ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КАЛЬКУЛЕЗНОГО ХОЛЕЦИСТИТА Российский патент 2003 года по МПК A61K35/78 

Описание патента на изобретение RU2209631C2

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам лечения хронического калькулезного холецистита (КХ).

Известны препараты на основе холевых кислот (Хенофальк, Урсофальк и т.п. ) и препарат Эквален, состоящий из четырех лекарственных растений: репейничка аптечного, хвоща полевого, тысячелистника обыкновенного, пустырника пятилопастного в соотношении 3:2:2:2, по весу (кг), которые рекомендуют для профилактики и лечения КХ.

Недостатками этих препаратов является то, что желчные кислоты и Эквален необходимо применять длительно, ежедневно или с перерывом до 2-х лет. Применение желчных кислот, кроме того, ограничено и не может быть рекомендовано при ряде заболеваний печени, желудочно-кишечного тракта, беременности и т.д. [1]. Использование Эквалена указанного состава, его суточная доза и перерывы в период терапии в 3-4 дня значительно (в 4-5 раз) удлиняет время элиминации конкрементов из желчного пузыря.

Задачей изобретения является оптимизация состава Эквалена, суточной дозы и сокращение курса лечения КХ.

Задача достигается тем, что увеличивается включение в составе препарата травы репейничка аптечного с 33,3% (3:2:2:2, по весу, кг) или 40% (2:1:1:1, по весу, кг) до 50%.

Экстракт указанных растений в экспериментах обладает большей эффективностью, чем апробированный ранее экстракт с меньшим объемным включением репейничка аптечного, что проявляется в значительном (в 4-5 раз) сокращении времени исчезновения холестериновых конкрементов, в том числе множественных кристаллов холестерина - моногидрата из желчного пузыря.

Эффективность лечения оценивалась на модели холецистита у кроликов - самок. Функциональное состояние желчного пузыря, наличие в нем застойной желчи и включений - конкрементов холестериновой природы, выявлялось с помощью ультразвукового обследования (УЗИ, Sonolayer, Sal 38 AC. Япония, Тошиба) и последующего (после эфтаназии) морфологических и биохимических исследований до и после лечения [2].

Предлагаемый препарат в виде экстракта лекарственных трав представляет собой жидкость темно-коричневого цвета со слабым зеленоватым оттенком и специфическим запахом входящих в его состав трав. Экстракт готовят в условиях промышленного производства в соотношении 1:1 массы смеси лекарственных трав (3: 1:1:1 - перечислены выше в указанной последовательности) к массе 70%-ной водно-спиртовой смеси. Экстракция проводится с использованием перколяторов по отработанной технологии (2) с последующим выдерживанием на холоде (+4-10oС) в течение 2-3 дней.

В полученных экстрактах анализируют состав органических компонентов: сапонины, терпены, алкалоиды, флавоноиды, дубильные вещества, органические кислоты и т. д., определяют сухой остаток н содержание окисляемых веществ. При этом используют метод высокоэффективной жидкостной хромагографии (ВЭЖХ), позволивший провести стандартизацию препарата. Для качественного и количественного определения доминирующей группы биологически активных веществ - фенольных соединений разработана селективная и чувствительная методика ВЭЖХ в режиме градиентного элюирования на жидкостном хроматографе "Spectra Physics", оснащенном УФ-детектором с переменной длиной волны и стальной колонкой с сорбентом нуклеосил C18 (250±4,6 мм), 10 мкм. На хроматограмме препарата присутствуют пики лютеолина-7-гликозида, гиперозида, лютеолина, кверцетина, апигенина, кофейной кислоты и кемпферола. Количественная оценка проводится по содержанию гиперозида (2СО гиперозид - стандарт) при ошибке ±2,6%. Указанный метод ВЭЖХ позволил оценить количество флавоноидов в препарате и провести коррекцию в сторону их значительного увеличения в препарате Эквален за счет повышения массы травы репейничка аптечного - основного источника этих важнейших для регуляции метаболизма липидов биоорганических соединений. Вследствие этого ранее установленные отношения четырех лекарственных трав 3:2:2:2 или 2:1:1:1 по весу (в кг) заменены в настоящем изобретении на 3:1:1:1 (репейничек, хвощ, тысячелистник, пустырник соответственно). С целью идентификации препарата Эквален в новом оптимизированном составе лекарственных трав, а также для количественной оценки органических кислот разработан метод газожидкостной хроматографии на приборе "Цвет-500" с ионизационно-пламенным детектором. 1-2 мл препарата упаривали досуха в токе азота. Проводили метилирование, реэкстрагировали гексан:эфиром (1:1, по объему), упаривали до 0,1-0,2 мл и анализировали в изотермическом (185oС) режиме в стеклянной колонке размером 200х0,4 см) +4,5% ПДЭГС с использованием азота в качестве газа-носителя. Стандартами служили метиловые эфиры пальмитиновой кислоты и β-ситостерола. Количество последнего, оказывающего по литературным данным, блокирующий эффект на синтез эндогенного холестерина, в 3,5 раза выше в препарате Эквален с увеличенным содержанием в исходном сырье травы репейничка аптечного, т.е. в соотношении с другими травами 3:1:1:1, по весу (кг).

Проведенные исследования состава препарата Эквален позволили оптимизировать включение в исходное сырье большего количества травы репейничка лекарственного с целью обогащения препарата такими важными биоорганическими соединениями регуляции метаболизма липидов, в первую очередь холестерина, какими являются флавоноиды, сапонины и β-ситостерол.

Для лечения КХ препарат Эквален перед употреблением разводят дистилированной водой в 3 раза до концентрации 20% раствора.

Пример 1
На кролике-самке массой 2,0 кг проводилась операция - дозированная перетяжка общего желчного протока в области 12-перстной кишки под 2%-ным раствором тиопентала натрия внутривенно в качестве наркоза в объеме 0,3-0,5 мл с премедикацией - 1%-ный раствор промедола (1,0 мл) и димедрола (1,0 мл) внутримышечно. Через 25 дней после операции у кролика по данным УЗИ было зарегистрировано в желчном пузыре наличие множественных конкрементов холестериновой природы размером от 2 до 8 мм. Проведенный анализ холестерина крови показал его увеличение в 5,5 раз выше исходного. На 26-й день кролику per os вводили 20%-ный раствор препарата Эквален, приготовленного на основе четырех вышеперечисленных лекарственных трав в соотношении 3:2:2:2, по массе (кг) в количестве 1,5 мл 3 раза в день (по 0,5 мл) с равными промежутками времени. Кролика держали на стандартной диете, включающей сырые морковь, свеклу, капусту, хлеб, овес и сено. Вода давалась в неограниченном количестве. Курс лечения составил 120 дней. Он был проведен по схеме 7 дней ежедневного введения с последующим перерывом в 3-4 дня.

После проведения курса лечения кролика обследовали с помощью УЗИ и затем забивали (2%-ный раствор тиопенгала натрия в виде внутривенного наркоза) для проведения морфологических исследований желчного пузыря. В результате анализов установлено отсутствие в пузырной желчи конкрементов холестериновой природы крупного и среднего размеров; отмечались множественные микролиты из моногидратов холестерина и положительные сдвиги в обмене липидов, в частности в уровне холестерина крови (уменьшение к исходному в 3,5 раза). Слизистая желчного пузыря характеризовалась наличием единичных клеток инфильтрата, холестатических гранул и отсутствием выраженных структурных изменений, которые сопровождали КХ у кроликов.

Таким образом, экстракт из лекарственных трав: репейничка аптечного, хвоща полевого, тысячелистника обыкновенного, пустырника пятилопастного в соотношении 3:2:2:2, по весу (кг) в связи с длительным и прерывным (3-4 дня) по времени (120 дней) курсом лечения КХ не способствует эффективной элиминации конкрементов из желчного пузыря, обладает недостаточным противовоспалительным действием на слизистую пузыря.

Пример 2
Оперировалась кролик-самка массой 2,2 кг по методу, изложенному в примере 1. На 21 день после операции и выявленных с помощью УЗИ конкрементов в желчном пузыре был назначен препарат Эквален, состоящий из вышеперечисленных лекарственных трав в соотношении 2:1:1:1, по объему (кг), т.е. с более (на 25%) высоким содержанием в сырье травы репейничка аптечного. Препарат вводили per оs с помощью специального зонда через нагубник в суточной дозе 1,5 мл (дробно 3 раза в день по 0,5 мл) в виде 20%-ного водного раствора в течение 90 дней по схеме: 7 дней ежедневного введения с перерывом в 3-4 дня. По истечении указанного времени животное забивали под наркозом и проводили исследования, аналогичные как в примере 1.

В результате проведенных анализов установлено уменьшение в пузырной желчи конкрементов холестериновой природы различных размеров, значительное улучшение УЗИ характеристик желчи (разжижение изначально сгущенной желчи). Имелась тенденция к нормализации показателей, определяющих возможность формирования конкрементов (соотношение уровней желчных кислот, фосфолипидов и холестерина). В то же время, вышеуказанная композиция препарата в конкретных соотношениях трав (2:1:1:1) и курсе лечения (90 дней с перерывами в 3-4 дня) не способствовала нормализации морфологических структур слизистой желчного пузыря, т.к. сохранились множественные клетки инфильтрата, набухший эпителий и холестатические гранулы, в связи с чем указанный препарат и изученный курс лечения КХ не может быть признан эффективным.

Пример 3
Оперировалась кролик-самка массой 1,9 кг по методу, изложенному в примере 1. Через 19 дней после операции констатировался холелитиаз - УЗИ выявило наличие конкрементов (более 10) и сгущенную желчь в пузыре. На 20 день был назначен препарат, изготовленный на основе четырех лекарственных растений в соотношении 3: 1:1:1 по массе (репейничек:хвощ:тысячелистник:пустырник соответственно). Препарат вводили ежедневно по 0,5 мл 20%-ного раствора в 6 яремов за 15-20 мин до еды и сразу после еды в течение 30 суток. На 31-е сутки после УЗИ кролика забивали и проводили морфологические и биохимические исследования органов и тканей энтерогепатической системы. Отмечались положительные сдвиги в обмене липидов, нормализовался уровень холестерина крови, исчезли холестатические гранулы из слизистой пузыря, отсутствовало набухание эпителия. В пузырной желчи не выявлялись конкременты.

Следовательно, для получения положительного эффекта - растворение и элиминация холестериновых конкрементов из желчного пузыря, восстановление липидного обмена и нормализации структуры желчного пузыря - увеличение массы (кг) травы репейничка аптечного в составе препарата с 33,3% (пример 1) или 40% (пример 2) до 50%, а также суточной дозы с 1,5 мл до 3,0 мл при ежедневном его применении позволило сократить курс лечения КХ со 120 дней (пример 1) или 90 дней (пример 2) до 30 дней.

Пример 4
Оперировалась кролик-самка массой 2,4 кг по методу, изложенному в примере 1. Через 16 дней после операции констатировался холелитиаз (сгущенная желчь и конкременты до 12 мм), на 17 день был назначен препарат, изготовленный на основе четырех вышеуказанных трав (пример 3) в соотношении 5:1:1:1 по массе (кг). Увеличение количества репейничка аптечного до 5 единиц в составе препарата при его ежедневном введении в дозе 3,0 мл в 6 приемов в сутки и курсе в течение 30 дней не выявило каких-либо отличий от результатов, изложенных в примере 3. Следовательно, увеличение доли травы репейничка аптечного в составе препарата до 62,5%, не оказало большего, чем в примере 3, эффекта на изучаемые параметры при использовании Эквалена для лечения КХ.

Таким образом, лекарственный препарат с утвержденным фармакологическим комитетом названием Эквален, состоящий из четырех лекарственных трав: репейничка аптечного, хвоща полевого, тысячелистника обыкновенного, пустырника пятилопастного в соотношении 3:1:1:1 соответственно, апробированного в виде 20%-ного водно-спиртового раствора, приготовленного из экстракта (70%-ного водного спирта - жидкой части экстракта) в условиях стандартного воспроизведения калькулезного холецистита на 18 кроликах-самках, после ежедневного в течение 30 дней применения per os в суточной дозе 3,0 мл дробно в 6 приемов (по 0,5 мл на прием) за 15-20 мин до и сразу после еды проявил высокоэффективное действие на обмен холестерина и растворение холестериновых конкрементов из желчного пузыря, способствовал нормализации структуры слизистой желчного пузыря.

ЛИТЕРАТУРА
1. Богдарин Ю.А., Столярец В.И. Лекарственный препарат для профилактики и лечения холецистита и желчнокаменной болезни. (1993). Патент 2044546.

2. Богдарин Ю.А. Особенности состава липидов энтерогепатической системы и пути его коррекции при холелитиазе. Дисс.докт. (1990), Горький, 392 с.

3. Прохорова Л.В., Богдарин Ю.А. н др. Разработка методик стандартизации нового препарата "Эквален" (1998). V Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", М., - с.665.

Похожие патенты RU2209631C2

название год авторы номер документа
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ 1992
  • Богдарин Юрий Аркадьевич
RU2045956C1
ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ХОЛЕЦИСТИТА И ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ 1993
  • Богдарин Ю.А.
  • Столярец В.И.
RU2044546C1
ФИТОКОМПЛЕКС ДЛЯ ОЗДОРОВЛЕНИЯ ОРГАНИЗМА И СПОСОБ ОЗДОРОВЛЕНИЯ ОРГАНИЗМА 1998
  • Курдюмов Ю.Г.
  • Курдюмов В.Г.
RU2125886C1
СПОСОБ ОЗДОРОВЛЕНИЯ ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА 1996
  • Гусина Светлана Михайловна
RU2102078C1
СПОСОБ ВЫВЕДЕНИЯ ЖЕЛЧНЫХ КАМНЕЙ ИЗ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ 1994
  • Короваев Валентин Михайлович
RU2097054C1
Фитосбор лекарственных растений для комплексной терапии заболеваний печени и желчевыводящих путей 2015
  • Фархутдинов Рашит Габдулхаевич
  • Гильмутдинова Лира Талгатовна
  • Маракаева Екатерина Александровна
RU2606838C1
СПОСОБ ОЗДОРОВЛЕНИЯ ОРГАНИЗМА 2005
  • Жилкин Валерий Николаевич
  • Жилкина Нелли Брониславна
RU2310456C2
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО 1995
  • Богдарин Ю.А.
  • Шабунина Е.И.
  • Кулик Н.Н.
  • Маянская И.В.
  • Виницкая О.В.
  • Федорова О.В.
  • Федулова Э.Н.
RU2129433C1
СБОР ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЙ, ОБЛАДАЮЩИЙ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ 1999
  • Глызин В.И.
  • Сокольская Т.А.
  • Колхир В.К.
  • Косенко Н.В.
RU2150287C1
КОМПОЗИЦИЯ ИНГРЕДИЕНТОВ, ОБЛАДАЮЩАЯ ГИПОТЕНЗИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 2002
  • Скворцов О.А.
  • Скворцова Н.И.
  • Матушкин Ю.Г.
RU2216339C1

Реферат патента 2003 года ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КАЛЬКУЛЕЗНОГО ХОЛЕЦИСТИТА

Изобретение относится к медицине, конкретно к препаратам для лечения желчнокаменной болезни. Предложен препарат в виде 70%-ного водно-спиртового экстракта четырех лекарственных растений: репейничка аптечного, хвоща полевого, тысячелистника обыкновенного, пустырника пятилопастного в количественных соотношениях 3:1:1:1. Экспериментально установлено, что после воспроизведения экспериментального калькулезного холецистита ежедневное введение препарата в течение 30 дней в дозе 3,0 мл дробно в виде 20%-ного раствора 6 раз в сутки за 15-20 мин до и сразу после еды по 0,5 мл на прием при ультразвуковом обследовании, биохимическим и морфологическим результатам отмечены: нормализация липидного обмена, восстановление структуры желчного пузыря и элиминация из него конкрементов холестериновой природы.

Формула изобретения RU 2 209 631 C2

Лекарственный препарат для лечения калькулезного холецистита на основе 70%-ного водно-спиртового экстракта репейничка аптечного, хвоща полевого, тысячелистника обыкновенного, пустырника пятилопастного, отличающийся тем, что соотношение входящих ингредиентов составляет 3: 1: 1: 1, при суточной дозе приема препарата до 3,0 мл курсом до 30 дней.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2003 года RU2209631C2

ПРОХОРОВА Л.В
и др
Разработка методик стандартизации нового препарата "Эквален"
V Российский национальный конгресс "Человек и лекарства"
- М., 1998, с.665
ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ХОЛЕЦИСТИТА И ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ 1993
  • Богдарин Ю.А.
  • Столярец В.И.
RU2044546C1

RU 2 209 631 C2

Даты

2003-08-10Публикация

2001-01-15Подача