ВЕЩЕСТВО, ПОВЫШАЮЩЕЕ ФИЗИЧЕСКУЮ РАБОТОСПОСОБНОСТЬ В УСЛОВИЯХ ГИПЕРТЕРМИИ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/496 A61P43/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и может быть использовано для создания новых средств, обладающих актопротекторной активностью, способных увеличивать физическую работоспособность в условиях гипертермии при однократном введении.

Технический результат - расширение арсенала биологически активных веществ, в том числе обладающих актопротекторной активностью.

Сущность изобретения: применение 2-пиперазино-1-(тиетанил-3)бензимидазола дигидрохлорид (соединение 1) формулы

в качестве вещества, повышающего физическую работоспособность в условиях гипертермии.

В качестве препаратов сравнения использовались известные синтетические актопротекторы бемитил и этомерзол, относящиеся к классу бензимидазолов, как и заявляемое соединение (Аксенов И.В. Применение актопротекторов в комплексном лечении острых экзогенных отравлений карбофосом, дихлорэтаном и этиленгликолем (клинико-экспериментальное исследование). Дисс. канд. мед. наук. - С. -Петербург. - 1996; Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., Катков В.Ф. и др. Фармакологическая коррекция утомления. М. - Медицина. - 1984. - 207 с.; Колбасов В.В. Влияние производных 2-меркаптобензимидазола на восстановление физической работоспособности после тяжелых отравлений антихолинэстеразными веществами. Дисс. канд. фарм. наук. - М. - 1998; Курочка А.В. Роль нейромедиаторных систем в регуляции работоспособности при острых отравлениях фосфорорганическими соединениями. Дисс. канд. мед. наук. - М. - 1995; Бойко С. С. , Бобков Ю.Г., Незнамов Г.Г., Серебрякова Т.В. Фармакокинетика и клинический эффект бемитила после однократного применения. Фармакол. и токсикол. - 1986. - 5. - С. 17-19; Удовиченко В.И., Кожевникова Л.М., Лосев А.С., Бобков Ю.Г. Лечебная эффективность нового антигипоксанта этомерзола при экстремальном геморрагическом шоке. - Патол. физиология и эксперим. терапия. - 1991. - 2. - С. 34-35).

Соединение 1 синтезируют по методике, описанной в Хим.-фарм. журнале, 1996, 7, с.22-24.

Актопротекторную активность соединения 1 и препаратов сравнения изучали на неинбредных мышах-самцах массой 18-22 г, полученных из питомника лабораторных животных "Столбовая", г. Москва. В качестве оценки актопротекторной активности использовали модель предельного плавания мышей при различной температуре воды. Соединение 1 и препараты сравнения вводили внутрибрюшинно однократно за 1 час до проведения эксперимента. В каждой группе использовали по 8 животных. Результаты представлены в табл. 1-4.

Пример 1. Влияние соединения 1 и препаратов сравнения на физическую работоспособность мышей в условиях нормотермии оценивали по тесту предельного времени плавания в воде с температурой 27±0,5^oС (Рылова М.Л., 1994; Бобков Ю.Г. и соавт., 1984) и грузом весом 5% от массы животного.

Как видно из табл.1, актопротекторы этомерзол и бемитил при однократном введении в эффективных дозах (40 и 50 мг/кг) увеличивают длительность плавания мышей на 34,68 и 48,39% соответственно. Соединение 1 в дозах 5 и 10 мг/кг практически не влияет на уровень физической работоспособности экспериментальных животных, а в дозе 15 мг/кг уменьшает длительность плавания мышей на 20%.

Пример 2. Для оценки фригопротекторной активности соединения 1 и препаратов сравнения и их влияния на работоспособность использована "жесткая" модель острой иммерсионной гипотермии беспородных мышей (плавание в ледяной воде с температурой +4^oС без груза) (Чудаков А.Ю. и соавт., 1990) (табл.2).

Таким образом, длительность плавания мышей после введения бемитила сокращается на 16,63% (Р<0,05) (cм. табл.2). В жесткой модели гипотермии этомерзол практически не влияет на длительность плавания мышей. Соединение 1 увеличивает работоспособность мышей в условиях плавания в ледяной воде в дозах 5 и 10 мг/кг на 5,56 и 7,29% соответственно; в дозе 15 мг/кг практически не влияет на определяемый показатель.

Пример 3. Термопротекторная активность соединения 1 и препаратов сравнения оценивалась по длительности плавания мышей с грузом в горячей воде с температурой +40^oС (табл.3).

В условиях гипертермии бемитил не изменяет длительность плавания мышей по отношению к группе контрольных животных, этомерзол сокращает длительность плавания мышей на 43,7% (см. табл.3). Соединение 1 в оптимальной дозе 10 мг/кг увеличивает длительность плавания мышей на 75,5% (Р<0,05).

Пример 4. Острая токсичность соединения 1 изучена на неинбредных мышах-самцах массой 14-16 г по методу Литчфилда и Уилкоксона при внутрибрюшинном введении. Результаты иллюстрирует табл.4, откуда видно, что острая токсичность соединения 1 в 2,5 раза выше токсичности бемитила и в 3 раза выше токсичности этомерзола. Однако, при этом, работающая однократная доза ниже соответственно в 5 и 4 раза, чем у препаратов сравнения.

Таким образом, представленное соединение статистически значимо и существенно (на 73%) увеличивало физическую работоспособность в условиях плавания в горячей воде в дозе 10 мг/кг, что в 5 и 4 раза ниже доз бемитила и этомерзола соответственно, а в условиях гипо- и нормотермии, по крайней мере, не уменьшало длительность плавания. Однократное введение является очень важным для наступления скорого эффекта в медицине экстремальных состояний.

Предложено новое актопротекторное средство. Оно представляет собой 2-пиперазино-1-(тиетанил-3)бензимидазола дигидрохлорид формулы (1), ранее известный в качестве противоопухолевого соединения. Изобретение расширяет арсенал веществ, повышающих физическую работоспособность в условиях гипертермии и гипотермии. 4 табл.

Применение 2-пиперазино-1-(тиетанил-3)бензимидазола дигидрохлорида формулы

в качестве вещества, повышающего физическую работоспособность в условиях гипертермии.