ВЕЩЕСТВО, ПОВЫШАЮЩЕЕ ФИЗИЧЕСКУЮ РАБОТОСПОСОБНОСТЬ В УСЛОВИЯХ НОРМОТЕРМИИ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/496 A61P43/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии. Целью настоящего изобретения является создания новых средств, обладающих актопротекторной активностью, способных увеличивать физическую работоспособность в условиях нормотермии при однократном введении.

Технический результат - расширение арсенала биологически активных веществ, в том числе обладающих актопротекторной активностью.

Сущность изобретения: применение 2-морфолино-1-(тиетанил-3)бензимидазола гидрохлорид (соединение 1) формулы

в качестве вещества, повышающего физическую работоспособность в условиях нормотермии.

В качестве препаратов сравнения использовались синтетические актопротекторы бемитил и этомерзол, относящиеся к классу бензимидазолов, как и заявляемое соединение (Бобков Ю. Г. , Виноградов В.М., Катков В.Ф. и др. Фармакологическая коррекция утомления. - М.: Медицина. - 1984. - 207 с.; Колбасов В.В. Влияние производных 2-меркаптобензимидазола на восстановление физической работоспособности после тяжелых отравлений антихолинэстеразными веществами. Дисс.... канд. фарм. наук. - М. - 1998; Курочка А.В. Роль нейромедиаторных систем в регуляции работоспособности при острых отравлениях фосфорорганическими соединениями. Дисс.... канд. мед. наук. - М. - 1995; Бойко С. С., Бобков Ю.Г., Незнамов Г.Г., Серебрякова Т.В. Фармакокинетика и клинический эффект бемитила после однократного применения. Фармакол. и токсикол. - 1986. - 5. - С. 17-19; Удовиченко В.И., Кожевникова Л.М., Лосев А.С., Бобков Ю. Г. Лечебная эффективность нового антигипоксанта этомерзола при экстремальном геморрагическом шоке. Патол. физиология и эксперим. терапия. - 1991. - 2. - С.34 и 35).

Соединение 1 синтезируют по методике, описанной в Хим.- фарм. журнал, 1996, 7, с. 22-24.

Актопротекторную активность соединения 1 и препаратов сравнения изучали на неинбредных мышах-самцах массой 18-22 г, полученных из питомника лабораторных животных "Столбовая", г. Москва. В качестве оценки актопротекторной активности использовали модель предельного плавания мышей при различной температуре воды. Соединение 1 и препараты сравнения вводили внутрибрюшинно однократно за 1 час до проведения эксперимента. В каждой группе использовали по 8 животных. Результаты представлены в таблицах.

Пример 1. Влияние соединения 1 и препаратов сравнения на физическую работоспособность мышей в условиях нормотермии оценивали по тесту предельного времени плавания в воде с температурой 27±0,5^oС (Рылова М.Л., 1994; Бобков Ю.Г. и соавт., 1984) и грузом весом 5% от массы животного (см. табл.1).

Как видно из табл.1, актопротекторы этомерзол и бемитил при однократном введении в эффективных дозах (40 и 50 мг/кг) увеличивают длительность плавания мышей на 34,68% и 48,39% соответственно. Соединение 1 в дозе 5 мг/кг повышает уровень физической работоспособности на 16,45%, в дозе 10 мг/кг на 63,58% (Р<0,01), при повышении дозы до 25 мг/кг сохраняется положительное влияние на физическую работоспособность (+29%; Р<0,05), однако менее выраженное, чем в оптимальной дозе 10 мг/кг.

Пример 2. Для оценки фригопротекторной активности соединения 1 и препаратов сравнения и их влияния на работоспособность использована "жесткая" модель острой иммерсионной гипотермии беспородных мышей (плавание в ледяной воде с температурой +4^oС без груза) (Чудаков А.Ю. и соавт., 1990).

Таким образом, длительность плавания мышей после введения бемитила сокращается на 16,63% (Р<0,05) (табл.2). В жесткой модели гипотермии этомерзол практически не влияет на длительность плавания мышей. Соединение 1 увеличивает работоспособность мышей в условиях плавания в ледяной воде в дозе 10 мг/кг на 10%.

Пример 3. Тепловая устойчивость животных оценивалась по тесту предельного плавания в воде с температурой 40±0,5^oС и грузом весом 5% от массы животного (Новиков B.C. и соавт., 1998).

Таким образом, актопротектор бемитил и соединение 1 не изменяют длительность плавания мышей по отношению к группе контрольных животных , этомерзол в условиях гипертермии сокращает длительность плавания мышей на 43,69% (см. табл.3).

Пример 4. Острая токсичность соединения 1 изучена на неинбредных мышах-самцах массой 14-16 г по методу Литчфилда и Уилкоксона при внутрибрюшинном введении. Результаты иллюстрирует табл.4. Как видно из таблицы, острая токсичность заявляемого соединения в 1,5 раза выше токсичности бемитила и в 2 раза выше токсичности этомерзола. Однако при этом работающая однократная доза ниже соответственно в 5 и 4 раза, чем у препаратов сравнения.

Таким образом, только соединение 1 в отличие от известных актопротекторов статистически значимо увеличивало физическую работоспособность в оптимальной дозе 10 мг/кг (что ниже таковой в 5 и 4 раза соответственно, чем у бемитила и этомерзола) на 15% по сравнению с бемитилом при однократном введении в условиях плавания в нормальной воде; а в условиях гипо- и гипертермии - по крайней мере не уменьшало длительность плавания. Однократное введение является очень важным для наступления скорого эффекта в медицине экстремальных ситуаций.

Предложено: новое актипротекторное средство в условиях нормотермии. Оно представляет собой 2-пиперазино-1-(тиетанил-3)бензимидазола дигидрохлорид формулы

ранее известный в качестве противоопухолевого соединения. Изобретение расширяет арсенал веществ, повышающих физическую работоспособность в условиях нормотермии уже после однократного введения. 4 табл.

Применение 2-морфолино-1-(тиетанил-3)бензимидазола гидрохлорида формулы

в качестве вещества, повышающего физическую работоспособность в условиях нормотермии.