Изобретение относится к применению производных простана для получения лекарственных средств для лечения менингита, вызываемого бактериями, а также к комбинации простана с антибиотиками.
Несмотря на большие успехи антимикробной терапии, смертность от бактериального менингита остается высокой (M.N.Schwartz (1984)). Бактериальные менингиты больше поражают, чем просто менингиты (N. Engl. J. Med., 311: 912-914).
Пневмококки этиологически наиболее часто вызывают менингит у взрослых и приводят к смерти в 25-30% случаев. Клинические наблюдения полагают, что увеличение внутричерепного давления (ВЧД), образование церебральных отеков и церебрального васкулита определяют фатальное течение менингита (H.-W. Pfister (1989)). Осложненный гнойный менингит взрослых остается определяющим высокую смертность, вызываемую васкулитом и высоким внутричерепным давлением (Nervenarzt, 60: 249-254). Воспалительные изменения в бактериальном менингите происходят с участием цитокинов, таких как фактор некроза опухолей (ФНО). ФНО может быть обнаружен у людей с пневмококковым менингитом (K.J. Tracey (1994)). Альфа-фактор некроза опухолей: В: Справочник по цитокинам (The cytokine handbook A.Thomson, eds. Academic Press London, pp. 289-304, и также T. P. Leist и др. (1988). Альфа-фактор некроза опухолей в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) при бактериальном, но не вирусном, менингите. Оценка в модельной инфекции на мышах и у больных (J. Exp. Med., 167(5): 1743-1748). ЦСЖ плеоцитоз и церебральный отек происходят после интрацистернального увеличения ФНО (K. Saukkomen и др. (1990)). Роль цитокинов в возбуждении воспалительных состояний и повреждений ткани в экспериментальном грам-положительном менингите (J. Exp. Med. 171(2): 439-448). Это указывает на трансмиграцию лейкоцитов и распад барьера кровь/мозг.
ЕР 0011591 описывает производные простана и их получение. Эти производные простана являются производными простациклина (ПГ12). Они содержат метиленовую группу вместо эфирного атома кислорода в положении 9 в простациклине. Производные простана используют при лечении различных заболеваний, причем особенно важным является сердечнососудистое действие и ингибирование агрегации тромбоцитов.
Применение производных простана в качестве лекарственных средств известно из ЕР 0011591. Эта заявка описывает снижение периферического, артериального и коронарного сосудистого сопротивления, ингибирование агрегации тромбоцитов и распад тромбов тромбоцитов, защиту клеток миокарда и вместе с тем снижение системного давления крови без одновременного уменьшения минутного сердечного выброса и коронарной подачи крови: лечение удара, профилактику и лечение коронарных сердечных заболеваний, коронарного тромбоза, инфаркта сердца, периферических артериальных заболеваний, атеросклероза и тромбоза, лечение шока, ингибирование бронхостеноза, ингибирование секреции желудочной кислоты и защиту клеток слизистой мембраны желудка и слизистой мембраны кишечника; антиаллергические свойства, снижение сопротивления сосудов легких и давления крови в легких, промотирование почечного потока крови, использование вместо гепарина или в качестве вспомогательного вещества в гемофильтрационном диализе, сохранение запаса плазмы крови, особенно запасов тромбоцитов крови, облегчение родовых схваток, лечение токсемии беременности, ингибирование разрастания клеток и увеличение мозгового потока крови.
ЕР 0055208, ЕР 0099538, ЕР 0119949 описывают производные карбациклина, которые имеют показания, близкие к показаниям вышеупомянутых производных простана.
ЕР 0084856 описывает другие производные простана, которые были предложены для использования в ингибировании агрегации тромбоцитов, в понижении системного давления крови или в лечении язвы желудка, причем специально упоминался берапрост.
Применение производных простана в лечении иммунных ответов описывают в различных публикациях. Например, лечение антиаллергических свойств упоминается в ЕР 0011591, среди прочего.
ЕР 0055208 описывает, среди прочего, антиаллергическое действие производных карбациклина.
Публикация H. J. Grundmann и др. (1992) J. Infect. Dis. 165: 1-5 описывает подробно использование производного простана, который называют илопрост, в лечении септического шока.
DE 4104607 упоминает о лечении СПИДа и диабетов с помощью производных простана.
Публикация К. Sliwa (1991) Infection and Immunity, 59: 3846-3848 относится к лечению церебральной малярии илопростом.
Задачей настоящего изобретения является применение производных простана для дальнейших показаний и также создание комбинации производных простана и антибиотиков.
Найдено, что производные простана общих формул I и Iа
в которых
х1 есть -CH2CH2-, транс-СН=СН- или -C≡C-группа,
х2 есть нормальная или разветвленная насыщенная углеводородная цепь с 1-6 атомами углерода,
х3 есть -О- или -СН2-группа,
х4 есть -(СН2)2- или -(СН2)3-группа,
х5 есть атом водорода или группа -C≡CR2,
R1 есть атом водорода, алкильная группа с 1-6 атомами углерода, циклоалкильная группа с 5-6 атомами углерода или фенильная группа,
R2 есть нормальная, или разветвленная насыщенная, или ненасыщенная углеводородная цепь с 1-6 атомами углерода,
R3 есть атом водорода, или ацильная группа с 1-4 атомами углерода, или бензильная группа, и
R4 есть атом водорода или метильная группа;
причем группа -О-R3 находится в α- или β-конфигурации,
и также их соли с физиологически приемлемыми основаниями, если R1 представляет атом водорода, могут быть использованы для получения лекарственных средств для возможного полезного лечения бактериально вызванного менингита.
Предпочтение отдают применению согласно изобретению вышеуказанных производных простана общей формулы I, в которой
х1 есть транс-СН=СН-группа,
х2 есть нормальная или разветвленная насыщенная углеводородная цепь с 2-4 атомами углерода,
х3 есть -СН2-группа,
х4 есть -СН2-группа,
х5 есть группа -C≡CR2,
R1 есть атом водорода, алкильная группа с 1-3 атомами углерода или фенильная группа,
R2 есть нормальная или разветвленная насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь с 1-3 атомами углерода,
R3 есть атом водорода или ацильная группа с 2 атомами углерода, и
R4 есть атом водорода;
причем группа -O-R3 находится в α- или β-конфигурации,
и также их соли с физиологически приемлемыми основаниями, если R1 представляет атом водорода (для получения лекарственных средств) для возможного полезного лечения бактериально вызванного менингита.
Особенно предпочтительно применение согласно изобретению вышеуказанных производных простана общей формулы I, в которой
х1 есть транс-СН=СН-группа,
х2 есть группа метилэтиленовая группа, причем метильная группа связана с первым атомом углерода этиленовой группы и первый атом углерода этиленовой группы обращен к радикалу R1,
х3 есть -СН2-группа,
х4 есть -СН2-группа,
х5 есть группа -C≡CR2,
R1 есть атом водорода или метильная группа,
R2 есть метильная или этильная группа,
R3 есть атом водорода или формильная группа, и
R4 есть атом водорода;
причем группа -O-R3 находится в α- или β-конфигурации,
и также их соли с физиологически приемлемыми основаниями, если R1 представляет атом водорода (для получения лекарственных средств) для возможного полезного лечения бактериально вызванного менингита.
Особенно предпочтительны производные простана общей формулы I, где
х1 есть транс-СН=СН-группа,
х2 есть метилэтиленовая группа, метильная группа связана с первым атомом углерода этиловой группы и первый атом углерода этиленовой группы, обращенной к R1,
х3 есть -СН2-группа,
х4 есть -СН2-группа,
х5 есть -C≡CR2, группа,
R1 есть атом водорода,
R2 есть метильная группа,
R3 есть водород,
R4 есть водород.
ОН-группа находится в α- или β-конфигурации, и ее соли с физиологически приемлемыми основаниями (для получения лекарственного средства) для возможного полезного лечения бактериально вызванного менингита.
Это соединение имеет название "илопрост" и систематическое название 5-(Е) (1S, 5S, 6R)-7-гидрокси-6[(Е)-(3S, 4RS)-3-гидрокси-4-метил-1-октен-6-инил] бицикло[3,3,0] октен-3-илиденпентановая кислота. Оно является наиболее предпочтительным соединением настоящего изобретения.
Нормальной или разветвленной насыщенной или ненасыщенной углеводородной цепью с 1-6 атомами углерода является, например, метилен, этилен, пропилен или изопропилен, причем метильная группа связана с первым или вторым атомом углерода, считая от радикала R1; бутилен, метилпропилен, этилэтилен или диметилэтилен, причем метильные или этильные группы связаны с любой точкой цепи алкилена; пентил, метилбутилен, диметилпропилен, этилпропилен или метилэтилэтилэтилен, причем метильные или этильные группы связаны с любой точкой цепи алкилена; гексилен, метилпентилен, диметилбутилен или метилэтилпропилен, причем метильные или этильные группы связаны с любой точкой цепи алкилена.
Алкильная группа R1 включает нормальные или разветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил и гексил.
Циклоалкильная группа R1 может содержать 5-6 атомов углерода в кольце.
Алкильная группа R2 включает нормальные или разветвленные, насыщенные или ненасыщенные углеводородные цепи с 1-6 атомами углерода. Специально могут быть упомянуты метил, этил, пропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил и гексил, бутенил, пентенил и гексенил.
Ацильная группа R3 может включать нормальную или разветвленную ацильную группу с 1-4 атомами углерода, такие как, например, ацетил, пропионил, бутирил или изобутирил.
Подходящими для образования соли со свободными кислотами являются неорганические и органические основания, такие, которые известны специалистам в данной области техники как применимые для образования физиологически инертных солей. В качестве примера могут быть указаны гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксиды натрия и калия, гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид кальция, аммиак, амины, такие как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин, морфолин, трис(гидроксиметил)метиламин и др. Образование клатрата β-циклодекстрина проводят как описано в ЕР 0259468. Все объекты изобретения, указанные в этой Патентной Заявке, входят в объект настоящей Заявки.
Удивительно, но производные простана пригодны для лечения энцефалита в бактериальном менингите, который является результатом бактериальных компонентов после разрушения бактерий антибиотиками. До настоящего времени для лечения использовали антибиотики (например, пенициллины) в комбинации с глюкокортикоидами (дексаметазоном) (E. Tuomanen (1993) Bakterielle Meningitis und die Blut-Hirn-Schranke, Spektrum der Wissenschaft, 4: 86-90).
Настоящее изобретение также относится к применению предпочтительных соединений цикапроста, эпталопроста, ципростена и/или берапроста и их солям в лечении бактериально вызываемого менингита. Соединения, включающие илопрост, перечислены в таблице 1 со ссылками на их строение.
Настоящее изобретение также относится к применению согласно изобретению производных простана вместе с физиологически приемлемыми фармакологическими наполнителями и носителями. Такие вещества описаны в Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1989).
Способы получения ряда производных простана, которые могут быть использованы согласно изобретению, подробно описаны в ЕР 0011591 или ЕР 0084856. Соединения, которые там определенно не указаны, не отличаются, однако, с точки зрения способа их получения. Их получение находится в пределах общих знаний специалиста в данной области техники.
Изобретение относится также к комбинации (i) производных простана с (ii)антибиотиками. В этом случае производные простана и антибиотики могут быть введены одновременно или в разное время посредством одинаковых или разных видов введения. Видами введения являются особенно интеральный, предпочтительно пероральный, наиболее предпочтительно парентеральный. Суппозитории, таблетки, капсулы, капли, инъекционные растворы и суспензии также являются подходящими формами введения.
Комбинация (i) производных простана с (ii) антибиотиками является предпочтительной в качестве терапевтического средства. В этом случае производные простана и антибиотики могут быть введены одновременно или в разное время посредством одинаковых или разных видов введения.
Особенно предпочтительно применение комбинации (i) производных простана с (ii) антибиотиками при лечении бактериально вызываемого менингита. В этом случае производные простана и антибиотики могут быть введены одновременно или в разное время посредством одинаковых или разных видов введения.
Антибиотики, их действие и использование описаны подробно в 
Chemie-Lexikon, J. Falbe and M. Regitz (eds.), ninth edition, Stuttgart 1989, ISBN 3-13-734609-6, pages 206-208. Антибиотики, описанные там, могут быть использованы в комбинации с производными простана общих формул I и Iа.
В настоящем исследовании изменения в региональном церебральном кровоснабжении, внутричерепном давлении (ВЧД), образовании отека мозга и в числе клеток в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) измеряли во время ранней фазы вызванного пневмококками менингита у крыс. Эти параметры для энцефалита и разрушения барьера кровь/мозг увеличивались после интрацистернальной инъекции превмококков крысам. Они могут быть снижены в присутствии производных простана согласно изобретению.
Производные простана, которые могут быть использованы согласно изобретению, оказывают действие в вышеприведенном тесте при концентрации от 1 до 500 нг на кг веса тела в минуту.
Приведенная выше система теста in vivo моделирует повышенную воспалительную реакцию, возникающую от бактериолиза антибиотиками и, следовательно, хорошо подходит для экспериментального тестирования дополнительной стратегии терапии (H.W.Pfister и др. (1992)). Антиоксиданты снижают изменения микрососудов на ранней стадии экспериментального превмококкового менингита у крыс (Stroke, 23 (12): 1798-1804).
Соединения общих формул I и Ia пригодны для возможной дополнительной терапии бактериально вызванного менингита. Комбинация соединений общих формул I или Iа и антибиотиков является предпочтительной. Комбинация соединений общих формул I или Iа и антибиотиков в качестве терапевтического средства имеет преимущества. Также предпочтительным является комбинация соединений общих формул I и Iа и антибиотиков в лечении бактериально вызванного менингита.
Для такого терапевтического действия подходящая доза изменяется и зависит, например, от используемого соединения общей формулы I и Iа, от хозяина, вида введения и типа и серьезности состояний, которые подлежат лечению. Обычно, однако, удовлетворительные результаты для животных ожидают при дневной дозе от 1 до 30 мкг/кг веса тела. Для больших млекопитающих, например людей, рекомендованная доза составляет от 0,1 до 3 мг производных простана общих формул I и Iа. Предпочтительными дозами являются от 0,3 до 1 мг в день, причем введение обычно длится до 4 дней. Дневная доза производных простана может быть введена преимущественно за 2-4 дозы в день. Антибиотик может быть введен вместе с ними.
Производные простана общих формул I и Iа могут быть введены в случае системного лечения любым обычным путем, особенно через тонкий кишечник, предпочтительно перорально, наиболее предпочтительно парентерально. Суппозитории, таблетки, капсулы, капли, инъекционные растворы или суспензии также являются подходящими формами введения.
Производное простана - илопрост - является особенно предпочтительным соединением. Его вводят, например большим млекопитающим, например людям, вышеуказанным способом. Дозы в этом случае в 2 раза меньше указанных выше. Инфузионный раствор в форме препарата долговременной инфузии в обычном водном растворителе, например физиологическом солевом растворе, являются предпочтительной формой введения для системного лечения. В этом случае вводят от 0,1 до 100 нг/кг/мин, предпочтительно от 1 до 10 нг/кг/мин.
Также могут быть использованы терапевтические композиции, которые содержат производное простана общих формул I или Iа вместе с по меньше мере одним фармацевтическим носителем, добавкой или разбавителем, которые все физиологически приемлемы. Такие композиции могут быть получены способом, известным по существу. Фармакологически приемлемые и подходящие наполнители и носители описаны, например, в Remingtons Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980). Возможно также использование клатратов циклодекстрина, которые описаны в ЕР 0259468.
Пример
Менингит индуцировали в анестезированных взрослых самцах крыс Вистар (от 250 до 350 г) интрацистернальной инъекцией 75 мкл, содержащей эквивалент 1•107 сое (единиц, образующих колонии) компонентов клеточных стенок пневмококков. Контрольным животным инъецировали в полость магна 75 мкл физиологического солевого раствора (T.P.Leist (1988)). Фактор некроза опухолей альфа в цереброспинальную жидкость при бактериальном, но не вирусном, менингите. Оценка инфекции в модели на мышах и больных (J.Exp. Med. 167(5): 1743-1748). В третьей группе, в дополнение к интрацистернальной инъекции пневмококков, вводили внутривенно илопрост в дозе 1 мкг/ч/кг.
Региональный церебральный кровоток и внутричерепное давление определяли через 2, 4 и 6 часов после внутричерепной инъекции пневмококков, а техника метода точно описана в следующих публикациях: H.-W.Pfister et al. (1990) J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 10: 914-922, а также H.-W.Pfister et al. (1992) Stroke, 23(12): 1798-1804.
Процентное содержание церебральной жидкости и число клеток на мкл ЦСЖ измеряли через 6 часов после инъекции пневмококков, как описано в H.-W. Pfister et al. (1990) J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 10: 914-922.
Как можно видеть из таблиц 1-4, использованные производные простана согласно изобретению значительно снижают вызванное пневмококками увеличение церебрального кровопотока, внутричерепное давление крови, процентную часть церебральной жидкости и число клеток на мкл ЦСЖ. Данные рассматривают значительную разницу с помощью теста Студента-Ньюмана-Кейлса (статистический план: SPSS для MS версии Вииндоус 6.1.; однонаправленно, дисперсионный анализ, уровень значимости 0,05).
Изобретение относится к медицине, а именно к применению производных простана для лечения бактериально вызванного менингита. Изобретение представляет собой средство для лечения бактериально вызванного менингита, которое является производным простана. Изобретение позволяет повысить эффективность лечения. 7 з.п.ф-лы, 4 табл.
и
в которых Х1 есть -СН2СН2-, транс -СН= СН- или -C≡C-группа;
Х2 есть нормальная или разветвленная насыщенная углеводородная цепь с 1-6 атомами углерода;
X3 есть -О- или -СН2-группа;
X4 есть -(СН2)2- или -(СН2)3-группа;
Х5 есть атом водорода или группа -C≡CR2,
R1 есть атом водорода, алкильная группа с 1-6 атомами углерода, циклоалкильная группа с 5-6 атомами углерода или фенильная группа;
R2 есть нормальная или разветвленная насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь с 1-6 атомами углерода;
R3 есть атом водорода или ацильный радикал с 1-4 атомами углерода или бензильный радикал;
R4 есть атом водорода или метильная группа,
причем группа -O-R3 находится в α- или β-конфигурации, и также их соли с физиологически приемлемыми основаниями, если R1 представляет атом водорода.
R1 есть атом водорода, алкильная группа с 1-3 атомами углерода или фенильная группа, R2 есть нормальная или разветвленная насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь с 1-3 атомами углерода, R3 есть атом водорода или ацильный радикал с 2 атомами углерода, R4 есть атом водорода; причем группа -O-R3 находится в α- или β-конфигурации, и также их соли с физиологически приемлемыми основаниями, если R1 представляет атом водорода.
| АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЕ СРЕДСТВО | 1988 |
|
RU2024258C1 |
| СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИАГРЕГАЦИОННОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 1990 |
|
RU2033791C1 |
| US 5093325 C1, 03.03.1992. | |||
