например, K.Geisen, R. Utz, H.Groetsch, H.J.Lang, H.Nimmesgern, Arzneimittelforsch./Drug Res. 44 (11), 1994): 1032-1043] описано множество фармакологических воздействий пиримидиновых производных. Так, например, при лечении больных диабетом животных пиримидиновыми производными достигают значительного улучшения скорости возбуждения по нерву. Кроме того, при лечении больных диабетом крыс пиримидинами наблюдается нормализация степени гломерулярной фильтрации и снижение альбуминурии. Описанные в литературе эффекты подтверждают пригодность этих соединений в качестве ценных лекарственных средств для профилактики и лечения различных форм диабета, в частности для профилактики и лечения поздних стадий поражения диабетом.

Однако неожиданным образом установлено, что указанные в литературе и патентах производные пиримидина способны уменьшать или полностью ингибировать развитие опухолей. Так, названные соединения уже сами по себе и без добавления других веществ способны оказывать благоприятное терапевтическое ингибирование, в частности, возникновения опухолей.

Экспериментальное доказательство антиопухолевого действия
Противоопухолевое действие производных пиримидина испытывали на крысах, которые были предварительно обработаны стрептозотоцином. Стрептозотоцин является производным метилнитрозомочевины с алкилирующими свойствами. Он является веществом онкогенного и цитотоксического действия, которое допущено администрацией США по продуктам питания и лекарствам для лечения метастазной злокачественной инсуломы поджелудочной железы. В крысах одна единственная внутривенная инъекция стрептозотоцина приводит к острому возникновению сахарного диабета и в течение длительного времени к образованию аденом и аденокарцином почек (Др. Гайзен VII-XII). В этой модели обработанных стрептозотоцином крыс длительное лечение производными пиримидина согласно изобретению приводит к почти полному прекращению развития почечных опухолей, в то время как у 80% не подвергнутых лечению животных обнаружены аденокарциномы в почках.

Экспериментальный пример
24 крысам мужского пола с весом тела 210-230 г было введено по 60 мг/кг сульфата стрептозотоцина для индукции опухоли. Шесть недель после введения стрептозотоцина 12 из 24 больных диабетом крыс получали вместе с питьевой водой ежедневно оральную дозу в 50 мг/кг 2-метил-4-(4-N,N-диметил-аминосульфонил-1-пиперазино)пиримидина.

После 288 дней лечения эксперимент был прекращен, при этом 3 крысы контрольной группы и 2 крысы группы, которую лечили 2-метил-4-(4-N,N-диметиламиносульфонил-1-пиперазино)-пиримидином, преждевременно умерщвлены. Вес почек у животных контрольной группы был значительно выше, чем у животных, которые получили 2-метил-4-(4-N,N-диметиламиносульфонил-1-пиперазино)пиримидин. Только одно животное из 10 обработанных 2-метил-4-(4-N,N-диметиламиносульфонил-1-пиперазино)пиримидином имело в одной почке опухоль размером с чечевицу. В противоположность этому 7 из 9 контрольных животных имели опухоли размером от горошины до фасоли.

Согласно изобретению возможно применение производного пиримидина, представляющего собой 2-метил-4(4-N, N-диметиламиносульфонил-1-пиперазино)пиримидин, или 2-гидроксиметил-4(4-N, N-диметиламиносульфонил-1-пиперазино)пиримидин, или их физиологически приемлемые соли, для изготовления лекарственного средства для ингибирования роста опухоли и для профилактики онкогенеза.

Предпочтительным является применение названных производных пиримидина для изготовления лекарственного средства для профилактики опухолевых заболеваний в комбинации с лечебным средством, применяемым для профилактики и лечения рака.

Кроме того, предпочтительным является применение названного производного пиримидина для изготовления лекарственного средства для профилактики опухолевых заболеваний в комбинации с физическим противоопухолевым терапевтическим мероприятием, в частности лучевой терапией или гипертермической терапией.

Также предпочтительным является применение производных пиримидина для изготовления лекарственного средства для профилактики опухолевых заболеваний в комбинации с иммуномодулятором.

Предпочтительным далее является применение производного пиримидина для изготовления лекарственного средства для профилактики опухолевых заболеваний в комбинации с ингибитором клеточного натрий-водородного обмена.

Особенно предпочтительным является применение производного пиримидина в комбинации с другими веществами, усиливающими действие производных пиримидина, но не обладающими направленным действием против возникновения опухолей и роста опухолей, для изготовления лекарственного средства для профилактики опухолевых заболеваний.

Кроме того, предпочтительным является применение производного пиримидина для изготовления лекарственного средства для профилактики опухолевых заболеваний в комбинации с фармакологически приемлемыми кислотами или кислотообразующими пищевыми продуктами.

Кроме того, предпочтительным является применение производного пиримидина для изготовления лекарственного средства для профилактики опухолевых заболеваний в комбинации с модуляторами биологической регуляции величины рН.

Кроме того, предпочтительным является применение производного пиримидина для изготовления лекарственного средства для профилактики опухолевых заболеваний в комбинации с ингибиторами карбоангидратазы.

Кроме того, предпочтительным является применение производного пиримидина для изготовления лекарственного средства для профилактики опухолевых заболеваний в комбинации с ингибитором хлорид-бикарбонатного обмена.

Производные пиримидина самостоятельно, без добавления других веществ оказывают благоприятное терапевтическое ингибирование роста опухолей и соответственно образование опухолей.

Относительно малый токсический потенциал описанных производных пиримидина предпочтительно комбинируют с другими формами лечения, возможными при лечения рака и во многих случаях более токсичными, как например:
с химиотерапевтическими мероприятиями,
с облучением,
с иммуномодуляторами,
с гипертермическим лечением,
с ингибиторами клеточного натрий-водородного обмена, например с амилоридом или с НОЕ 642,
с веществами, обладающими ингибирующим действием в отношении карбоангидратазу,
с параллельным применением терапевтически не токсичных или приемлемых кислот или лечения кислотообразующими пищевыми средствами (например, применение в больших количествах глюкозы/сахарозы, например, в виде колы).

Преимущество такого комбинированного лечения может состоять в том, что обычно применяемые в настоящее время токсичные методы лечения (облучение, химиотерапия, гипертермия) могут быть смягчены и снижены, и/или может быть усилено ингибирующее действие по отношению к опухоли производного пиримидина согласно изобретению.

Предложено средство для первичной профилактики рака. В качестве такового используют известные для лечения опухолей соединения: 2-метил-4-(4-N,N-ди-метиламиносульфонил-1-пиперазино)пиримидин, или 2-гидроксиметил-4-(4-N, N-диметиламиносульфонил-1-пиперазино)пиримидин, или их физиологически приемлемые соли. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения.

Применение производного пиримидина, выбранного из 2-метил-4-(4-N, N-диметиламиносульфонил-1-пиперазино)пиримидина, или 2-гидроксиметил-4-(4-N, N-диметиламиносульфонил-1-пиперазино)пиримидина, или их физиологически приемлемых солей, в качестве средства для профилактики образования опухолей.