СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ Российский патент 2003 года по МПК A61N5/02 A61P35/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения местно-распространенных злокачественных новообразований различной локализации.

Общее представление об аналогах заявляемого технического решения могут дать результаты клинических испытаний, доказавших эффективность сочетанного применения локальной гипертермии и химиолучевого лечения (Falk M.H., Issels R. D. Hyperthermia in oncology. - International Journal of Hyperthermia. - V 17. - 1. - P 1-18). В частности, при лечении местно-распространенного рака головы и шеи (Hoshina H., Takagi R., Tsurumaki H., Nagashima K. et al. Clinical result of thermochemoradiotherapy for advanced head and neck cancer. - Japanese Journal of Cancer and Chemotherapy. - V 28. - 3. - P 331-336. - 2001). Накоплены данные, доказывающие, что по отношению к гипооксигенированным, т. е. адаптированным к состоянию ацидоза зонам опухоли, гипертермия является более действенным фактором индукции апоптоза, нежели радиотерапия (Ohtsubo Т., Igawa H., Saito Т., Matsumoto H. et al. Acidic environment modifies heat - or radiation-induced apoptosis in human maxillary cancer cells. - International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. - V 49. - 5. - P 1391-1398. - 2001). В связи с этим особого внимания заслуживают исследования, подтверждающие возможность модифицировать резистентность клеток опухоли и их способность к репарации химиолучевых повреждений путем изменения в условиях локальной гипертермии микроциркуляции в зоне опухоли (Ressel A. , Weiss С., Feyerabend Т. Tumor oxygenation after radiotherapy, chemotherapy, and/or hyperthermia predicts tumor free survival. - International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. - V 49. - 4. - P 1119-1125. - 2001).

Прототипом заявляемого технического решения следует признать способ лечения злокачественных опухолей (АС 5063098/14 с приоритетом от 25.09.1992; патент 2048824; бюл. 33 от 27.11.95). Суть технического решения, избранного прототипом, заключается в торможении кровотока в опухоли за счет инициируемой перитуморальными инъекциями 0,1% раствора мезатона вазоконстрикции в здоровых, окружающих новообразование, мягких тканях.

Перечислим основные недостатки избранного прототипа.

- Циторедуктивный эффект напрямую связан с зоной лимфоплазмоцитарной инфильтрации, окаймляющей опухоль. А следовательно, напрямую зависит и от состояния кислородного режима этой зоны. Соответственно, негативные последствия торможения кровотока в зоне лимфоплазмоцитарной инфильтрации, подвергающего ее за счет уменьшения отвода тепла еще и дополнительному разогреву (в процессе сеанса СВЧ-гипертермии), вполне предсказуемы. Следует ожидать ухудшения и непосредственных, и отдаленных результатов лечения.

- Применение способа противопоказано больным, страдающим заболеваниями сердечно-сосудистой системы, поскольку обкалывание опухоли 0,1% раствором мезатона, особенно в сочетании с последующим сеансом СВЧ-гипертермии, у отдельных больных провоцирует стойкое, в сочетании с брадикардией, повышение артериального давления.

Целью изобретения является улучшение непосредственных и отдаленных результатов противоопухолевой терапии.

Поставленная цель достигается тем. что перед каждым сеансом локальной термохимиотерапии в окружающие опухоль ткани инъецируют не менее 5 ЕД окситоцина.

Изобретение является новым, так как для специалиста-онколога заявляемое техническое решение явным образом не следует из уровня развития медицины и имеющих отношение к онкологии смежных областей знания.

Новизна заявляемого технического решения заключается:
- в повышении избирательности действия локальной гипертермии, которая достигается обкалыванием зоны новообразования окситоцином в количествах, вызывающих вазодилятацию и усиление перитуморального кровотока (принципиальное отличие от прототипа). В связи с этим зона лимфоплазмоцитарной инфильтрации по периметру новообразования не подвергается тепловому повреждению и может сохранять свою активность, от которой в существенной мере зависит совокупный эффект циторедуктивной терапии (терморадиотерапия, термохимиотерапия);
- в механизме "обкрадывания" сосудистого ложа опухоли за счет активации перитуморального кровотока. В связи с этим (i) в зоне новообразования за счет уменьшения отвода тепла усиливается гипертермия; (ii) которая, в свою очередь, инициирует индукцию апоптоза; (iii) в отличие от радиотерапии - независимо от степени выраженности ацидоза в зоне новообразования;
- в выборе окситоцина, инициирующего за счет взаимодействия с рецепторным аппаратом эндотелия сосудов дозозависимую вазодилятацию, которая, таким образом, напрямую зависит от количества рецепторов окситоцина. В связи с этим, с учетом извращенности опухолевого ангиогенеза, в эндотелии сосудов новообразования снижение количества рецепторов достаточно вероятно. А потому с той же вероятностью следует ожидать дополнительного увеличения градиента перфузии между зоной опухоли и окружающими опухоль мягкими тканями;
- в выборе окситоцина, который, будучи митогеном, провоцирует дозозависимую пролиферацию эндотелиальных клеток (Са, кальмодулинкиназа II, протеин-киназа С). Современный уровень знаний по этому вопросу оставляет авторов в области предположений относительно (i) более выраженного повреждающего эффекта циторедуктивной терапии в отношении сосудистого сегмента, пребывающего в состоянии пролиферации, (ii) усиления васкуляризации (капилляризации) перитуморальной зоны.

Изобретение имеет изобретательский уровень, так как заявляемое техническое решение явным образом не следует из уровня современных знаний в области онкологии.

Заявляемый способ не очевиден, не известен в медицинской литературе и клинической практике ни в России, ни в СНГ, ни за рубежом.

Сопоставительный анализ с избранным прототипом позволяет сделать вывод о том, что совокупность признаков заявляемого технического решения имеет существенные отличия в подходе к достижению цели - улучшению непосредственных и отдаленных результатов термохимиотерапии местно-распространенных злокачественных новообразований:
- торможение кровотока в зоне новообразования осуществляется по механизму "обкрадывания", т. е. за счет усиления перитуморального кровотока (согласно прототипу - за счет торможения);
- для усиления перитуморального кровотока в мягкие ткани, окружающие новообразование, инъецируется окситоцин в количестве, достаточном для перитуморальной вазодилятации (согласно прототипу - мезатон);
- в сочетании с химиотерапией, особенно при локальном введении цитостатика, перитуморальная вазодилятация, расширяя доступ химиопрепарата к окружающим опухоль мягким тканям, становится дополнительным фактором улучшения результатов противоопухолевого лечения - в отличие от прототипа.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении: НИИ онкологии, онкодиспансерах, располагающих оборудованием для проведения локальной гипертермии (например, "Яхта-3").

Заявляемое техническое решение может быть использовано для лечения местно-распространенных новообразований головы и шеи с вовлечением в опухолевый конгломерат сосудисто-нервных пучков, в частности сонных артерий.

Клинико-экспериментальные наблюдения свидетельствуют о том, что для повреждения метастатического узла до 2,5-3,0 см минимальная доза может достигать 70 Гр, чем сводится к минимуму возможность повторного применения лучевого лечения в случае рецидива. Системная химиотерапия при использовании стандартной методики оказывается, как правило, не эффективной. Вот почему больных с нерезектабельными рецидивами злокачественных опухолей головы и шеи и регионарными метастазами после ранее проведенного лучевого лечения относят к числу нуждающихся лишь в паллиативной и симптоматической терапии.

Заявляемое техническое решение может быть использовано для лечения и этой категории больных.

Способ лечения злокачественных новообразований осуществляется следующим образом.

Перед каждым сеансом локальной термохимиотерапии в окружающие новообразование ткани инъецируется окситоцин (5 ЕД-1,0 мл окситоцина в 10,0 мл 0,9% раствора NaCl). Инъецирование производится с нескольких сторон по 2,0-2,5 мл на инъекцию таким образом, чтобы вводимый раствор инфильтрировал все ложе опухоли.

Так же точно, вслед за окситоцином в окружающие новообразование ткани инъецируется химиопрепарат, например, метотрексат.

После этого начинается сеанс локальной гипертермии. Температура в зоне опухоли доводится до 41-43^oС, продолжительность сеанса 30 мин. Для создания локальной СВЧ-гипертермии может быть использован аппарат "Яхта-3", работающий на частоте 915 МГц.

Примеры конкретного применения пособа лечения злокачественных новообразований.

У больных, уже подвергшихся полному курсу комплексного лечения, серьезной проблемой остаются нерезектабельные метастазы в области головы и шеи. В нашей клинике на протяжении 2-недельного курса этим больным обычно проводится 10 введений химиопрепарата (чаще метотрексат; суммарная доза 100 мг), из которых 6 введений в соответствии с заявляемым техническим решением (по 3 сеанса термохимиотерапии в неделю).

В качестве иллюстрации приводим выписки двух историй болезни.

1. Больной Б.В.А., 1941 г.р., ИБ 3951/а.

Поступил в РНИОИ 20.01.01г. с диагнозом: рак слизистой дна полости рта, III ст. , метастазы в лимфоузлы шеи слева. Первичный очаг излечен комбинированным методом в 1993 году. Объективно: в левой надключичной области пальпируется плотный конгломерат лимфоузлов 8,0х6,0 см, неподвижный, спаянный с сосудисто-нервным пучком шеи и окружающими тканями, распространяющийся за ключицу. Отмечается синдром Горнера - край верхнего века левого глаза прикрывает лимб на 5 мм, зрачок сужен, экзофтальм - 5,0 мм. Выраженность болевого синдрома - 9 баллов по визуально-аналоговой шкале.

Учитывая распространенность процесса с вовлечением симпатического ствола, общей сонной артерии, случай признан неоперабельным. Поскольку возможности лучевой терапии были исчерпаны, решено провести 2-недельный курс местной химиотерапии (всего 10 введений метотрексата по 10 мг), включавший 5 сеансов термохимиотерапии в соответствии с заявляемым техническим решением.

По завершении курса отмечено уменьшение болей, улучшение общего самочувствия. При осмотре 6.02.01г. - метастатический узел 2,0х3,0 см, ограничено подвижный.

Аналогичный курс проведен через 2 недели. По окончании курса 11.03.01г. отмечен полный регресс опухолевого узла. Синдром Горнера не определяется, край верхнего века левого глаза слегка прикрывает лимб, анизокория отсутствует, разница в выстоянии глазных яблок - 2,0 см.

Больной находится под диспансерным наблюдением в течение 6 месяцев.

2. Больная С.Л.М., 1929 г.р., ИБ 4897/л.

Поступила в РНИОИ 17.01.01.г. с диагнозом рак слизистой дна полости рта, стадия III, с метастазами в лимфатические узлы шеи справа. Первичный очаг излечен комбинированным методом в 2000 году (операция, ДГТ, СОД 40 Гр). Объективно: в правой подчелюстной области определяется плотный неподвижный узел до 8,0 см в диаметре, спаянный с сосудисто-нервным пучком шеи и прорастающий кожу. Из-за распространенности процесса случай признан неоперабельным. Поскольку возможности лучевой терапии были исчерпаны, решено провести курс термохимиотерапии в соответствии с заявляемым техническим решением.

При осмотре 26.02.01г. - метастатический узел 5,0х4,0 см, подвижный. Процесс признан операбельным. 1.03.01г. произведена операция - фасциально-футлярная шейная эксцизия справа. Операция произведена радикально. Опухолевый конгломерат удалось отделить от общей сонной артерии и возвратного нерва. Послеоперационный период протекал без особенностей. Больная выписана на 10 сутки. Находится под наблюдением без рецидива в течение 6 месяцев.

В общей сложности в соответствии с заявляемым способом термохимиотерапия проведена 38 больным по поводу злокачественных новообразований головы и шеи. За период наблюдения осложнений, связанных с применением заявляемого способа, не зарегистрировано.

Технико-экономическая эффективность cпособа лечения злокачественных новообразований заключается:
- в увеличении резектабельности злокачественных новообразований;
- в отсутствии противопоказаний для больных, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями;
- в улучшении качества и увеличении продолжительности жизни больных с доступными для реализации заявляемого технического решения злокачественными новообразованиями.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения местно-распространенных злокачественных новообразований различной локализации. Предложено проводить локальную СВЧ-гипертермию, причем перед каждым сеансом локальной термохимиотерапии в окружающие опухоль ткани инъецируют не менее 5 ЕД окситоцина. Способ позволяет увеличить резектабельность опухолей, увеличить продолжительность жизни больных.

Способ лечения злокачественных новообразований, включающий локальную термохимиотерапию с модификацией кровотока, отличающийся тем, что перед каждым сеансом локальной термохимиотерапии в окружающие опухоль ткани инъецируют не менее 5 ЕД окситоцина.